Предикторы сердечно-сосудистого риска у женщин: роль половых гормонов и образа жизни

Введение

За прошедшие 150 лет продолжительность жизни населения развитых стран мира прогрессивно повышалась примерно на 2,5 года каждое десятилетие; эта тенденция сохраняется и в наши дни [1]. Благодаря снижению уровня смертности среди лиц старшего возраста [2], за последние несколько десятилетий продолжительность жизни возросла примерно на 20%: у мужчин – на 11,1 года, у женщин – на 12,1 [3].

Однако параллельно увеличению продолжительности жизни растет и частота болезней, связанных с образом жизни, таких как сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ), ожирение и сахарный диабет (СД) 2 типа [4]. В заболеваемости ими определены значительные гендерные различия, наблюдающиеся в большинстве стран мира [5]. Например, женщины чаще страдают от остеопороза и скелетно-мышечных нарушений. У женщин ССЗ развиваются примерно на 10 лет позднее, чем у мужчин, что обусловлено защитным влиянием эстрогенов. Хотя продолжительность жизни женщин и выше, эти «дополнительные» годы сопровождаются потерей здоровья. Неизбежно встает вопрос, согласны ли женщины платить за более долгую жизнь столь высокую цену?

Распространенность общеизвестных факторов сердечно-сосудистого риска повышается с возрастом. Показано, что между группами лиц 25–49 лет, 50–59 лет и 60–64 лет от одной трети до половины возрастных различий риска развития ишемической болезни сердца (ИБС) объясняются курением, снижением соотношения уровней липопротеинов высокой плотности (ЛПВП)/общего холестерина, уровнем систолического артериального давления (САД), повышенным индексом массы тела (ИМТ) и наличием СД 2 типа. На возрастные различия показателей сердечно-сосудистого риска также могут влиять недостаточная физическая активность и низкий социально-экономический статус [6].

Ключевые факторы сердечно-сосудистого риска

Артериальная гипертензия

Частота артериальной гипертензии (АГ), являющейся важнейшим фактором риска ССЗ, c возрастом повышается как у мужчин, так и у женщин. В отчете Центров по контролю и профилактике заболеваний США (Centers for Disease Control and Prevention – CDC) [7] за период 2003–2010 гг. АГ была выявлена у 30,4% населения этой страны в возрасте ≥ 18 лет (≈ 66,9 млн человек), из них в 53,5% случаев АГ была неконтролируемой.

У женщин повышение артериального давления (АД) с возрастом, особенно САД, отмечается гораздо чаще, чем у мужчин, и при этом прослеживается четкая взаимосвязь этих сдвигов с наступлением менопаузы: частота АГ у женщин в возрасте 65–74 лет в три раза выше таковой у женщин в возрасте 45–54 лет [6]. Перед началом нашумевшего исследования «Инициатива во имя здоровья женщин» (Women’s Health Initiative – WHI) (n = 9870, возраст 50–79 лет) АГ (САД ≥ 140 мм рт. ст., диастолическое артериальное давление (ДАД) ≥ 90 мм рт. ст.) была выявлена у 37,8% участниц [8]. Важно отметить, что на фоне антигипертензивной терапии, которую получали 64,3% женщин с АГ в этом исследовании, контроль уровня АД достигался только у трети из них.

Несмотря на то что механизмы, ответственные за повышение частоты АГ у женщин в постменопаузе, до конца не изучены, очевидно, что большое значение в патогенезе АГ имеет дефицит эстрогенов. Его развитие приводит к нарушению образования оксида азота − вещества, улучшающего вазодилатацию, увеличивающего кровоток и ингибирующего пролиферацию гладкомышечных клеток сосудистой стенки, а значит, процессы ее ремоделирования, лежащие в основе ранних процессов атерогенеза. Доказано, что ключевую роль в развитии АГ в период постменопаузы играет ренин-ангиотензин-альдостероновая система (РААС) [9]. Альдостерон усиливает реабсорбцию натрия почками, тем самым способствуя повышению объема циркулирующей крови и уровня АД, а стимуляция пролиферации эндотелиальных и гладкомышечных клеток, развитие эндотелиальной дисфункции и воспалительных изменений в стенке сосудов приводят к необратимым структурным изменениям и создают морфологическую базу для «закрепления» транзиторной АГ.

Результаты многих исследований показывают, что АГ в постменопаузе сопровождается увеличением жесткости артериальной стенки [10]. Интересные данные по патофизиологии ранних процессов атерогенеза у женщин в постменопаузе представлены в работе T. Montalcini и соавт. [11]. В частности, они обнаружили, что увеличение пульсового давления может служить маркером начальных процессов ремоделирования сосудистой стенки. Повышение пульсового давления, обусловленное увеличением жесткости сосудистой стенки, коррелирует с существенным ростом ССЗ и смертности. Именно поэтому в 2007 г. Европейское общество по артериальной гипертензии (European Society of Hypertension – ESH) и Европейское общество кардиологов (European Society of Cardiology – ESC), 

а в 2008 г. Всероссийское научное общество кардиологов (ВНОК) отнесли в своих рекомендациях по лечению АГ повышение пульсового давления к факторам риска ССЗ у лиц старшего возраста. Известно, что альдостерон играет ключевую роль в повреждении органов-мишеней, в том числе в увеличении жесткости стенки артерий, отражением чего являются изменения величины пульсового давления.

Особое внимание следует уделять своевременному выявлению повышения уровня АД у женщин в постменопаузе – уже на стадии предгипертензии (уровень САД – 120–139 мм рт. ст., ДАД – 80–89 мм рт. ст.). По данным исследования RECALL [12], отложения коронарного кальция, являющегося ключевым предиктором будущих сердечно-сосудистых событий, строго коррелировали с наличием предгипертензии, особенно у женщин. Получены данные, свидетельст­вующие о значимом повышении риска инсультов у женщин при наличии предгипертензии [13].

Огромное значение эстрогенов в поддержании «здоровья» сосудистой стенки подтверждено результатами исследования, проведенного среди жительниц г. Нью-Йорка. Установлено, что у женщин, прекративших заместительную гормональную терапию (ЗГТ) после опубликования предварительных данных исследования WHI о неблагоприятном балансе пользы/риска этой терапии, риск развития АГ был в 2 раза выше по сравнению с теми, кто продолжал получать ЗГТ [14]. Нельзя с уверенностью сказать, что именно здесь играет ключевую роль: менопауза или возраст [15], но эти данные позволяют предположить, что отказ от эстрогенной терапии может оказать существенное влияние на развитие АГ у склонных к таким нарушениям женщин.

Ожирение

В настоящее время жировую ткань относят к числу эндокринных органов. С возрастом мышечная масса уменьшается, центральное отложение жировой ткани увеличивается, нередко в отсутствие значительных изменений массы тела в целом. Большинство исследований, в которых изучалось увеличение массы тела и изменение его состава в переходный период во взаимосвязи с гормональными сдвигами, демонстрируют увеличение количества центрального (абдоминального) и/или висцерального жира, что сопровождается ослаблением процессов окисления в жировой ткани, снижением расхода энергии и предрасположенностью к развитию метаболического синдрома (МС).

Определение ИМТ (рассчитывается как отношение массы тела в кг к росту в м2, в норме равняется 18,5–24,9 кг/м2) и измерение окружности талии (ОТ) (нормативная величина для женщины < 80 см) очень важны для выявления нарушений не только липидного, но и углеводного обмена. Следует помнить, что у женщин с нормальным ИМТ также могут отмечаться нарушения углеводного обмена, в том числе инсулинорезистентность. Работы последних лет свидетельствуют о том, что у женщин показатель ОТ, по сравнению с ИМТ, является более важным прогностическим маркером ССЗ, в том числе инсульта. Кроме того, независимо от влияния других компонентов МС, у женщин в постменопаузе существует корреляция между избыточным весом, ожирением и субклиническими поражениями артериальной стенки (по данным исследования толщины комплекса интима-медиа общей сонной артерии) [16].

Безусловно, наиболее опасным в отношении ССЗ является висцеральный тип ожирения. В ходе крупного проспективного международного исследования SWAN (Study of Women’s health Across the Nation – Исследование здоровья женщин в разных странах) [17] было показано, что уровень биодоступного тестостерона – более значимый прогностический фактор накопления висцерального жира, чем концентрация эстрадиола, и сопоставим по важности с содержанием глобулина, связывающего половые стероиды (ГСПС).

Недавно было показано, что в когорте участников Фрамингемского исследования сердца (Framingham Heart Study) висцеральное ожирение, измеренное с помощью мультидетекторной компьютерной томографии, служило независимым фактором риска сердечно-сосудистых событий у лиц, исходно не имевших этих заболеваний [18]. В исследовании приняли участие 3086 человек (49% женщин), представлявших две когорты: второе поколение (дети и супруги детей участников Фрамингемского исследования сердца – Framingham Heart Offspring Study) и третье поколение (внуки и супруги внуков участников Фрамингемского исследования сердца – Third-Generation cohorts), у которых проводилась компьютерная томография абдоминальной области с целью измерения количества жировых отложений (подкожных и висцеральных) в период с 2002 по 2005 г.; средний возраст на момент начала исследования составлял 50,2 года, а продолжительность наблюдения – 7,4 года. После корректировки полученных данных с другими факторами риска относительный риск ССЗ при наличии только висцерального ожирения составил 1,44 (95% доверительный интервал (ДИ) 1,08–1,92; p = 0,01).

Таким образом, своевременное выявление висцерального ожирения у женщин в переходный период и в постменопаузе позволяет выделить лиц с повышенным риском ССЗ, поскольку наличие висцерального ожирения служит независимым прогностическим фактором этих заболеваний, наряду с повышенным ИМТ, повышенным уровнем АД, повышенным уровнем холестерина, курением и наличием СД.

Сахарный диабет

В большинстве стран мира в последние десятилетия значимо повысилась частота СД 2 типа. В 2000 г. этим заболеванием страдали примерно 171 млн человек во всем мире. Как полагают эксперты, к 2030 г. это число возрастет до 366 млн человек. Согласно отчету CDC, в период с 1995 по 2010 г. прирост диагностированных случаев диабета в 42 штатах США составил 50%, а в 18 штатах − ≥ 100% [19]. Основная причина столь неутешительных статистических данных по регистрации новых случаев диабета – ожирение (увеличение ОТ американцев). Особую драматичность этой ситуации придает понимание того, что СД 2 типа, составляющий 90–95% от числа всех случаев диабета в США, в большинстве случаев можно было предотвратить путем изменения образа жизни. В настоящее время в США разработана и активно действует Национальная программа профилактики диабета.

Наличие СД 2 типа крайне негативно сказывается на здоровье женщин – СД 2 типа не только одно из наиболее распространенных хронических заболеваний, особенно в постменопаузе, но и основной фактор риска ССЗ. Количество исследований, в которых анализируется взаимосвязь между СД 2 типа и менопаузой, немногочисленно, так как довольно сложно разграничить влияние множества дополнительных факторов на оба эти состояния. По данным крупных эпидемиологических исследований, СД 2 типа встречается чаще у женщин, чем у мужчин, оказывает большее отрицательное влияние на смертность от ССЗ. Фактически наличие СД 2 типа полностью нивелирует защитный эффект женских половых гормонов на сердечно-сосудистую систему. Так, по разным данным, полученным, например, в ходе Исследования здоровья медицинских сестер (Nurses’ Health Study – NHS) [20], у женщин, страдающих СД, риск развития ССЗ возрастает в 3–7 раз по сравнению со здоровыми женщинами того же возраста. В ходе крупного европейского эпидемиологического исследования DECODE (Diabetes Epidemiology: Collaborative analysis of Diagnostic criteria in Europe – Европейское исследование по эпидемиологии сахарного диабета: анализ диагностических критериев) проводилась оценка причин сердечно-сосудистой смертности у женщин и мужчин с нормальным уровнем АД и с АГ, без и с СД. Было убедительно продемонстрировано, что при сочетании АГ и СД риск смерти у женщин был в 2 раза выше, чем у мужчин [21]. Подчеркнем: примерно половина женщин с СД 2 типа не знают о том, что у них диабет, и заболевание нередко впервые диагностируется только после перенесенного инфаркта миокарда.

Для женщин с ранней менопаузой характерно повышение риска развития СД 2 типа. Роль половых гормонов в увеличении риска возникновения СД 2 типа у этой категории пациенток изучали в ходе InterAct study – проспективного исследования «случай – контроль», проведенного в рамках крупного исследования EPIC (European Prospective Investigation into Cancer and nutrition – Европейское проспективное исследование взаимосвязи раковых заболеваний и питания) [22]. Всего в анализ были включены данные 3691 женщины в постменопаузе (случаи) с диагностированным СД 2 типа и 4408 женщин (контроль), средний возраст которых составил 59,2 ± 5,8 лет. Наблюдение за участницами осуществлялось в течение 11 лет. После соотнесения полученных данных с общеизвестными модифицируемыми факторами риска, такими как ИМТ, ОТ и курение, относительный риск (ОР) для СД 2 типа составил 1,32 (95% ДИ 1,04–1,69), 1,09 (0,90–1,31), 0,97 (0,86–1,10) и 0,85 (0,70–1,03) для женщин с возрастом наступления менопаузы < 40, 40–44, 45–49 и ≥ 55 лет соответственно, по сравнению с теми женщинами, у которых менопауза наступила своевременно – в возрасте 50–54 лет. Авторы пришли к заключению: ранняя менопауза ассоциируется с увеличением риска СД 2 типа и может служить фактором, свидетельствующим о необходимости профилактики СД 2 типа у этой категории пациенток. Это тем более важно, учитывая, что в многоцентровом исследовании MESA (Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis – Мультиэтническое исследование атеросклероза) было убедительно показано, что у женщин с ранней менопаузой риск ИБС и инсульта повышается в 2 раза (ОР 2,08; 95% ДИ 1,17–3,7; ОР 2,19; 95% ДИ 1,11–4,32 соответственно) по сравнению с женщинами со своевременной менопаузой [23].

Положительное влияние эстрогенов доказано в рандомизированном плацебоконтролируемом клиническом исследовании, в котором прием ЗГТ сопровождался снижением риска СД на 35% [24].

Половые различия сердечно-сосудистого риска

Несмотря на то что смертность, связанная с ССЗ, неуклонно снижается, в развитых странах мира от ССЗ умирает каждый третий [25]. Сегодня это основная причина смерти среди лиц обоего пола. Так, в странах Европы в возрасте моложе 75 лет от ССЗ умирают 42% женщин и 38% мужчин [26]; в возрастной группе женщин 56–65 лет около 25% смертей связано с нарушениями со стороны сердечно-сосудистой системы, более того, в этой возрастной группе женщин наблюдается тенденция к увеличению смертности от ИБС. Общеизвестно, что у женщин ССЗ развиваются в среднем на 10 лет позднее, чем у сверстников-мужчин, и прогноз, как правило, хуже из-за потери трудоспособности и инвалидности.

Независимо от хронологического возраста женщины, частота ССЗ в период постменопаузы выше, чем в пременопаузе. Безусловно, наряду с закономерными процессами старения эстрогенный дефицит оказывает дополнительное негативное воздействие, способствующее увеличению риска ССЗ, что особенно актуально для женщин с преждевременной и хирургической менопаузой. В отличие от мужчин у женщин, как правило, определяются множественные факторы риска ССЗ. К ним относятся: абдоминальное ожирение, атерогенная дислипидемия (низкий уровень холестерина ЛПВП, повышение содержания триглицеридов и преобладание мелких плотных частиц холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП)), АГ, инсулинорезистентность или нарушение толерантности к глюкозе, характеризующие МС. Повышенное содержание холестерина ЛПНП является неблагоприятным прогностическим фактором ССЗ у лиц обоего пола, а низкое соотношение уровня холестерина ЛПВП и уровня холестерина ЛПНП является более важным для женщин, как и повышенное содержание триглицеридов.

Половые гормоны играют огромную роль в биологических различиях развития ССЗ у мужчин и у женщин, в том числе в эпидемиологии, лечении и прогнозе [27]. У женщин с меньшей вероятностью, чем у мужчин, встречаются типичные симптомы стенокардии [28], но чаще отмечается нераспознанный инфаркт миокарда [29]. Женщины реже получают своевременную адекватную терапию по поводу инфаркта миокарда, чем мужчины [30]. Профиль факторов риска также имеет гендерные различия: мужчины более физически активны, тогда как женщины в большей степени склонны поддерживать «здоровый» вес [25]. Поскольку большинство CСЗ, включая ИБС и инсульт, при своевременном вмешательстве можно предотвратить, очень важно иметь четкое представление о сердечно-сосудистых детерминантах.

Повышение уровня свободного тестостерона и снижение содержания ГСПС прямо коррелируют с увеличением частоты кальцификации аорты и коронарных сосудов [31]. Дизайн поперечного исследования здоровья женщин (Women’s Health Study – WHS) не позволяет определить причинную связь, однако большинство авторов полагают, что развивающаяся в переходный период и в ранней постменопаузе относительная гиперандрогения связана с нарушениями, обусловленными ключевыми факторами риска. Результаты исследования WHS показали, что у женщин с наиболее высоким уровнем андрогенов наблюдалась наибольшая распространенность МС и был в 2 раза увеличен риск сердечно-сосудистых событий [32]. АГ нередко является запоздалым проявлением комплекса метаболических расстройств. В этой связи первичная профилактика всей совокупности вышеуказанных нарушений приобретает огромное значение.

Подсчет сердечно-сосудистого риска

Фрамингемская шкала риска (Framingham Risk Score – FRS), применяемая в США, основана на данных крупного проспективного когортного исследования (Framingham Heart Study) [33] и учитывает возраст, пол, уровень холестерина, курение и уровень АД. С помощью шкалы FRS можно подсчитать риск ССЗ в ближайшие 10 лет, но, как полагают, она не позволяет достоверно оценить риск ССЗ у женщин [34].

Недавно опубликованы разработанные под эгидой Национального института по изучению сердца, легких и крови США (National Heart, Lung, and Blood Institute – NHLBI), Американской ассоциации сердца (Аmerican Heart Association – AHA) и Американского общества кардиологов (American College of Cardiology – ACC) рекомендации (AHA/ACC рекомендации) по оценке сердечно-сосудистого риска, дислипидемии и ожирения, а также по изменению образа жизни. Разработан новый инст­румент Pooled Cohort Equations для подсчета десятилетнего риска атеросклеротических ССЗ у пациентов в возрасте от 40 до 79 лет, не имеющих на данный момент каких-либо ССЗ [35]. Повышение риска констатируется при значениях Pooled Cohort Equations ≥ 7,5%, после чего рекомендуется активное вмешательство, однако многие кардиологи считают, что этот показатель завышен, и если им руковод­ствоваться, то лечение может быть назначено пациентам, которые в нем не нуждаются.

Альтернативу FRS в Европе представляет шкала SCORE (Systematic COronary Risk Evaluation), основанная на данных проведенных в Европе крупномасштабных исследований и рекомендуемая Европейским обществом кардиологов (European Society of Cardiology – ESC) [6]. Шкала SCORE позволяет подсчитать риск смерти от ССЗ в последующие 10 лет как у женщин, так и у мужчин, у которых в настоящий момент отсутствуют симптомы ССЗ, на основе возраста, статуса курения, уровня общего холестерина и уровня АД. Если сердечно-сосудистый риск ≥ 5% или достижение такого показателя прогнозируется у пациентки к 60 годам (повышение риска), следует оценить дополнительные, важные факторы риска и разработать план профилактических мероприятий [36].

В младших возрастных группах женщины, в сравнении с мужчинами аналогичного возраста, как правило, имеют более низкий абсолютный риск ССЗ, но могут характеризоваться более высокими уровнями специфических факторов риска. Именно поэтому при принятии клинического решения о возможном вмешательстве надо руководствоваться здравым смыслом и не опираться только на показатели вышеприведенных шкал для подсчета сердечно-сосудистого риска в будущем.

В опубликованном в 2011 г. специальном руководстве AHA [37] подчеркивается, что за редким исключением рекомендации по профилактике сердечно-сосудистого риска одинаковы для лиц обоего пола. В этом документе эксперты AHA предложили новую категорию – «идеальное сердечно-сосудистое здоровье», которая включает следующие критерии: отсутствие повышенных факторов риска, ИМТ 25 кг/м2, регулярные физические нагрузки умеренной/значительной интенсивности и здоровая диета. Если эти критерии взять за основу, то в исследовании WHI только 4% женщин можно назвать обладающими идеальным здоровьем (хотя еще 13% женщин и не имели никаких факторов риска, они не следовали здоровому образу жизни) [38].

Ведение женщин в постменопаузе

Образ жизни

Влияние привычной физической нагрузки на сердечно-сосудистые риски было оценено в когортном исследовании с участием женщин в пре-, пери- и постменопаузе (n = 292), средний возраст которых составил 57,1 года (среднее стандартное отклонение 5,4) [39]. Авторы измеряли наиболее важные антропометрические и метаболические параметры. Обычная физическая активность оценивалась с помощью цифрового шагомера в течение 7 дней, в зависимости от полученных результатов участницы были разделены на две группы: на активных или ведущих сидячий образ жизни (≥ 6000 и < 6000 шагов в день соответственно).

Неактивные женщины характеризовались более высоким риском избыточной массы тела/ожирения (OР 2,1; 95% ДИ 1,2–3,6; p = 0,006) и ОТ > 88 см (OР 1,7; 95% ДИ 1,1–2,9; p = 0,03) даже после корректировки с учетом возраста, менопаузального статуса, курения и приема ЗГТ. У неактивных женщин выявлен также повышенный риск СД 2 типа (OР 2,7; 95% ДИ 1,2–6,3; p = 0,014) и МС (OР 2,5; 

95% ДИ 1,4–4,3; p = 0,001).

В вышеупомянутых рекомендациях AHA/ACC [40] содержатся три главных совета в отношении ведения здорового образа жизни:

• следование средиземноморской или так называемой DASH-диете (Dietary Approaches to Stop Hypertension – Диетотерапевтические подходы к профилактике артериальной гипертензии), что предполагает включение в рацион питания фруктов, овощей, цельных зерен, орехов, бобовых, рыбы, обезжиренных молочных продуктов, а также отказ от красного мяса и злоупотребления алкоголем;
• ограничение потребления насыщенных жиров, трансжирных кислот, конфет, подслащенных напитков и двууглекислого натрия;
• аэробная физическая активность от умеренной до интенсивной в течение 40 минут три-четыре раза в неделю.
  
  

Изучение взаимосвязи между особенностями диеты в среднем возрасте и распространенностью здорового старения в будущем [41] показало, что женщины с более «здоровыми» характеристиками диеты в середине жизни с большей вероятностью (на 40%) доживут до возраста ≥ 70 лет без главных возраст-ассоциированных хронических заболеваний и без значительного ущерба для физического состояния, познавательной функции или психического здоровья. Результаты этого нового исследования предоставили дополнительные аргументы в пользу средиземноморской диеты. Ранее многие работы показали, что такая диета может способствовать снижению уровня глюкозы натощак и содержания липидов у лиц с повышенным риском развития СД 2 типа, что, в свою очередь, приведет к уменьшению риска сердечно-сосудистых событий и инсульта, а также может улучшить познавательную функцию в пожилом возрасте.

Полагают, что для определения состояния здоровья у лиц старшего возраста суммарное воздействие факторов окружающей среды в течение всей жизни важнее, чем их влияние в более позднем возрасте. Многие из патогенетических механизмов возрастных хронических заболеваний, например, атеросклероза и заболеваний сердца, поражение головного мозга при деменции, «запускаются» в среднем возрасте. Таким образом, именно средний возраст, по всей видимости, является самым подходящим периодом для профилактики хронических заболеваний старения, которые развиваются постепенно, в течение многих лет.

Медикаментозная профилактика и коррекция сердечно-сосудистых рисков

Раньше полагали, что полученные в результате интервенционных исследований с участием мужчин данные можно полностью экстраполировать на женщин. Как следствие, вопросы первичной профилактики ИБС у женщин рассматривались в том же ключе, что и у мужчин. Однако за прошлое десятилетие накопилось много данных, опровергающих эту гипотезу. Полученные доказательства касаются гендерных различий, в том числе эффективности отдельных методов вмешательств, направленных на первичную профилактику ИБС.

Лечение статинами эффективно для снижения риска сердечно-сосудистых событий, характеризуется высоким профилем безопасности и хорошо переносится [42]. Однако применение статинов может быть связано с небольшим повышением заболеваемости СД 2 типа [43]. Поскольку эти данные были получены в работах с участием в основном мужчин и учитывая общепризнанные половые различия в патогенезе СД 2 типа, можно предположить, что частота новых случаев СД 2 типа, ассоциированных с применением статинов, может быть выше среди женщин, чем среди мужчин. Эта гипотеза была подтверждена результатами трехлетнего исследования A.L. Culver и соавт. (n = 153 840), проведенного в рамках наблюдательной части WHI. Была установлена четкая взаимосвязь между исходным применением статинов и частотой новых случаев СД 2 типа [44]. Откорректированное отношение риска развития СД 2 типа для пациентов, получающих терапию статинами, в целом составило 1,48 (95% ДИ 1,38–1,59). 

Терапия статинами ассоциировалась с увеличением риска СД 2 типа в наибольшей степени у женщин в ранней постменопаузе и у худощавых женщин. Эти данные имеют важное клиническое значение для определения баланса риска и пользы применения статинов у женщин при проведении первичной профилактики сердечно-сосудистых событий. Это тем более важно в свете данных недавно проведенного метаанализа, показавшего отсутствие благоприятного влияния статинов у женщин в отношении общей смертности [45].

Заместительная гормональная терапия

Гормоны – это обычные лекарственные препараты, имеющие показания и противопоказания. ЗГТ является всего лишь одним из компонентов среди многих других лекарственных средств, которые могут потребоваться женщине среднего возраста. Опубликованные в 2002 г. предварительные результаты исследования WHI не показали выгоды от применения ЗГТ в отношении сердечно-сосудистой системы, что шло вразрез с результатами проведенных ранее многочисленных наблюдательных исследований. Наоборот, предварительные данные WHI выявили некоторые негативные влияния ЗГТ. Это исследование нанесло непоправимый ущерб женщинам во всем мире, отказавшимся от необходимого им лечения. По­следующий углубленный реанализ полученных в ходе WHI данных, как и результаты многих рандомизированных клинических и наблюдательных исследований с продуманным дизайном, опровергли большинство скоропалительных утверждений о неблагоприятном профиле безопасности ЗГТ, способствовали лучшему пониманию воздействия ЗГТ у женщин в постменопаузе. Было показано, что время начала ЗГТ в пери- и в ранней постменопаузе может иметь ключевое значение. 

В этой связи наибольший интерес представляют три исследования с различным дизайном, выполненные у женщин в постменопаузе, в двух из которых использовался циклический, а в одном – непрерывный режим ЗГТ, а также различные прогестагены и пути введения гормонов.

Целью четырехлетнего рандомизированного двойного слепого плацебоконтролируемого исследования KEEPS (Kronos Early Estrogen Prevention Study) явилось изучение влияния пероральных конъюгированных эквинных эстрогенов в низкой дозе (0,45 мг/день) и парентерального эстрогена (пластырь Климара® 50 мкг/день), которые назначались в комбинации с микронизированным прогестероном в дозе 200 мг в течение 12 дней каждого месяца у здоровых женщин (n = 727) в возрасте 42–58 (средний возраст 52 года); продолжительность постменопаузы на момент рандомизации составляла не более 3 лет [46].

В отличие от трансдермального эстрогена, применение пер­орального конъюгированного эквинного эстрогена было связано не только с увеличением уровня ЛПВП, но и со снижением уровня ЛПНП, а также увеличением уровня триглицеридов. На фоне применения трансдермального E2 несколько улучшалась чувствительность к инсулину, что выражалось в уменьшении уровней глюкозы и инсулина, а также снижении индекса инсулинорезистентности (Homeostasis Model Assessment of Insulin Resistance – гомеостатическая модель оценки резистентности к инсулину, HOMA-IR). В течение 48 месяцев лечения любым из вышеуказанных типов гормональной терапии не было выявлено никаких значимых воздействий на атерогенез (по данным ультразвукового исследования толщины комплекса интима-медиа сонной артерии) по сравнению с плацебо-контролем, обнаружена статистически незначимая тенденция к снижению накопления кальция в коронарных артериях.

Таким образом, на основании данных визуализации артерий и оценки уровня биомаркеров и других факторов риска ССЗ исследование KEEPS показало, что комбинированная низкодозированная гормональная терапия у женщин в ранней постменопаузе не оказывает отрицательного влияния на сердечно-сосудистую систему.

В открытом рандомизированном контролируемом исследовании, выполненном в рамках Датского исследования по профилактике остеопороза (Danish Osteoporosis Prevention Study) [47], изучали влияние ЗГТ на сердечно-сосудистые исходы у женщин в ранней постменопаузе. Участницами исследования стали 1006 здоровых женщин в возрасте 45–58 лет (средний возраст 50 лет) в ранней постменопаузе (в среднем 7 месяцев) с менопаузальными симптомами, которые были случайным образом разделены на две группы: первая группа (n = 502) получала трехфазный препарат, содержащий эстрадиол в комбинации с норэтистерона ацетатом, или 2 мг эстрадиола в случае гистерэктомии в анамнезе, а вторая – контрольная – группа (n = 504) не получала никакого лечения. Запланированная продолжительность исследования составляла 20 лет, но примерно через 11 лет после его начала, после опубликования в 2002 г. предварительных данных WHI, исследование было остановлено. Однако участницы продолжали наблюдаться, в ходе наблюдения (общая продолжительность этого периода составила не менее 16 лет) регистрировались все сердечно-сосудистые события, заболеваемость раком и показатели смертности.

Через 10 лет лечения в группе женщин, получавших ЗГТ, отмечено снижение общей смертности (ОР 0,57; 95% ДИ 0,30–1,08; p = 0,084) и частоты сердечно-сосудистых событий (ОР 0,48; 95% ДИ 0,26–0,87; p = 0,015).

Авторы пришли к заключению, что у женщин применение ЗГТ в течение 10 лет в ранней постменопаузе сопровождалось значимым снижением риска смерти от любых причин, риска развития сердечной недостаточности или инфаркта миокарда, отсутствием увеличения риска рака, венозной тромбоэмболии и инсульта. Важно отметить, что после 16 лет наблюдения эти преимущества, в том числе снижение общей смертности и частоты других важных сердечно-сосудистых исходов, сохранялись.

Крупномасштабное контролируемое проспективное исследование с активным наблюдением EURAS-HRT (EURopean Active Surveillance study of women taking Hormone Replacement Therapy) было проведено в 7 европейских странах (> 30 000 участниц и > 100 000 женщин-лет наблюдения) с целью сравнения безопасности комбинированного препарата, содержащего 1 мг Е2 и 2 мг дроспиренона, с другими препаратами для непрерывного комбинированного режима ЗГТ (нкЗГТ) и продолжалось более 6 лет [48]. На фоне комбинации «Е2/дроспиренон» обнаружена статистически значимо более низкая частота неблагоприятных артериальных событий (скорректированный ОР для артериальной тромбоэмболии составил 0,5 (95% ДИ 0,3–0,8), для острого инфаркта миокарда − 0,5 (95% ДИ 0,2–1,2), для ишемического инсульта − 0,5 (95% ДИ 0,2–1,0); p < 0,05 по сравнению с другими препаратами для нкЗГТ), и при этом не было выявлено никаких различий в показателях венозной тромбоэмболии.

Комбинация «Е2/дроспиренон»: преимущества в отношении сердечно-сосудистого риска у женщин в постменопаузе

Ключевым преимуществом комбинации «E2 1 мг / дроспиренон 2 мг» является уникальное сочетание антиандрогенного и антиминералокортикоидного эффектов прогестагена, благодаря чему препарат благоприятно влияет на уровень АД, липидный профиль, углеводный/инсулиновый обмен и композиционный состав тела (профилактика развития висцерального ожирения).

Как уже говорилось выше, характерное для переходного периода и ранней постменопаузы увеличение уровня свободного тестостерона и снижение содержания ГСПС прямо коррелирует с увеличением частоты кальцификации аорты и коронарных сосудов [31]. В этой связи значимость мощного антиандрогенного влияния препарата в отношении профилактики атерогенеза существенно возрастает.

В последнее время широко обсуждается потенциальная роль прогестерона и прогестинов с антиминералокортикоидными свойствами в контроле массы тела и пролиферации жировой ткани, что обусловлено выявлением большого значения минералокортикоидных рецепторов в дифференциации жировой ткани [49]. Подчеркнем: увеличение частоты и распространенности ожирения приобрело характер эпидемии, опасность ситуации усугубляется тем, что ожирение часто связано с АГ, особенно с резистентными к традиционному лечению формами. Существует гипотеза о ключевой роли минералокортикоидов в патогенезе АГ, связанной с ожирением [50]. Правомерность этой гипотезы подтверждается клиническими данными, полученными S. Engeli и соавт. [51]. Они изучали влияние РААС по данным уровня ангиотензиногена, ренина, альдостерона, ангиотензинпревращающего фермента и ангиотензина II в крови и ряда этих параметров в биоптатах жировой ткани на связанную с ожирением АГ. Авторы подсчитали, что уменьшение массы тела на 5% коррелирует со значимым снижением показателей активности РААС в крови и жировой ткани и вносит свой вклад в уменьшение уровня АД. Результаты этого исследования подтверждают четкую взаимосвязь между ожирением, уровнем АД и активностью РААС. В исследовании EURAS-HRT пациентки реже нуждались в гипотензивной терапии на фоне комбинации «E2 1 мг / дроспиренон 2 мг» по сравнению с другими режимами нкЗГТ.

Наряду с эндотелиальной дисфункцией МС играет существенную роль в повышении сердечно-сосудистого риска в постменопаузе. В двух работах оценивалось влияние комбинации «E2 1 мг / дроспиренон 2 мг» на важнейшие кардиометаболические параметры у женщин с МС по сравнению с женщинами без нарушений, ассоциирующихся с МС. В одном из них [52] после 6 месяцев лечения отмечено улучшение метаболических параметров в обеих группах, однако только у пациенток с МС снижение уровня триглицеридов, общего холестерина и САД было статистически значимым. В другом исследовании сравнивались эффекты использования двух комбинаций: «E2 1 мг / дроспиренон 2 мг» и «E2 1 мг / дидрогестерон 5 мг» в течение 6 месяцев у женщин в постменопаузе с МС (n = 160) [53]. Исходно и спустя 6 месяцев лечения измерялись важнейшие антропометрические параметры, маркеры воспаления и метаболические показатели, включая колебания уровня глюкозы в крови в течение 48 часов (mean amplitude of glycemic excursions – MAGE). К концу лечения в обеих группах отмечено снижение уровня глюкозы натощак (p < 0,05), однако только на фоне комбинации «E2 1 мг / дроспиренон 2 мг» выявлено статистически значимое уменьшение ОТ, уровня глюкозы после приема пищи, концентрации триглицеридов, показателя MAGE, индекса HOMА-IR и содержания в плазме провоспалительного маркера интерлейкина 6 (p < 0,05).

В ближайшее время ожидается поступление на российский рынок комбинации «E2 0,5 мг / дроспиренон 0,25 мг» (Анжелик® МИКРО). Новые ультранизкодозированные препараты полностью отвечают современным стратегиям применения ЗГТ в минимальной эффективной дозе, поскольку демон­стрируют сходную эффективность для лечения менопаузальных симптомов, профилактики остеопороза и сохранения качества жизни, при минимизации побочных эффектов и рисков. Микродозированные препараты расширяют арсенал врача для оказания помощи тем женщинам, которые начали терапию еще в ранней постменопаузе и на данном этапе нуждаются в снижении дозы гормонов, прежде чем полностью прекратить лечение.

Заключение

В большинстве случаев гинекологи не наблюдают женщин с установленной ИБС, но, учитывая данные статистики, согласно которым более половины из них умрут от ССЗ, следует повысить информированность пациенток о важности сердечно-сосудистого здоровья в среднем возрасте и дать необходимые рекомендации по изменению образа жизни (прекращение курения, следование «здоровой» диете, физические занятия и сохранение нормальной массы тела). Приверженность здоровому образу жизни в исследовании NHS прямо коррелировала со значимым снижением риска внезапной сердечной смерти [54]. В случае недостаточного эффекта модификации образа жизни при необходимости могут назначаться средства для снижения уровня АД, глюкозы крови и холестерина. Следует ознакомить пациенток с особенностями клинических проявлений заболеваний сердца у женщин, внимательно выслушать их жалобы. При выявлении подозрительных на наличие ССЗ жалоб необходимо посоветовать женщине обратиться к кардиологу.

Регулярная и адекватная физическая нагрузка способствует не только поддержанию нормальной массы тела, но и снижению АД, нормализации липидного обмена и снижению инсулинорезистентности. Представляется важным уже в перименопаузе, если это не было сделано ранее, выработать на долговременную перспективу индивидуальную «программу здоровья» для каждой женщины с учетом семейного и личного риска основных болезней старения.

Правильно подобранная и своевременная ЗГТ, назначаемая по четко установленным показаниям, может дополнительно оказать значительное профилактическое влияние на кардиометаболические факторы риска ССЗ. В обновленных рекомендациях Международного общества по изучению менопаузы (International Menopause Society – IMS) 2013 г. говорится: «Данные рандомизированных клинических и наблюдательных исследований представляют убедительные доказательства того, что терапия эстрогенами в стандартной дозе снижает риск ИБС и общую смертность у женщин моложе 60 лет и в течение 10 лет постменопаузы. Данные в отношении эстроген-прогестагенной терапии в этой популяции женщин, хотя и являются менее четкими, демонстрируют сходную тенденцию» [55].