Предварительные результаты открытого многоцентрового исследования эффективности и безопасности терапии левофлоксацином и тамсулозином по сравнению с терапией левофлоксацином и тамсулозином при совместном назначении Индигалплюс у мужчин с хроническим прост

В состав препарата Индигалплюс («МираксБиоФарма») входят три действующих компонента: индол-3-карбинол (I3C), эпигаллокатехин-3-галлат (EGCG) и экстракт плодов пальмы Serenoa repens. Противовоспалительная активность является одним из основных механизмов действия препарата Индигалплюс. В ее основе лежит способность ЕGCG блокировать цитокин-зависимые пути стимуляции воспалительного процесса. 

 
При проведении внутриклеточных TNF-α-индуцированных сигналов ключевую роль играет ядерный фактор NF-kB, активирующий транскрипцию множества генов, ответственных за клеточную выживаемость, канцерогенез и воспалительные функции. В многочисленную группу генов, экспрессия которых повышается в результате активации данного каскада, входит ген, кодирующий циклооксигеназу-2 (COX-2) – фермент, участвующий в биосинтезе простагландинов (PG) PGE2 и PGF2α – основных медиаторов воспаления. На эпителиальных опухолевых клетках различного происхождения удалось показать, что EGCG в физиологических концентрациях эффективно ингибирует экспрессию COX-2. [2, 4]. 

 
Помимо этого имеются данные, свидетельствующие о том, что EGCG напрямую ингибирует TNF-α-индуцируемую активацию ядерного фактора транскрипции NF-kB, который, как мы отмечали выше, является конечным эффектором сигнальных путей, индуцируемых провоспалительными цитокинами [3, 12], в частности медиатором доиммунного воспаления IL-1 [13]. С момента открытия и по настоящее время полифенолы зеленого чая и EGCG, как самый активный из них, позиционировались в первую очередь как сильнейшие антиоксидантные соединения. Как антиоксидант, EGCG в 100 раз более эффективен, чем витамин С, и в 25 раз более эффективен, чем витамин Е (?-токоферол). Антиоксидантная природа катехинов обусловлена наличием в их составе гидроксильных групп, превращающих данные соединения в молекулярные «ловушки» свободных радикалов. Именно благодаря этому свойству EGCG стал рассматриваться как биологически активное вещество. 

 
Основной продукт метаболизма второй составляющей препарата Индигалплюс (I3C) – 3,3’-дииндолилметан (DIM) – обладает способностью активировать интерферон-зависимую сигнальную систему. Установлено, что DIM повышает экспрессию не только рецепторов IFN-α, но и самого IFN-α [14], а также ряда IFN-α-респонсивных генов. В том же исследовании показано, что DIM и IFN-α аддитивно ингибируют клеточную пролиферацию и синергично повышают уровень экспрессии белков главного комплекса гистосовместимости I класса (MHC-I), что увеличивает уровень экспрессии мРНК MHCI-ассоциированных регуляторных белков. DIM также способен подавлять MDR-1 – трансмембранный белок-транспортер, обеспечивающий множественную лекарственную устойчивость, в том числе и в отношении азитромицина и доксициклина [8]. 

 
Третий компонент препарата Индигалплюс – экстракт плодов пальмы Serenoa repens – уже много лет применяется в урологической практике. Экстракт плодов пальмы Serenoa repens обладает противовоспалительным и противоотечным действием и традиционно используется в составе комплексной терапии хронического простатита. Главный механизм действия заключается в ингибировании синтеза простагландинов, что приводит к снижению проницаемости сосудов предстательной железы [5]. Его комбинация с индол-3-карбинолом и EGCG может обеспечивать синергическое действие при хроническом простатите, в первую очередь противовоспалительное.

Материалы и методы

Многоцентровое рандомизированное открытое сравнительное исследование со стратификацией по протоколу Ипл-Уро-162 начато в 2010 году в 5 клинических центрах. Набор пациентов страты ХП II типа завершен в апреле 2011 года. Задачами исследования были:

• сравнить показатели уродинамики (Qmax, Qave, Vres) у пациентов с хроническим простатитом категорий II и IIIA, получающих тамсулозин и левофлоксацин в комбинации с Индигалплюс, в сравнении с применением тамсулозина и левофлоксацина;
• сравнить изменение объема предстательной железы у пациентов с хроническим простатитом категорий II и IIIA, получающих тамсулозин и левофлоксацин в комбинации с Индигалплюс, в сравнении с применением тамсулозина и левофлоксацина;
• сравнить сроки наступления и полноту бактериологической санации секрета простаты у пациентов с хроническим простатитом категории II, получающих левофлоксацин в комбинации с Индигалплюс, в сравнении с применением левофлоксацина;
• сравнить качество жизни, состояние сексуальной функции и интенсивность обструктивной и ирритативной симптоматики (по данным опросников IPSS, NIH-CPSI и IIEF) у пациентов с хроническим простатитом категорий II и IIIA, получающих тамсулозин и левофлоксацин в комбинации с Индигалплюс, в сравнении с применением тамсулозина и левофлоксацина.

Планировалось провести открытое рандомизированное сравнительное многоцентровое исследование в 4 параллельных группах. По окончании скрининга производились стратификация пациентов по типу простатита и рандомизация в лечебные группы. Период лечения – 3 месяца. Период отдаленного наблюдения составлял 3 месяца после окончания лечения. Пациенты стратифицировались следующим образом:

• страта 1 – хронический простатит категории II – 60 человек;
• страта 2 – хронический простатит категории IIIA – 60 человек.

Пациенты были разделены согласно компьютерному листу рандомизации в следующие группы наблюдения:

• группа 1 – хронический простатит категории II – прием левофлоксацина по 500 мг 1 раз в сутки перорально 1 месяц и прием Индигалплюс по 670 мг (2 капсулы) 2 раза в сутки перорально 3 месяца (30 пациентов);
• группа 2 – хронический простатит категории II – прием левофлоксацина по 500 мг 1 раз в сутки перорально 1 месяц (30 пациентов);
• группа 3 – хронический простатит категории IIIA – прием тамсулозина по 0,4 мг 1 раз в сутки перорально и прием Индигалплюс по 670 мг (2 капсулы) 2 раза в сутки перорально 3 месяца (30 пациентов);
• группа 4 – хронический простатит категории IIIA – прием тамсулозина по 0,4 мг 1 раз в сутки перорально 3 месяца (30 пациентов).

Критерии включения:

1. Наличие письменного информированного согласия об участии в данном исследовании.
2. Возраст 18–60 лет.
3. Установлен диагноз хронического простатита категории II или IIIA, верифицированный 4-стаканной пробой.
4. Объем остаточной мочи (Vres) – менее 150 мл.
5. Отсутствие служебной или иной зависимости от лиц, имеющих отношение к проведению исследования и заинтересованных в его результатах.

Критерии исключения:

1. Установлен диагноз рака предстательной железы либо обнаружены иные злокачественные новообразования.
2. По данным урофлоуметрии во время скрининга максимальная объемная скорость тока мочи менее 5 мл/с.
3. В последние 2 недели перед исследованием проводилась терапия гиперплазии предстательной железы или хронического простатита.
4. Острая задержка мочеиспускания.
5. Наличие конкрементов в мочевом пузыре.
6. Стриктура уретры, склероз шейки мочевого пузыря.
7. Наличие в анамнезе оперативных пособий на органах малого таза.
8. Инфекции мочеполовой системы в фазе активного воспаления.
9. Тяжелые сопутствующие заболевания сердечно-сосудистой и неврологической систем, психиатрические заболевания, клинически значимая почечная и печеночная недостаточность (увеличение показателей в два и более раз) либо иные тяжелые заболевания, которые, по мнению исследователя, делают невозможным участие пациента в исследовании.
10. В течение 3 месяцев перед включением в исследование пациент получал терапию в рамках любого другого клинического исследования.

Пациенты не принимали рецептурные и безрецептурные препараты, запрещенные данным протоколом, за 14 дней до приема первой дозы исследуемых препаратов и вплоть до завершения исследования. К таким препаратам относились: антибиотики, ингибиторы 5?-редуктазы, селективные блокаторы ?-адрено рецепторов, агонисты лютеинизирующего рилизинггормона гипофиза, эстрогены, антиэстрогены, антиандрогены, препараты, содержащие экстракт пальмы ползучей (Serenoa repens) и экстракт коры сливы африканской (Pygeum africanum), препараты, содержащие катехины зеленого чая (эпигаллокатехин-3-галлат, эпикатехин-3-галлат), препараты, содержащие дииндолилметан, аскорбиген или индол-3-карбинол. Расписание процедур исследования представлено в таблице 1.

Результаты 

 
В исследование были включены 75 пациентов. На момент проведения промежуточного анализа завершили его полностью в соответствии с протоколом 8 пациентов, еще 1 пациент выбыл преждевременно. Проанализированы данные 47 пациентов страты ХП II категории, завершивших Визит 2 (1 месяц), в том числе 39 – завершивших Визит 3 (3 месяца), а также 5 пациентов страты ХП IIIA категории, завершивших Визит 2 (эти пациенты были включены только в анализ данных вопросников). Рандомизация пациентов, включенных в страту ХП II категории, была проведена в соответствии с листом рандомизации: 23 пациента в группу 1 (Индигалплюс и левофлоксацин) и 24 пациента – в группу 2 (левофлоксацин). Статистически значимых отличий в исходных данных пациентов обнаружено не было, за исключением возраста, который был в среднем на 5 лет больше в группе 1. Таким образом, рандомизацию можно признать проведенной адекватно. Данные о случаях положительного ответа на лечение (увеличение максимальной/средней скорости потока (Qmax/Qave) по данным урофлоуметрии более чем на 20%) представлены в таблице 2. Очевидная тенденция к большей частоте положительного ответа на лечение в группе 1 на данном количестве пациентов еще не достигает статистической значимости. Значимые отличия выявлены по средним показателям Qmax, Qave и объема мочеиспускания (Vcomp) на Визите 4, которые оказались значительно выше в группе 1. Такая тенденция стала заметной уже на Визите 3, хотя и не достигла статистической значимости (табл. 3). Общие данные Qmax, Qave по группам 1 (Индигалплюс и левофлоксацин, n = 6) и 2 (левофлоксацин, n = 8) на Визитах 3–4 представлены на рисунке 1.

 
Данные о различиях в субъективных показателях (шкала оценки простатических симптомов – IPSS, индексы качества жизни – QoL и NIH-CPSI) были рассмотрены как при продольном (между Визитом 1 и Визитом 3), так и при поперечном сравнении (между группами). В группе 2 при продольном сравнении отсутствовали различия в индексе IPSS, QoL и домене «дизурия» индекса NIHCPSI. При этом в группе 1 все эти отличия были статистически значимы. В обеих группах отсутствовали значимые отличия в международном индексе эректильной дисфункции – IIEF. Данные о межгрупповых отличиях на Визитах 2, 3 и 4 приведены в таблице 4. Значимые отличия были обнаружены на Визите 4 в величине индекса NIH-CPSI (в целом и по домену «боль»). Общие данные индексов IPSS, QoL и NIH-CPSI на Визитах 1–4 представлены на рисунке 2. Данные об этиологической структуре бактериального простатита представлены на рисунке 3. 

Наиболее часто в составе бактериальной флоры, высеваемой из секрета простаты, обнаруживался St. haemolyticus (19%), далее по частоте следовали St. epidermidis (18%) и Ent. faecalis (14%). Таким образом, подавляющее большинство составляли грамположительные микроорганизмы. Моноинфекция наблюдалась у 54% пациентов, в остальных случаях были обнаружены бактериальные ассоциации из 2-4 возбудителей. Данные о межгрупповых отличиях (объем предстательной железы, количество лейкоцитов в секрете простаты и бактериологические показатели) на Визитах 1–4 приведены в таблице 5. Значимые отличия были обнаружены в уровне бактериальной обсемененности секрета простаты на Визите 3. 

Отмечена также тенденция к снижению числа лейкоцитов в секрете простаты в группе 1 по сравнению с группой 2 на Визитах 2–4 (рис. 4). Данные по частоте микробиологической санации секрета простаты (от первоначального возбудителя), а также частоты реинфекции (повторного выявления инфекции, но уже иным возбудителем) в группах 1 и 2 и значимости отличий между ними представлены в таблице 6. В большинстве случаев курс терапии позволил достичь эрадикации первоначально высеваемого микроорганизма. Тем не менее к Визиту 3 (то есть через 2 месяца после окончания антибиотикотерапии) у многих пациентов было отмечено выявление в секрете простате новых микроорганизмов (не высевавшихся до лечения). 

Среди данных пациентов, как и у больных с персистенцией первоначального возбудителя, также отмечались худшие показатели индексов симптомов NIH-CPSI и IPSS (3,3 и 1,1 против 4,0 и 3,5 соответственно) (рис. 5). В группе 1 отмечена тенденция к снижению частоты персистенции первоначального возбудителя ХП и частоты выявления новых возбудителей, не достигшая на данном числе больных уровня статистической значимости. В ходе исследования нежелательных явлений в обеих группах у пациентов, включенных в промежуточный анализ, зарегистрировано не было.

Выводы 

 
Включение Индигалплюс в состав стандартной терапии хронического простатита приводит к улучшению уродинамических показателей у пациентов и отдаленных результатов лечения: снижаются индекс NIH-CPSI, бактериальная обсемененность и содержание лейкоцитов в секрете простаты. В группе больных, применявших Индигалплюс в комбинации со стандартной терапией, также отмечена тенденция к снижению частоты персистенции первоначального возбудителя ХП и частоты выявления новых возбудителей, не достигшая уровня статистической значимости у данного числа пациентов. Индигалплюс является безопасным средством в лечении ХП, поскольку в ходе применения препарата побочных эффектов зарегистрировано не было.