Предикторы рецидивов болезни Крона в послеоперационном периоде

Эффективность биологических препаратов для профилактики эндоскопического послеоперационного рецидива при БК

Введение

Болезнь Крона (БК) – иммуноопосредованное, пожизненное, хроническое и инвалидизирующее заболевание, распространенность которого постоянно растет во всем мире [1–3, 15]. За последнее десятилетие знания об этом заболевании значительно расширились, а тактика терапии сместилась к более селективным, ориентированным на патогенез, вариантам лечения (биологические препараты, малые молекулы). Практикующему врачу необходимо учитывать все аспекты и факторы, связанные с профилем пациента, заболеванием и препаратами, так как они играют важную роль в определении исходов и прогноза для пациентов. Несмотря на прогресс в фармакотерапии, послеоперационный рецидив (ПОР) остается серьезной проблемой: эндоскопический рецидив (по шкале Rutgeerts ≥ i2) выявляют у 30–90% пациентов в первый год после операции, клинический – у 10–40% в тот же период [6]. В дальнейшем клинический рецидив развивается у 20–30% пациентов в течение двух лет и у 60–70% – в течение 10 лет. При этом эндоскопический рецидив предшествует клиническому у всех пациентов [5, 6]. По данным регистра Северо-Западного центра воспалительных заболеваний кишечника (ВЗК), осложненное течение болезни Крона с необходимостью оперативного вмешательства встречалось у 41,5% пациентов и проявлялось инфильтратами брюшной полости (16,6%), абсцессами брюшной полости (4,9%) и стриктурами кишки (50,8%) [3].

Кроме того, актуальность проблемы подтверждается следующими факторами:

• значительное снижение качества жизни пациентов с ПОР;
• экономическая нагрузка на систему здравоохранения: повторные госпитализации, повторные хирургические вмешательства и длительная реабилитация [3, 11];
• высокий риск осложнений и инвалидизации при ПОР, необходимость повторного экстренного хирургического вмешательства [5, 6, 8];
• необходимость проведения противорецидивных мероприятий при их ограниченной эффективности: даже при проведении противорецидивной терапии (иммуносупрессоры, биологические препараты) частота рецидива остается высокой – у 65–90% пациентов он происходит в первый год после операции [4, 5, 8, 9, 12, 13].

В связи с гетерогенностью течения БК единый алгоритм ведения пациентов после операции в настоящее время отсутствует [7, 9]. Таким образом, ПОР при БК представляет собой серьезную медицинскую, социальную и экономическую проблему с необходимостью дальнейшего изучения факторов риска ПОР, разработки персонализированных алгоритмов послеоперационного ведения и прогнозирования ПОР, а также разработки алгоритма ведения пациентов с БК после хирургических вмешательств.

Эпидемиология

Число случаев БК растет в последнее десятилетие по всему миру, особенно в Западной Европе и Северной Америке, где уровень заболеваемости доходит до 20 новых случаев на 100 тыс. человек ежегодно [14, 15]. При этом 90% пациентов с БК в течение жизни переносят по крайней мере одно хирургическое вмешательство [4–9]. Более 80% пациентов испытывают рецидив болезни [4, 5, 8, 9, 12, 13]. Данные о распространенности и заболеваемости БК в Российской Федерации представлены сведениями из региональных регистров и отличаются друг от друга в зависимости от региона. Так, в Московской области заболеваемость ВЗК составляет 5,1/1 000 000, а распространенность – 60,7/100 000. В Иркутске распространенность ВЗК равна 74,9/100 000, а в Республике Татарстан – 40/100 000 населения [1, 2, 3, 16, 17].

Материал и методы

Поиск литературы был проведен в поисковых базах данных PubMed, Cochrane, ScienceDirect и Scopus с целью выявления исследований, посвященных послеоперационному ведению пациентов с БК и факторам риска послеоперационного рецидива за период 2015–2026 гг. Всего было проанализировано 500 публикаций, из которых 56 соответствовали критериям включения. Были включены метаанализы, обзоры, рандомизированные клинические исследования, а также проспективные и ретроспективные наблюдательные исследования с числом пациентов не менее 100 и возрастом участников старше 18 лет.

Результаты

По данным многочисленных исследований, значимая связь с ПОР выявлена для следующих факторов: курение, пенетрирующий фенотип БК, возраст и время постановки диагноза, предыдущие хирургические вмешательства на кишечнике и наличие перианальных поражений [6, 7, 18, 19]. Однако с учетом сохраняющегося высокого уровня ПОР по всему миру активно ведутся работы по изучению и выявлению других вероятных факторов риска и предикторов ПОР.

Мы выявили наиболее значимые и изучаемые в настоящее время факторы риска ПОР и разделили их по группам:

• пациент-зависимые факторы: курение, пол, возраст дебюта заболевания, нутритивный статус, генетические факторы, фактор микробиомного дисбаланса;
• факторы риска, ассоциированные с заболеванием: перианальные поражения, пенетрирующий фенотип заболевания, предшествующая резекция, локализация поражения, протяженность поражения, длительность заболевания, факторы микробиомного дисбаланса;
• лабораторные и инструментальные предикторы ПОР (уровни фекального кальпротектина, альбумина, С-реактивного белка (СРБ); антимикробные антитела; маркеры иммунной регуляции; степень эндоскопического рецидива по модифицированной шкале Rutgeerts; маркеры визуализирующих методов исследования: ультразвуковое исследование (УЗИ), компьютерная томография тонкого кишечника (КТ-энтерография), энтерография тонкого кишечника с помощью магнитно-резонансной томографии (МР-энтерография); гистопатологические факторы);
• факторы, ассоциированные с вариантами терапии (методы хирургических вмешательств и медикаментозная профилактика ПОР).

Пациент-зависимые факторы

1. Курение – наиболее изученный фактор риска ПОР: доказано, что у активных курильщиков риск ПОР в 2–2,5 раза выше, течение рецидива агрессивнее, а прекращение курения снижает риск рецидива (отношение шансов (OШ)  2,65; 95%-ный доверительный интервал (95% ДИ) 1,44–4,97) [9, 18–21].
2. Отмечена связь мужского пола с более агрессивным течением заболевания и повышением риска ПОР (ОШ 1.95–3.00) в некоторых ретроспективных заболеваниях [19, 21, 22]. Однако в других многочисленных работах не выявлено достоверной корреляции между мужским полом и уровнем ПОР [23–26].
3. Возраст дебюта заболевания до 40 лет у пациентов с пенетрирующей формой БК ассоциировался с более высоким риском ПОР и, согласно рекомендациям ECCO, этот показатель относится к факторам высокого риска для ПОР [19, 27, 28]. Но в большинстве многофакторных моделей достоверная связь возраста дебюта заболевания и риска ПОР не выявлена [21, 23, 25, 26, 30–32, 40]. При этом, по данным V. Joustra и соавт., постановка диагноза после 40 лет ассоциирована с трехкратным повышением риска эндоскопического ПОР у пациентов без профилактической терапии (ОШ 3,05; 95% ДИ 1,07–8,69) [29]. M. Mañosa и соавт. подтвердили более высокий риск ПОР в этой возрастной группе и связали его с менее частым назначением послеоперационной профилактики [34].
4. Что касается нутритивного статуса, то в современной литературе не выявлено значимой корреляции между ПОР и индексом массы тела (ИМТ) [25, 30–32]. Использование ИМТ в качестве единственного критерия не является информативным, так как не учитывает качественный состав тела, в частности не позволяет оценить влияние висцерального ожирения и саркопении. Висцеральное ожирение ассоциировано с более высоким риском ПОР [54]. Так, показатель висцеральной жировой ткани / рост², превышающий средне-популяционное гендерно-специфичное значение более чем в 1,5 раза, независимо от терапии ассоциировался с эндоскопическим рецидивом через 18 месяцев, в сравнении с общей частотой рецидивов ~47% (ОШ 2,1; 95% ДИ 1,5–3,0; p = 0,012) [38]. Кроме того, висцеральное ожирение повышало риск послеоперационных осложнений (ОШ 2,1; 95% ДИ 1,5–3,0; p = 0,012) [33]. Саркопения ассоциирована с повышенным риском хирургического вмешательства (ОШ 2,66) и послеоперационными осложнениями (ОШ 6,1) [10, 54]. Сочетание саркопении и висцерального ожирения может указывать на более высокий риск ПОР при БК [8, 54].
5. Генетические факторы:

• мутации в NOD2: метаанализ 2021 г. показал, что мутации в NOD2 повышают вероятность ПОР (ОШ 1,64; 95% ДИ 1,18–2,27; p = 0,003) [9, 35, 46];
• гены BACH2 (гомозиготность) значимо ассоциированы с ПОР (ОР 1,54; p < 0,05) [35];
• полиморфизм в гене IGF1R (рецептор инсулиноподобного фактора роста 1): установлена связь полиморфизма в гене с повышенным количеством резекций тонкой кишки (p = 0,007) [42];
• однонуклеотидный полиморфизм rs4958847 в гене IRGM был связан с двукратным учащением хирургических вмешательств [42];
• мутации в гене CARD8 (гомозиготность) значимо и независимо ассоциированы с риском ПОР (ОШ 7,56; 95% ДИ 1,13–50,37; p = 0,036 [35, 46];
• мутация в гене, кодирующем ключевой белок в сигнальном пути трансформирующего фактора роста бета (TGF-β) – SMAD3 (гомозиготность) – независимо связана с повышенным риском повторной операции (ОШ 4,04; p = 0,001) [36].

6. Факторы микробиомного дисбаланса:

• снижение численности Faecalibacterium prausnitzii связано со снижением секреции интерлейкина (ИЛ) 10 и повышением уровней ИЛ‑12 и интерферона‑гамма (ИФН‑γ), ассоциировано с более высокой частотой ПОР [39];
• согласно данным A.L. Hamilton и соавт., доминирование Lachnospiraceae ассоциировано с пролонгацией ремиссии (сОШ   0,47 (0,27–0,82); p = 0,007), тогда как преобладание Enterobacteriaceae было связано с повышенным риском ПОР (скорректированное отношение шансов (сОШ) 6,35 (1,24–32,44); p = 0,026) [43];
• в работе A. Buisson и соавт. показано, что наличие адгезивно-инвазивной кишечной палочки (АИКП) в неотерминальном отделе подвздошной кишки через шесть месяцев после операции ассоциировалось с более высокой частотой раннего эндоскопического рецидива (i1) – 41,6% против 17,1% (скорректированное отношение рисков (сОР) 3,49; 95% ДИ 1,01–12,04; p = 0,048); тяжелого эндоскопического рецидива (i2b + i3) – 38,2% против 17,1% (сОР 3,45; 95% ДИ 1,06–11,30; p = 0,040) по сравнению с отсутствием поражений (i0). Наличие АИКП в хирургическом препарате повышало риск: эндоскопического послеоперационного рецидива (ПОР) стадии i2b (сОШ 2,54; 95% ДИ 1,01–6,44; p = 0,049); тяжелого эндоскопического ПОР (сОШ 3,36; 95% ДИ 1,25–9,06; p = 0,017) [40];
• в работе H. Wang и соавт. показано, что дефицит Lactobacillus, Streptococcus и снижение бактериального разнообразия в образцах кала ведет к повышенному риску ПОР (индекс Chao1: 106,5 против 124; p = 0,013), тогда как высокая численность родов Lactobacillus и Streptococcus коррелирует с отсутствием ПОР (r > 0,5; p < 0,05) [42].

Факторы, ассоциированные с заболеванием

1. Перианальные поражения являются независимыми факторами повышения риска повторной операции (ОШ 1,47; 95% ДИ 1,07–2,03; p = 0,017) [9, 18, 27].
2. Наличие ранее перенесенных резекций кишечника достоверно повышает риск ПОР (OШ = 3,03; 95% ДИ 1,36–7,12) [9, 18, 27].
3. Пенетрирущий фенотип заболевания ассоциирован с риском раннего рецидива и повышенным риском ПОР (ОШ 0,36; 95% ДИ 0,16–0,81; p = 0,013), что подтверждено результатами метаанализов (отношения рисков (ОР) 1.47–1,51; p = 0,002–0,005) (p < 0,001) (ОР 1,47; p = 0,005) [9, 18, 19, 25] и соответствует консенсусу ECCO [27].
4. Локализация поражения при БК: илеит ассоциирован с более высоким уровнем ПОР, чем илеоколит или изолированный колит (ОШ 2,42; 95% ДИ 1,02–5,78; p = 0,05) и является значимым фактором риска ПОР (p = 0,001) [9, 18, 54].
5. Что касается длительности заболевания, то в большинстве исследований не выявлено связи между длительностью заболевания на момент оперативного вмешательства и риском ПОР [21, 23, 25–27, 30–32]. Однако в проспективном исследовании K. Poredska и соавт. показано, что каждый дополнительный год болезни ассоциирован с увеличением риска ПОР на 14% (ОШ 1,14; 95% ДИ 1,03–1,26; p = 0,015) при отсутствии послеоперационной профилактики [24]. 

Лабораторные и инструментальные предикторы

Лабораторные предикторы

1. Снижение уровня альбумина. Низкий предоперационный уровень альбумина является фактором риска ПОР в однофакторном анализе (p = 0.035) [23].
2. Повышение С-реактивного белка (СРБ). Чувствительность и специфичность в определении ПОР для СРБ при пороговом значении 5,0 мг/л составили 45% (95% ДИ 0,33–0,58) и 83% (95% ДИ 0,68–0,92) [37].
3. Повышение фекального кальпротектина (ФК) > 50 мкг/г. ФК (при пороговом значении 50 мкг/г) показал умеренную чувствительность – 76% (95% ДИ 0,70–0,82), но более низкую специфичность – 66% (95% ДИ 0,56–0,75) [37]. Таким образом, при низких пороговых значениях (50 мкг/г) ФК имеет высокую отрицательную прогностическую ценность, определяя низкий риск рецидива [46]. Порог 250 мкг/г коррелирует с активностью болезни и может быть предиктором высокого риска ПОР при БК [37].
4. Панель маркеров иммунологической регуляции. Индекс эндоскопического заживления/ endoscopic healing index (EHI‑тест) разработан на основе панели из 13 белков сыворотки (ангиопротеин 1 и 2, SАА1, ИЛ 7, TGFА, EMMPRIN, ММР1, ММР2, ММР3, CEАСАМ1, VCАМ1). Порог < 20 баллов характеризуется высокой чувствительностью (83–97%) для определения эндоскопической ремиссии. Значение индекса < 20 баллов через шесть месяцев имеет отрицательную прогностическую ценность 75,7% (95% ДИ 58,8–88,2) и чувствительность 70% (95% ДИ 50,6–85,3) для выявления рецидива [41].
5. Повышение титра антител к бактериальному флагеллину (anti-OmpC, анти-флагеллинговым АТ anti-CBir1 anti-A4-Fla2 anti-Fla-X) было ассоциировано с увеличением риска ПОР у пациентов через 18 месяцев, в сравнении с отрицательным уровнем (82 против 18%; p = 0,034; ОШ 6,4; 95% ДИ 1,16–34,9) и с тяжелым эндоскопическим рецидивом (Rutgeerts i3-i4) через 18 месяцев (ОШ 1,16; 95% ДИ 1,01–1,34; p = 0,039) [39].

Гистопатологические предикторы

1. Признаки активности и трансмуральное воспаление в проксимальном крае резекции. Наличие признаков активности воспаления достоверно повышает риск ПОР (ОШ 1,36; p = 0,001) [45, 46, 54] и риск эндоскопического рецидива (56,5 против 4,8%; p < 0,001) [24]. При этом отсутствие воспаления в проксимальном крае резекции связано с более низким риском эндоскопического рецидива (aHR = 0,38; 95% ДИ 0,29–0,50) [21].
2. Межмышечный плексит в краях резекции ассоциируется с более высоким уровнем ПОР (показатель по шкале Rutgeerts ≥ 2): через три месяца – 75 против 41% (ОШ 4,36; 95% ДИ 1,44–13,23; p = 0,008); через год – 93 против 59% (ОШ 9,80; 95% ДИ 1,04–92,70; p = 0,041) [46, 54].
3. Высокий уровень CD8⁺ Т‑клеток в тканях. У 77% пациентов с эндоскопическим рецидивом количество CD8⁺ Т‑клеток было значительно выше через шесть месяцев в слизистой оболочке подвздошной кишки по сравнению с пациентами в стадии ремиссии. Через 12 месяцев эндоскопический рецидив развился у тех, у кого через шесть месяцев (еще в период ремиссии) отмечался более высокий уровень CD8⁺ Т-клеток в слизистой оболочке подвздошной кишки [49]; при этом указывается на связь увеличения CD8⁺ Т‑клеток и курения [54].

Эндоскопические предикторы

Получены доказательства риска ПОР в зависимости от варианта эндоскопического рецидива, для чего предлагается использовать модифицированную шкалу Rutgeerts. Так, пациенты со степенью поражения i2b по модифицированной шкале Rutgeerts (более пяти афтозных поражений в неотерминальном отделе подвздошной кишки) и более демонстрируют:

• более высокий риск ПОР по сравнению с пациентами с i0 или i1 (ОР 6,22; 95% ДИ 2,38–16,2; p = 0,0008);
• более высокий риск повторной операции по сравнению с пациентами с i0 или i1 (ОР 3,64; 95% ДИ 1,10–12,1; p = 0,034) [46, 47, 54];
• связь с тяжелым эндоскопическим прогрессированием по сравнению с i0 или i1 (сОШ 5,53; p < 0,001) и по сравнению с пациентами с поражением i2a (сОШ 2,63; p = 0,03), и с i0 или i1 (сОР 4,68; p < 0,001) [48].

У пациентов с поражениями i2a (изолированные афтозные поражения в области анастомоза) не было отмечено эндоскопического прогрессирования по сравнению с i0 или i1 (ОР 2,30; 95% ДИ 0,80–6,66; p = 0,12), не повышался риск ПОР по сравнению с i0 или i1 (p = 0,09), не отличалось время прогрессирования от i0 или i1 (p = 0,25) [47, 48].

В то же время в метаанализе R.S. Shah и соавт. не было выявлено различий между подкатегориями i2a и i2b в отношении клинического или хирургического послеоперационного рецидива [46].

Инструментальные предикторы визуализирующих (лучевых) методов исследования 

1. Согласно результатам ультразвукового исследования, увеличение толщины стенки кишки (превышающее норму более чем на 1 мм) и увеличение размеров мезентериальных лимфатических узлов – независимые предикторы эндоскопического рецидива [46]. Установлено, что при толщине стенки кишки > 3 мм чувствительность метода в прогнозировании ПОР составляет 82%, специфичность – 88%, а общая точность – 87,5% [8]. В целом, УЗИ демонстрирует высокую прогностическую ценность в отношении ПОР: чувствительность достигает 92% (95% ДИ 0,75–0,96), специфичность – 76% (95% ДИ 0,52–0,90) [37, 46].
2. Признаки воспаления по МР-энтерографии (утолщение стенки кишечника, сужение просвета, повышенное контрастное усиление стенки и протяженность поражения) имеют положительную прогностическую ценность 68% и отрицательную прогностическую ценность 68% в определении риска ПОР [8], при этом чувствительность составила 89% (95% ДИ 0,73–0,96) и специфичность – 65% (95% ДИ 0,43–0,82) [37, 48].
3. Признаки воспаления по КТ‑энтерографии (утолщение стенки > 3 мм, гиперусиление сигнала из стенки, периэнтеральная жидкость, пенетрирующие осложнения) также продемонстрировали высокую диагностическую точность для прогнозирования риска рецидива в области анастомоза: чувствительность – 92,3%; специфичность – 83,3% [37].

Факторы, ассоциированные с вариантами терапии

Факторы, ассоциированные с вариантами оперативного вмешательства

1. Лапароскопическое вмешательство vs лапаротомия. Во многих исследованиях не выявлено связи между частотой ПОР и видом оперативного вмешательства (лапароскопией и лапаротомией) [5, 27, 31, 56]. Однако результаты международного многоцентрового исследования N. Avellaneda и соавт. (2025) подтвердили превентивный эффект лапароскопической хирургии (ОР 0,74; p = 0,009) в отношении частоты рецидивов [45], метод рекомендован ECCО [5, 27].
2. Протяженность краев резекции. Обширные резекции, охватывающие 20–50 см резецированной кишки, были определены как факторы риска ПОР (p = 0,019) [5, 24, 27]. Ограничение протяженности краев резекции до 2 см от пораженной кишки не связано с повышением уровнем ПОР в сравнении с широкой резекцией (12 см) (p > 0,01) [5].
3. Сравнительный анализ методик формирования анастомоза – конец-в-конец и бок-в-бок – показал преимущество последнего. Применение техники бок-в-бок статистически значимо снижает риск хирургических рецидивов (p < 0,05; p = 0,018), а также частоту послеоперационных осложнений, включая несостоятельность швов и необходимость проведения повторных вмешательств [5, 7, 27]. Более широкий анастомоз (более 3 см) связан с меньшей вероятностью рецидивов (p = 0,024) [5, 27].

Kono-S-анастомоз – вид функционального анастомоза конец в конец, при котором исключается ткань брыжейки из зоны анастомоза [5, 48]. Исследование, в котором сравнивали использование анастомоза Коно‑S и методики бок‑в‑бок, показало более низкую частоту эндоскопического рецидива (22,2 против 62,8%), клинического рецидива (8 против 18%) и хирургического рецидива (0 против 4,6%) у пациентов в группе с анастомозом по Коно‑S [55]. Однако исследование KoCoRICCO (2024) не выявило значимых различий в частоте эндоскопического ПОР между использованием Коно‑S и стандартных анастомозов: эндоскопический рецидив ≥ i2 был выявлен у 47,5% пациентов в группе с анастомозом Коно‑S и у 44,3% пациентов в группе с традиционным анастомозом бок‑в‑бок (p = 0,6745) [56].

4. Послеоперационные осложнения являются независимым фактором риска эндоскопического ПОР (ОШ 2,23; 95% ДИ 1,19–4,17; p = 0,01) и влияют как на частоту, так и на сроки эндоскопических и клинических рецидивов [7, 31].

Факторы, ассоциированные с применением биологической терапии 

Послеоперационная медикаментозная профилактика снижает риск клинического рецидива (ОШ 0,31; 95% ДИ 0,15–0,66; p = 0,002), (ОР 0,63; p < 0,0001) [25, 45]. По данным L.W.Y. Thin и соавт., отсутствие раннего начала генно-инженерной био­логической терапии (ГИБТ) и/или приема иммуносупрессоров связано с высоким риском ПОР (ОШ 24,21; 95% ДИ 1,69–347,81; p = 0,02) [50]. J.H.C. Arkenbosch и соавт. показали более низкую частоту эндоскопического ПОР у пациентов, получавших медикаментозную профилактику, как в группе высокого риска (26 против 49%), так и в группе низкого риска (16 против 45%) [54]. R.S. Shah и соавт. также обнаружили снижение частоты хирургических рецидивов (10,2 против 16,7%; p = 0,02) и более низкие показатели эндоскопического ПОР на всех уровнях риска у пациентов, получавших ГИБТ в качестве профилактики [46]. Ретроспективный мультицентровый анализ показал, что эндоскопический ПОР в течение года развился: у 61% пациентов, получавших устекинумаб, у 33% – ведолизумаб и 40% – препараты-ингибиторы фактора некроза опухоли (иФНО-α). Однако стоит отметить, что в группах устекинумаба и ведолизумаба имели место высокая частота предшествующих хирургических вмешательств и более длительная предшествующая ГИБТ [51]. Дальнейшие исследования биологических препаратов выявили их сопоставимую эффективность в отношении профилактики ПОР (таблица).

Заключение

В обзоре освещены факторы риска развития ПОР при БК. Наиболее убедительно подтверждена ассоциация с ПОР для следующих факторов: курение, молодой возраст дебюта, предыдущие резекции, перианальные поражения и пенетрирующая форма заболевания. Однако у значительной доли пациентов «низкого риска» развивается ПОР без медикаментозной профилактики, что подчеркивает ценность раннего начала терапии с учетом экономических аспектов и индивидуальной стратификации рисков с использованием генетических, гистологических, лабораторных предикторов.

Представляется, что все факторы целесообразно разделить на модифицируемые (например, курение, нутритивный статус, микробиомный дисбаланс, медикаментозная профилактика и т.д.) и немодифицируемые. Наиболее перспективными являются изучение и коррекция модифицируемых факторов для повышения эффективности профилактики ПОР. Предикторы инструментальных и лабораторных методов исследования также выглядят многообещающе в перспективе их внедрения в рутинную практику мониторинга и профилактики ПОР.

По мере расширения арсенала биологической терапии необходим персонализированный, основанный на доказательствах подход к профилактике ПОР для снижения повторных операций, улучшения качества жизни пациентов и уменьшения инвалидизации. Такой подход позволит оптимизировать алгоритмы профилактики, минимизируя избыточное лечение и улучшая управление рецидивом.