Ассоциация воспалительных заболеваний кишечника с кишечными инфекциями

Введение

Инфекционная патология играет важную роль в патогенезе воспалительных заболеваний кишечника (ВЗК), осложняя течение воспалительного процесса в кишке либо появляясь у пациента на фоне иммуносупрессивной терапии. В зависимости от взаимосвязи с ВЗК инфекционные заболевания можно условно классифицировать на следующие типы:

• хронические инфекционные заболевания, которые необходимо учитывать при выборе тактики ведения пациента с ВЗК (ВИЧ-инфекция, вирусные гепатиты, туберкулез и т.д.);
• инфекционные болезни, возникающие на фоне иммуносупрессивной терапии (герпесвирусные инфекции 1-го и 2-го типов, опоясывающий лишай, листериоз и т.д.);
• инфекционные заболевания с необходимостью дифференциальной диагностики с ВЗК (абдоминальная форма туберкулеза, иерсиниозы, амебиаз и т.д.);
• инфекционные болезни, осложняющие течение ВЗК (цитомегаловирусная инфекция, кампилобактериоз, клостридиальный колит и т.д.).

Эта классификация по типам весьма условна, так как многие инфекционные болезни могут в зависимости от ситуации относиться к разным классификационным категориям. Например, при амебиазе требуется дифференциальная диагностика с ВЗК из-за схожести симптомов этих заболеваний; амебиаз может усугублять симптомы и осложнять течение ВЗК. Около 20% рецидивов ВЗК связаны не  с потерей ответа на терапию, а с присоединением кишечной инфекции [1–3].

Цель исследования – ознакомление специалистов, причастных к оказанию помощи пациентам с ВЗК, с инфекционной патологией, усугубляющей течение воспалительного процесса в кишке. К сожалению, в отечественной литературе крайне мало исследований, посвященных этой теме. Встречаются публикации только в отношении Clostridioides difficile-болезни [4, 5] и цитомегловирусной инфекции (ЦМВИ) [6, 7], в связи с чем практикующие врачи мало знакомы с инфекционной патологией, осложняющей течение ВЗК.

C. difficile-болезнь

C. difficile-болезнь – заболевание, протекающее с симптомокомплексом энтероколита, вызываемое токсигенными штаммами C. difficile. Распространенность инфекции на сегодняшний день колеблется от 52,88 до 65,93 на 100 тысяч населения [8, 9]. В обычных условиях это заболевание относится к нозокомиальным, вызванным длительным пребыванием пациента в стационаре, предшествующей антибактериальной терапией, длительным приемом ингибиторов протонной помпы [10].

Наличие ВЗК также является фактором риска C. difficile-болезни. При этом традиционные факторы риска могут отсутствовать у пациентов. C. difficile-болезнь усугубляет течение основного воспалительного процесса при ВЗК. У таких пациентов заболевание может развиться в более молодом возрасте, чаще у мужчин, и время пребывания в стационаре по поводу рецидива ВЗК увеличивается приблизительно в три раза по сравнению с пациентами без сопутствующей C. difficile-болезни [11]. Патогенетически развитие инфекционного процесса, вероятнее всего, связано с нарушением эпителиального барьера слизистой оболочки толстой кишки и нарушениями микрофлоры на фоне хронического воспалительного процесса у пациентов с ВЗК. 

C. difficile-болезнь чаще ассоциирована с язвенным колитом (ЯК) или с болезнью Крона (БК) с преимущественным поражением толстой кишки, а также обуславливает около 10% резервуаритов у пациентов с ЯК после колэктомии [12].

Терапия ВЗК также влияет на риск возникновения C. difficile-болезни [13]. По данным метаанализа 22 клинических исследований, посвященных факторам риска C. difficile-болезни у пациентов с ВЗК, к факторам риска была отнесена генно-инженерная биологическая терапия (ГИБТ) [14]. В исследовании, посвященном оценке распространенности C. difficile-болезни у пациентов, получающих ведолизумаб, в течение года инфекция развилась у 28 из  454 (6,2%) пациентов. Среди факторов риска авторы отмечают мужской пол и ЯК [15]. В исследовании H. Martínez-Lozano и соавт. оценивали распространенность инфекции у 1041 пациента с ВЗК и у 825 пациентов с ревматоидным артритом (РА). Все пациенты находились на ГИБТ. У пациентов с ВЗК риск развития C. difficile-болезни был значительно выше, чем у пациентов с РА, получающих сопоставимую терапию (отношение рисков (ОР) 18,29; 95%-ный доверительный интервал (95% ДИ) 5,59–59,8): риск увеличивался у тех пациентов, которые в анамнезе получали более трех линий ГИБТ (ОР = 3,09; 95% ДИ 1,37–8,47) [16]. Для оценки влияния системных глюкокортикоидов (ГК) на возникновение и течение C. difficile-болезни H. Bar-Yoseph и соавт. сравнили годовые показатели колэктомий и летальности у 113 пациентов с ВЗК, у 88 из которых была выявлена инфекция. При этом в каждой подгруппе половине пациентов ГК были назначены в срок до 48 часов, а другой половине позже. По основным исходам разницы авторы не получили [17]. В исследовании H.W. Lim и соавт. оценивали исходы  у 177 пациентов с ВЗК и C. difficile-болезнью, из которых 64 пациента получали ГК. В группе пациентов, получавших ГК, госпитализация была в среднем на 5,5 суток дольше, им в 5,5 раз чаще проводили колэктомию и у них в семь раз выше была потребность в интенсивной терапии [18]. Суммировав эти и другие данные, H.X. Qi и соавт. в своем метаанализе пришли к выводам, что C. difficile-болезнь:  1) увеличивает длительность госпитализации и частоту летальных исходов у пациентов с ВЗК; 2) не увеличивает частоту госпитализаций, колэктомий, потребности в интенсивной терапии у пациентов с ВЗК [11].

Кроме того, следует отметить, что рецидив инфекции после успешного ее лечения у пациентов с ВЗК встречается значимо чаще, чем у пациентов без ВЗК [19–21].

Из вышесказанного следует, что диагностика и лечение C. difficile-болезни у пациентов с ВЗК чрезвычайно важны из-за неблагоприятного влияния на основное заболевание. Для диагностики традиционно используется исследование образцов кала пациентов. Применяются микробиологические, иммунологические и молекулярно-генетические методы диагностики [22]. По чувствительности и специфичности иммунологические и молекулярно-генетические методы определения патогена сопоставимы и превышают традиционный микробиологический способ [23, 24]. Таким образом, методы выявления токсигенных штаммов C. difficile не отличаются у пациентов с ВЗК и в общей популяции.

С целью разработки быстрого скрининга C. difficile-инфекции у пациентов с клиническим рецидивом ВЗК оценивали и другие методы исследования. S. Xie и соавт. оценивали основные показатели ответа острой фазы, такие как уровень лейкоцитов, уровень С-реактивного белка (СРБ), прокальцитонина (ПКТ) у 44 пациентов с ВЗК и C. difficile-болезнью, у 42 пациентов с ВЗК и другой кишечной инфекцией, а также у 49 пациентов с ВЗК без сопутствующего инфекционного процесса. Уровни лейкоцитов и СРБ у пациентов по группам не отличались. Выявлено значимое увеличение уровня ПКТ в основной группе в сравнении с обеими контрольными [25]. Похожие результаты в отношение ПКТ получены и M. Abdehagh и соавт. [26]. M. Desai и соавт. исследовали уровни глутамат-дегидрогеназы и лактоферрина кала у пациентов с ВЗК и пришли к выводу о высокой вероятности C. difficile-болезни при сочетанном повышении уровня этих веществ. Существенным ограничением исследования является крайне маленькая выборка пациентов (17 пациентов в основной группе) [27].

Принципы лечения C. difficile-болезни у пациентов с ВЗК не отличаются от принципов лечения этого заболевания в общей популяции. Терапевтические схемы, включающие метронидазол и ванкомицин, обладают общепопуляционной эффективностью [28]. В метаанализе S. Porcari и соавт. эффективность фекальной трансплантации составила 92% в сравнении с 80% при использовании антибактериальной терапии (р = 0,0015) [29]. Вопрос о необходимости эскалации поддерживающей терапии ВЗК после перенесенной инфекции остается открытым: с одной стороны, серьезные нежелательные реакции после перенесенной C. difficile-болезни и усиления иммуносупрессии не встречаются чаще, чем у пациентов, которым не эскалировали базисную терапию [30], а с другой – если кишечная симптоматика обусловлена присоединением инфекции, а не обострением основного заболевания, есть ли в таком случае необходимость в усилении терапии?

Цитомегаловирусная инфекция (ЦМВИ)

ЦМВИ – антропонозное вирусное заболевание, вызываемое ДНК-содержащим вирусом (геном которого представлен дезоксирибонуклеиновой кислотой, ДНК) из семейства герпес-вирусов. В обычных обстоятельствах ЦМВИ встречается у людей с выраженными иммунодефицитными состояниями (первичные иммунодефициты, гемобластозы, ВИЧ-инфекция). Однако у пациентов с ВЗК на фоне хронического воспалительного процесса с привлечением большого количества моноцитов периферической крови в очаг инфекции может происходить активная репликация вируса в ткани воспаленной кишки. Эта репликация вызывает конкурирующий воспалительный процесс, связанный уже с инфекцией. Именно этот механизм обуславливает появление феномена стероидной резистентности (СР) у пациентов с ВЗК [31].

Распространенность сопутствующей ЦМВИ у пациентов с ВЗК составляет 40–45% среди тяжелых и среднетяжелых форм. Течение ЯК осложняется ЦМВ-колитом чаще, чем течение БК. При этом среди пациентов с БК инфекция чаще встречается при поражении толстой кишки [32–34].

ЦМВ чаще осложняет течение ВЗК у пациентов старшего возраста, находящихся или находившихся в недавнем прошлом на системной терапии глюкокортикоидами. В то же время терапия ингибиторами фактора некроза опухоли α не увеличивает вероятность возникновения ЦМВИ [35–37].

Как правило, у пациентов с ВЗК при наличии ЦМВИ речь идет не о системной ЦМВ-болезни, как у иммунокомпрометированных пациентов, а о локальной репликации вируса в воспаленной ткани толстой или, реже, тонкой кишки. Поэтому тесты, направленные на выявление активной репликации вируса в моноцитах периферической крови, у таких больных отрицательные. Для диагностики тканевой репликации ЦМВ исследуются биоптаты слизистой оболочки толстой кишки методом иммуногистохимии (ИГХ), который основан на выявлении в ткани антигенов, презентируемых ЦМВ-инфицированными клетками, или полимеразной цепной реакции (ПЦР), направленной на выявлении в клеточной взвеси ДНК ЦМВ [38, 39]. Количественная оценка вируса в ткани имеет, по-видимому, преимущество над качественной, поскольку уровень вирусной нагрузки коррелирует с тяжестью течения процесса [40].

Для лечения ЦМВИ у пациентов с ВЗК применяют противовирусные препараты группы аналогов нуклеозидов (ганцикловир, валганцикловир). Обычно достаточно двух-трехнедельного курса терапии для прекращения тканевой репликации вируса. C.R. Hsieh и соавт. оценивали исходы госпитализации 118 пациентов с тяжелым течением ВЗК и ЦМВИ, 42 из которых получали противовирусную терапию (ПВТ) в течение двух недель. Среди получавших ПВТ хирургическое лечение по поводу осложнений ВЗК потребовалось 29% пациентам в сравнении с 72% пациентов группы, не получавших ПВТ (р = 0,007) [41]. I. Ahmed и соавт. сравнивали исходы ПВТ у 35 пациентов с ВЗК и ЦМВИ, которые были рандомизированы в три группы в зависимости от вида терапии: ганцикловир в течение двух недель, валганцикловир в течение двух недель и ганцикловир в течение недели с последующей терапией валганцикловиром в течение недели. Разницы в исходах терапии не было, хотя стоит отметить существенное ограничение исследования из-за очень маленькой выборки [42]. Тем не менее других исследований, посвященных режимам ПВТ у пациентов с ВЗК, при подготовке данной публикации нами обнаружено не было.

Таким образом, ЦМВИ существенно утяжеляет течение ВЗК, способствует формированию рефрактерности к проводимой терапии и увеличивает хирургическую активность у пациентов с тяжелыми формами заболевания. Из доступных в настоящее время диагностических тестов наиболее точными являются ИГХ или ПЦР в ткани биоптатов из слизистой оболочки воспаленной кишки. Специфическая ПВТ в течение двух-трех недель существенно снижает частоту колэктомий у пациентов с тяжелым ВЗК, осложненным ЦМВИ.

Мы считаем, что немаловажным вопросом является также дифференциальная диагностика ВЗК, осложненного ЦМВИ и первичного ЦМВ-энтероколита. Однако в связи со сложностями в разделении этих двух понятий и небольшим опытом ведения ЦМВ-колитов у иммунокомпетентных лиц этот вопрос в настоящее время остается неисследованным.

Эпштейна – Барр вирусная инфекция (ЭБВИ)

ЭБВИ представляет собой антропонозное вирусное заболевание, вызываемое ДНК-содержащим вирусом из семейства герпес-вирусов. В отличие от ЦМВ, основной мишенью которого являются моноциты, вирус Эпштейна – Барр (ВЭБ) тропен к лимфоцитам и дифференцированным В-клеткам. Выявлено, что ВЭБ, кроме первичного инфицирования В-лимфоцитов, может первично инфицировать эпителиальные клетки толстой кишки. Под действием инфекционного агента стимулируется ERK1/2-киназный путь, что способствует активному синтезу клеткой интерлейкина 6 и тканевого фактора роста. ERK1/2 усиливает фосфорилирование киназы контрольной точки 1, помечая этот белок для литических систем клетки. Киназа контрольной точки 1 ответственна за остановку клеточного цикла на период репарации ДНК. В связи с блокировкой киназы контрольной точки 1 инфицирование ВЭБ способствует бесконтрольной пролиферации клеток [43]. Воспалительный процесс, поддерживаемый ВЭБ, широко распространен среди пациентов с тяжелыми иммунодефицитными состояниями. У пациентов с ВЗК также обнаруживают репликацию вируса в слизистой оболочке толстой кишки, однако порядок вирусной нагрузки существенно отличается. Как показали W. Xu и соавт., у пациентов с ВЗК медиана вирусной нагрузки в воспаленной слизистой оболочке толстой кишки составила 3,2 × 10³ коп/мл в сравнении с 1,42 × 10⁶ коп/мл у пациентов с иммунодефицитными состояниями [44].

Ряд исследователей указывают на роль активной ЭБВИ в ткани кишки в развитии феномена вторичной гормональной резистентности у пациентов с тяжелыми и среднетяжелыми ВЗК [45, 46]. Диагностика активной ЭБВИ проводится также, как и ЦМВИ, путем ПЦР- или ИГХ-исследования биоптата воспаленной слизистой оболочки [47]. Специфическое лечение ЭБВИ у пациентов с ВЗК на сегодняшний день не разработано.

Острые кишечные инфекции (ОКИ)

К группе ОКИ традиционно относятся инфекционные заболевания, вызванные патогенными энтеробактериями, такими как сальмонеллы, не входящие в тифо-паратифозную группу, шигеллы, иерсинии (кроме Yersinia рestis), кампилобактеры и патогенные кишечные палочки. В контексте ведения пациентов с ВЗК эти заболевания представляют интерес сразу с трех позиций. Во-первых, ряд больших исследований, проведенных на базах данных министерств здравоохранения некоторых стран, показал, что у лиц, перенесших острую кишечную инфекцию в 2,5–3 раза выше заболеваемость ВЗК, чем у лиц, которые этой инфекцией не болели [2, 48, 50]. Во-вторых, встает вопрос о дифференциальной диагностике между ВЗК и ОКИ. Стоит отметить, что хронизировавшиеся формы ОКИ по клинической картине, а часто и по данным инструментальных методов исследования, неотличимы друг от друга [49].

Еще одним аспектом является утяжеление течения ВЗК присоединившейся кишечной инфекцией. По данным M. Mylonaki и соавт., наслоение ОКИ на естественное течение ВЗК является причиной 10,2% рецидивов [50]. Наличие некоторых возбудителей кишечных инфекций в четыре раза увеличивает риски неблагоприятных исходов у пациентов с клинически активным ЯК [51].

Таким образом, выявление возбудителей ОКИ крайне важно у пациентов с клинически активным ВЗК.

Заключение

Инфекционные заболевания играют крайне важную роль в ведении пациентов с ВЗК, утяжеляя его течение, способствуя появлению феноменов стероидной резистентности и зависимости, множественной неэффективности генно-инженерной терапии. В связи с этим всем пациентам с дебютом ВЗК, а также при его рецидиве показано лабораторное исследование на основные кишечные патогены, такие как C. difficile, Salmonella spp., Shigella spp., Yersinia spp., Campylobacter spp., а также ЦМВ и ВЭБ. При выявлении инфекционного заболевания показано проведение этиотропной терапии, при этом отменять специфическую терапию по поводу основного заболевания, как правило, нет необходимости.

На сегодняшний день продолжают оставаться актуальными вопросы, касающиеся доз, длительности и путей введения этиотропных для кишечных инфекций препаратов пациентам с ВЗК, что обусловливает необходимость проведения сравнительных исследований, посвященных разным режимам лечения инфекций у этой категории пациентов.