количество статей
4822
вход
Медицинский форум

Препараты сульфонилмочевины: кардио- и нефропротекция. VIII Национальный конгресс эндокринологов «Персонализированная медицина и практическое здравоохранение». Сателлитный симпозиум компании «Сервье»

Компания «Сервье»
Эффективная фармакотерапия. 2019.Том 15. № 31. Эндокринология
  • Аннотация
  • Статья
  • Ссылки
  • Комментарии
Успешное управление сахарным диабетом 2 типа по-прежнему остается одной из основных проблем современной диабетологии. Это предполагает не только эффективность, но и безопасность лечения в отношении сердечно-сосудистых и почечных исходов в долгосрочной перспективе. 
Рассмотрению актуальных подходов к выбору препарата сульфонилмочевины с учетом его потенциальных кардио- и нефропротективных возможностей был посвящен симпозиум компании «Сервье», организованный в рамках VIII Национального конгресса эндокринологов «Персонализированная медицина и практическое здравоохранение» (Москва, 24 мая 2019 г.).
  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: сульфонилмочевина, болезнь почек, нефропатия, диабет, инсулин, гиповолемия, Диабетон МВ
Успешное управление сахарным диабетом 2 типа по-прежнему остается одной из основных проблем современной диабетологии. Это предполагает не только эффективность, но и безопасность лечения в отношении сердечно-сосудистых и почечных исходов в долгосрочной перспективе. 
Рассмотрению актуальных подходов к выбору препарата сульфонилмочевины с учетом его потенциальных кардио- и нефропротективных возможностей был посвящен симпозиум компании «Сервье», организованный в рамках VIII Национального конгресса эндокринологов «Персонализированная медицина и практическое здравоохранение» (Москва, 24 мая 2019 г.).
Д.м.н., профессор А.М. Мкртумян
Д.м.н., профессор А.М. Мкртумян
Д.м.н., профессор О.М. Смирнова
Д.м.н., профессор О.М. Смирнова
К.м.н. О.Ю. Сухарева
К.м.н. О.Ю. Сухарева
Д.м.н., профессор Т.Н. Маркова
Д.м.н., профессор Т.Н. Маркова

Сульфонилмочевина в эпоху масштабного изучения сердечно-сосудистой безопасности препаратов для лечения сахарного диабета 2 типа

Одной из основных целей лечения сахарного диабета (СД) 2 типа является достижение целевых показателей углеводного обмена, чего можно добиться только с помощью многофакторного подхода. По словам профессора Ашота Мусаеловича МКРТУМЯНА, заведующего кафедрой эндокринологии и диабетологии Московского государственного медико-стоматологического университета им. А.И. Евдокимова (МГМСУ им. А.И. Евдокимова), руководителя отдела эндокринных и метаболических нарушений Московского клинического научного центра им. А.С. Логинова, заслуженного врача РФ, д.м.н., гипер­гликемия является главной причиной развития и прогрессирования осложнений СД. Так, краткосрочная вариабельность глюкозы в крови и в большей степени долгосрочная (изменение уровня гликированного гемоглобина (HbA1c)) ассоциированы с развитием сердечно-сосудистой вегетативной нейропатии1.

Следует учитывать, что СД 2 типа, как правило, манифестирует задолго до установления диагноза. И естественно, что еще задолго до постановки диагноза пациент испытывает деструктивное действие гипергликемии. Поэтому даже после назначенного лечения преодоление эффекта метаболической памяти может занять некоторое время.

В целом ряде исследований, проведенных с 2008 по 2016 г., продемонстрирована эффективность интенсифицированного терапевтического подхода к достижению целевых показателей углеводного обмена.

Необходимо отметить, что в 2008 г. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США и Европейское агентство лекарственных средств ужесточили критерии регистрации антигипергликемических препаратов, внеся требование по кардиоваскулярной безопасности. Как следствие, были проведены исследования кардиоваскулярной безопасности зарегистрированных и разрабатываемых лекарственных средств. Исследования в отношении ингибиторов дипептидилпептидазы 4 (ДПП-4) (SAVOR-TIMI, EXAMINE, TECOS, CARMELINA) доказали, что в целом препараты данной группы сопоставимы с плацебо по профилю кардиоваскулярной безопасности. В то же время, согласно результатам исследования SAVOR-TIMI, ингибитор ДПП-4 саксаглиптин статистически значимо повышал частоту госпитализаций по поводу сердечной недостаточности (СН). Тщательный анализ полученных данных позволил сделать вывод, что ингибиторы ДПП-4 не обладают преимуществом в отношении снижения риска госпитализаций по поводу СН и развития нефропатии2–4.

Оценке кардиоваскулярных исходов у пациентов с СД 2 типа на фоне ингибиторов натрий-глюкозного котранспортера 2 (НГЛТ-2) также было посвящено несколько масштабных исследований – EMPA-REG, CANVAS, DECLARE-TIMI. Применение ингибиторов НГЛТ-2 сопровождалось значимым снижением частоты госпитализаций по поводу СН и случаев прогрессирования болезни почек.

Кардиоваскулярная безопасность агонистов рецепторов глюкагоноподобного пептида 1 (ГПП-1) оценивалась в исследованиях LEADER, EXSCEL, HARMONY, SUSTAIN. Полученные данные оказались неоднозначными, например в отношении риска развития диабетической ретинопатии. В исследовании SUSTAIN диабетическая ретинопатия выявлена у 50 пациентов в группе семаглутида и 29 пациентов в группе плацебо. Аналогичная тенденция наблюдалась в исследовании LEADER. Так, диабетическая ретинопатия обнаружена у 106 пациентов в группе лираглутида и 92 пациентов в группе плацебо. В целом агонисты рецепторов ГПП-1 продемонстрировали преимущество в отношении снижения частоты наступления кардиоваскулярных событий, за исключением частоты госпитализаций по поводу СН5–7.

Не менее интересны результаты наблюдательного исследования CVD-REAL Nordic, включившего более 91 тыс. пациентов с СД 2 типа, в большинстве своем (75%) не имевших кардиоваскулярных заболеваний в анамнезе. Установлено, что терапия ингибиторами НГЛТ-2 приводила к снижению риска смерти от кардиоваскулярных заболеваний на 47%, частоты госпитализаций по поводу сердечной недостаточности – на 30%. Однако преимущество ингибиторов НГЛТ-2 в снижении сердечно-сосудистой смертности было статистически значимым только при условии приема на исходном этапе производных сульфонилмочевины (ПСМ)8.

В эпоху широкомасштабных исследований новых классов препаратов должны ли производные сульфонилмочевины «сойти со сцены»? Играют ли они какую-либо роль в современной стратегии лечения СД 2 типа?

По словам докладчика, есть доводы за и против. К первым следует отнести эффективный контроль гликемии, снижение частоты микрососудистых осложнений (исследования ADVANCE, ADVANCE-ON и UKPDS), невысокую стоимость, а также низкую частоту гипогликемий при приеме ПСМ нового поколения9–11. Ко вторым – противоречивые данные о положительном влиянии на сердечно-сосудистые исходы и смерть12–14.

Поэтому один из выводов метаанализа результатов исследований кардиоваскулярной безопасности ПСМ длительностью шесть месяцев и более указывает, что делать окончательное заключение о кардиоваскулярной безопасности ПСМ можно будет только после завершения исследований с долгосрочной оценкой кардиоваскулярных исходов15.

Гетерогенность результатов исследований ADVANCE, UKPDS и UKPDS с дополнительной фазой наблюдения, а также исследований ACCORD и VADT с оценкой макрососудистых исходов в общей сложности у 27 тыс. пациентов с СД 2 типа стала основанием для проведения метаанализа CONTROL16. Анализ данных показал, что более интенсивный контроль глюкозы был связан со снижением риска развития инфаркта миокарда на 14%, при снижении общего количества сердечно-сосудистых событий на 9%.

В ходе исследования, проведенного D.D. Shramm и соавт., оценивался риск смерти от кардиоваскулярных заболеваний у 8220 больных СД 2 типа с инфарктом миокарда в анамнезе на фоне разных ПСМ. Препаратом сравнения был выбран метформин. Согласно полученным результатам, среди препаратов сульфонилмочевины только Диабетон МВ (гликлазид) способствовал снижению риска смерти17.

Согласно результатам систематического обзора и метаанализа по оценке риска развития гипогликемий при добавлении ПСМ к метформину, наилучшим профилем безопасности в отношении риска развития таковых обладает гликлазид (по сравнению с глимепиридом, глибенкламидом, глипизидом и плацебо)18.

Место производных сульфонилмочевины в современных алгоритмах лечения обозначено в рекомендациях Американской диабетической ассоциации  2018 г. В них указано, что производные сульфонилмочевины продолжают цениться за высокую эффективность и низкую стоимость. Не случайно в США на их долю приходится 31% от объема продаж диабетических препаратов, в Великобритании – 41–45%, в Нидерландах – 47%, а в исследованиях с оценкой кардиоваскулярных исходов – 41–51%19, 20.

Таким образом, при правильном выборе препарата сульфонилмочевины и назначении соответствующей дозы этот вариант терапии может быть приемлемым и оптимальным у пациентов с СД 2 типа и сердечно-сосудистыми осложнениями.

Профессор А.М. Мкртумян завершил свое выступление словами знаменитого американского ученого Стивена Ниссена: «В момент, когда мы начинаем лечить больного, заболевание уже достаточно выражено. Не существует такого понятия, как первичная профилактика. Это чистая фикция. Мы всегда проводим вторичную профилактику».

Препараты сульфонилмочевины: история и современность

Профессор отдела кардиологии и сосудистой хирургии Национального медицинского исследовательского центра эндокринологии (НМИЦ эндокринологии), д.м.н. Ольга Михайловна СМИРНОВА начала свое выступление с краткого экскурса в историю.

Впервые сахароснижающее действие производных сульфонилмочевины было отмечено в 1942 г. французским врачом Марселем Жанбоном, который, применяя один из сульфаниламидных препаратов у больных брюшным тифом, отметил, что на фоне таковых развиваются состояния, напоминающие гипогликемию и купируемые внутривенным введением глюкозы. Далее французский эндокринолог Огюст Лубатье доказал, что применявшийся сульфаниламидный препарат, действительно, стимулирует секрецию инсулина бета-клетками поджелудочной железы.

В 1958 г. один из четырех препаратов первого поколения – Растинон (толбутамид) – был внедрен в клиническую практику. С 1969 по 1972 г. на фармацевтический рынок были выведены препараты второго поколения – глибенкламид, глипизид, глимепирид, гликлазид, гликвидон, которые продолжают использовать в настоящее время.

Препараты второго поколения сопоставимы по эффективности с препаратами первого поколения, однако их суточная доза в 50–100 раз меньше. Как следствие, они характеризуются более низкой частотой побочных эффектов. Сейчас препараты сульфонилмочевины первого поколения для лечения СД 2 типа в России не применяются.

Далее выступающая подробно остановилась на причинах развития осложнений СД. «Чем больше продолжительность гипергликемии, тем выше частота возникновения микро- и макрососудистых диабетических осложнений», – отметила О.М. Смирнова. Данная связь сохраняется даже после достижения гликемического контроля, что свидетельствует о наличии внутреннего механизма метаболической памяти, одной из причин которого являются конечные продукты гликирования (КПГ).

КПГ – это гликированные белки, которые могут служить медиаторами метаболической памяти в связи с их усиленной выработкой в условиях гипергликемии и, как правило, медленного обмена. Повышение уровня КПГ может приводить к аномальному перекрестному сшиванию вне- и внутриклеточных белков и, как следствие, нарушению их структуры, а также функции21.

КПГ распознаются двумя классами рецепторов, которые либо активируют, либо подавляют образование реактивных форм кислорода. Развившийся окислительный стресс влияет на функцию сосудов и возникновение ишемической болезни сердца за счет повышения ригидности артерий, вазодилатации, кальциноза сосудов, развития атеросклероза, апоптоза гладких мышц и т.д.

Было высказано предположение, что ранняя гипергликемия приводит к пропорциональному увеличению образования КПГ и окислительного стресса. Со временем белки дыхательной цепи митохондрий становятся более гликированными и происходит повреждение митохондриальной ДНК. Это поддерживает цикл образования КПГ и окислительного стресса независимо от гипергликемии22.

Известно, что секреция инсулина является динамичным процессом, который регулируется разными факторами. Классическим механизмом считается глюкозо-индуцированная секреция инсулина: при проникновении глюкозы в бета-клетку меняется ее метаболизм, что обусловливает закрытие аденозинтрифосфатзависимых К+-каналов на мембране. Регуляторной субъединицей АТФ-зависимых К+-каналов признан SUR-1. Последний является основной мишенью ПСМ. Производные сульфонилмочевины меняют потенциал электрический мембраны, вольтаж­зависимые Ca-каналы  открываются, кальций проникает в клетку, происходит секреция инсулина.

Определен еще один путь секреции инсулина, через который в основном действует инкретин. Центральной точкой этого процесса считается белок Ерас2А. Это обменный белок, напрямую активируемый циклическим аденозинмонофосфатом  и участвующий в обмене гуаниновых нуклеотидов с малой ГТФазой белка Rap1. Идентифицировано уже три подтипа данного белка.

В экспериментальном исследовании оценивалась секреция инсулина в клетках островков Лангерганса мышей при введении ПСМ (глибенкламида, глимепирида, гликлазида) и агонистов рецепторов ГПП-1. В отличие от гликлазида глибенкламид и глимепирид способны запускать Ерас2А-зависимый путь.

Следовательно, Диабетон МВ (гликлазид) – единственный препарат из группы ПСМ, который обладает электрогенным Ерас2А-независимым механизмом регуляции секреции инсулина, действуя лишь через аденозинтрифосфатзависимый калиевый канал, и, обратимо связываясь с SUR-1, вызывает секрецию инсулиновых гранул. Другие ПСМ и инкретиномиметики характеризуются двойным механизмом влияния на секрецию инсулина и через АТФ-зависимый калиевый канал, и через Ерас2А-зависимый путь23, 24, что может приводить к чрезмерно выраженному по силе и продолжительности воздействию, обусловливая повышение риска гипогликемии.

ПСМ и ингибиторы ДПП-4 в лечении СД 2 типа – друзья или враги?

Как показывают результаты работ японских исследователей, внедрение в 2009 г. в клиническую практику ингибиторов ДПП-4, в том числе в комбинации с ПСМ, привело к возрастанию количества случаев тяжелых гипогликемий. Наибольшее число гипогликемических состояний было зафиксировано при комбинации глибенкламида с ситаглиптином, минимальное – при комбинации гликлазида с ситаглиптином.

В связи с получением указанных данных были обновлены клинические рекомендации. Теперь у пациентов на терапии ПСМ, особенно у пожилых и/или пациентов с почечной недостаточностью, перед началом лечения ингибиторами ДПП-4 рекомендуется снизить дозу ПСМ и использовать глимепирид ≤ 2 мг/сут, гликлазид ≤ 40 мг/сут, глибенкла­мид ≤ 1,5 мг/сут. Если после добавления в схему лечения ингибитора ДПП-4 оптимальный контроль гликемии не достигнут, следует рассмотреть возможность увеличения дозы ПСМ. В случае подтверждения эпизодов гипогликемий необходимо уменьшить дозу ПСМ.

Комбинированная терапия ингибиторами ДПП-4 и ПСМ целесообразна и оправданна при наличии резистентности бета-клеток к глюкозе, вторичной резистентности к пероральным сахароснижающим препаратам.

Гликлазид (Диабетон МВ) уникален тем, что, воздействуя специфически только на АТФ-зависимые калиевые каналы бета-клетки, не активирует Ерас2А. Это обеспечивает снижение риска развития гипогликемий.

В 2018 г. K. Khunti и соавт. опубликовали данные систематического обзора, целью которого было определить, какое место в клинической практике занимают производные сульфонилмочевины25. Были изучены результаты 628 рандомизированных клинических исследований, в которые были включены 575 734 пациента. На их основании авторы сформулировали следующие выводы:

  • после 60 лет клинического применения и исследований преимущества и недостатки ПСМ хорошо известны;
  • ПСМ – это эффективные препараты длительного применения без избыточного влияния на массу тела;
  • ПСМ последнего поколения более безопасны в отношении гипогликемий;
  • доступность и приемлемая цена, эф­фективность и безопасность оправдывают применение ПСМ у большинства пациентов и в любой системе здравоохранения.

Нефропротекция как фактор снижения сердечно-сосудистого риска. Возможности препаратов сульфонилмочевины

Несмотря на определенные успехи в снижении частоты осложнений СД 2 типа, достигнутые за последние 20 лет, распространенность поражения почек у таких пациентов по-прежнему остается высокой. По данным, представленным в докладе ведущего научного сотрудника отделения диабетической болезни почек и посттрансплантационной реабилитации НМИЦ эндокринологии, к.м.н. Ольги Юрьевны СУХАРЕВОЙ, практически 50% взрослых пациентов с СД 2 типа страдают диабетической нефропатией, у 31,6% лиц отмечаются проявления хронической болезни почек еще до постановки диагноза СД26–28.

Сахарный диабет в сочетании с хронической болезнью почек ассоциируется с повышенным риском инфаркта миокарда и смерти. Так, общая смертность возрастает почти в полтора раза29.

При неудовлетворительном контроле гликемии на фоне диабетической нефропатии риск развития почечной недостаточности увеличивается в два с половиной раза, сердечной недостаточности – в два раза30.

Основные факторы, которые вовлечены в повреждение почек при сахарном диабете, взаимопроникающие и взаимодействующие. Свой вклад вносят ожирение, инсулинорезистентность и дисфункция бета-клеток, гипергликемия, артериальная гипертензия и, наконец, нарушение почечной гемодинамики, дисбаланс носящих сосудов почечного клубочка. В совокупности это приводит к изменению внутриклубочкового давления, в почечном клубочке начинает преобладать процесс склероза31.

Маркерами нарушения функции почек выступают низкий уровень скорости клубочковой фильтрации (СКФ) и альбуминурия. Они же являются независимыми факторами риска кардиоваскулярной смерти, особенно у пациентов с СД32.

Результаты исследования STENO-2 продемонстрировали значимость одномоментного интенсивного воздействия на несколько факторов риска – гипергликемию, артериальную гипертензию, микроальбуминурию. Многофакторная интенсивная терапия почти в два раза снижала риск прогрессирования альбуминурии по сравнению со стандартной терапией. В то же время наблюдался остаточный риск нефропатии33.

В исследованиях EMPA-REG, CANVAS, DECLARE-TIMI продемонстрирована способность ингибиторов НГЛТ-2 не только снижать риск кардиоваскулярных событий, но и оказывать положительное влияние на почечные исходы у больных СД 2 типа. Это было подтверждено в исследовании CREDENCE, результаты которого продемонстрировали нефропротективный эффект ингибитора НГЛТ-2 в популяции с хронической болезнью почек с воспроизведением кардиопротективных преимуществ.

С точки зрения нефропротекции ингибиторы НГЛТ-2 показали более впечатляющие результаты по сравнению с агонистами рецепторов ГПП-1. Полученные в ходе исследований LEADER и SUSTAIN-6 данные по оценке развития или прогрессирования нефропатии позволяют предположить, что агонисты рецепторов ГПП-1 оказывают нефропротективное воздействие преимущественно за счет уменьшения новых случаев развития стойкой макроальбуминурии5, 6.

В исследовании ADVANCE и его продленной десятилетней фазе – исследовании ADVANCE-ON – зафиксирована долгосрочная кардио- и нефропротекция интенсивной терапии с применением препарата Диабетон МВ.

Согласно результатам исследования ADVANCE, интенсивная стратегия, основанная на применении Диабетона МВ, способствовала снижению частоты развития альбуминурии на 9%, возникновения или прогрессирования нефропатии – на 21%, достижения терминальной стадии почечной недостаточности – на 65%, регрессу альбуминурии до первой степени – на 15%34, 35.

Кроме того, согласно данным исследования ADVANCE-ON, интенсивная терапия с применением Диабетона МВ приводила к снижению относительного риска развития патологии почек на 46% (95%-ный доверительный интервал 15–66%) без повышения риска наступления кардиоваскулярных событий и смерти, в том числе у пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском36.

Основные результаты исследования ADVANCE-ON с оценкой контроля гликемии доказали преимущество интенсивной стратегии с помощью препарата Диабетон МВ, которая независимо от начального уровня HbA1c способствовала:

  • снижению уровня микро- и макрососудистых осложнений (первичная конечная точка) на 10%;
  • микрососудистых событий на 14%;
  • появления или ухудшения не­фро­патии на 21%;
  • достижения терминальной стадии хронической почечной недостаточности на 65%.

Доказанные кардио- и нефропротективные эффекты гликлазида МВ стали основанием для его сохранения (наряду с ингибиторами НГЛТ-2 и агонистами рецепторов ГПП-1) в перечне приоритетных препаратов для терапии больных диабетом с хронической болезнью почек 1–3а степени (СКФ ≥ 45 мл/мин/1,73 м2), что нашло отражение в последних отечественных алгоритмах оказания специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом с комментарием, что, возможно, определенный вклад вносит улучшение гликемического контроля37.

Препараты сульфонилмочевины: простая тактика в непростых ситуациях

Как отметила профессор кафедры эндокринологии и диабетологии МГМСУ им. А.И. Евдокимова, заведующая эндокринологическим отделением городской клинической больницы № 52, д.м.н. Татьяна Николаевна МАРКОВА, оптимальный антигипергликемический препарат должен характеризоваться высокой эффективностью, низким риском развития гипогликемических состояний, нейтральным воздействием на массу тела, хорошей переносимостью и влиять на дополнительные факторы, такие как функция бета-клеток, кардиоваскулярный риск38.

Сложность с выбором антигипергликемического препарата, как правило, возникает у пожилых пациентов и лиц с коморбидными состояниями, больных MODY-диабетом (диабетом зрелого типа у молодых людей), в условиях ограниченного приема пищи, например во время священного для мусульман месяца Рамадан.

Согласно алгоритмам оказания специализированной медицинской помощи 2019 г., диагностические критерии СД у лиц пожилого возраста не отличаются от таковых для общей популяции. Однако на показатель HbA1c у них может влиять анемия, хроническая болезнь почек и т.д.

В алгоритмах также уточняется, что диета, назначенная для снижения массы тела, не должна влиять на костную ткань, развитие саркопении, поступление витаминов.

При выборе медикаментозной терапии рекомендуется отдавать предпочтение препаратам с низким риском развития гипогликемий.

Метформин остается препаратом первого выбора для старта терапии у пациентов пожилого возраста, однако он снижает всасываемость витамина В1239.

С точки зрения безопасности более предпочтительными являются ингибиторы ДПП-4, однако они демонстрируют среднюю эффективность. На их фоне уровень HbA1c снижается на 0,5–1,0%. Более высокой эффективностью обладают ингибиторы НГЛТ-2. В то же время они способны повышать риск гиповолемии, генитальных инфекций, поэтому имеют ограничения по возрасту. Кроме того, препараты данной группы не показаны при СКФ < 45 мл/мин/1,73 м2.

Агонисты рецепторов ГПП-1 характеризуются низким риском гипогликемий, но используются в виде инъекций и имеют высокую стоимость.

Что касается производных сульфонилмочевины, то их следует назначать с осторожностью из-за риска гипогликемий, стартовать с половины дозы, ограничить применение глибенкламида. Последний не рекомендован для лечения пациентов пожилого возраста.

При переводе пациента на инсулин рекомендуется выбирать базальный инсулин или готовые смеси инсулина, избегая назначения их в базис-болюсном режиме.

В исследованиях VADT, ACCORD, ADVANCE оценивалось влияние антигипергликемических препаратов на риск развития гипогликемий. Результаты, полученные в исследовании ADVANCE, свидетельствуют о преимуществах гликлазида МВ над другими ПСМ в отношении частоты гипогликемических эпизодов.

Далее профессор Т.Н. Маркова рассмотрела подходы к выбору сахароснижающих препаратов в условиях ограниченного приема пищи и у больных MODY-диабетом.

На данный момент времени в мире проживает порядка 1,1–1,5 млрд мусульман, в России –16–20 млн. По данным эпидемиологического исследования EPIDIAR, среди мусульман 43% с СД 1 типа и 79% с СД 2 типа в период священного месяца Рамадан соблюдают пост. Во время поста у больных СД 1 типа риск тяжелых гипогликемий увеличивается в 4,7 раза, у больных СД 2 типа – в 7,5 раза, что требует коррекции сахароснижающей терапии.

Безусловно, выбор препарата для данной категории пациентов должен осуществляться с позиции безопасности в отношении риска развития гипогликемий. В этой связи особый интерес представляют результаты исследования Ramadan, в котором Диабетон МВ продемонстрировал безопасность в отношении риска развития гипогликемий, сопоставимую с безопасностью ситаглиптина (частота развития гипогликемии 6,6 и 6,7% соответственно).

Одна из непростых ситуаций, с которой сталкиваются врачи-эндокринологи, – это распознавание MODY-диабета. Его распространенность невысока. В структуре СД на его долю приходится от 2 до 5% случаев. Это генетически обусловленное аутосомно-доминантным наследованием заболевание. Обычно оно дебютирует до 25 лет и характеризуется дисфункцией бета-клеток, мягким течением. На сегодняшний день выделено 13 подтипов MODY-диабета. MODY-диабет – это диагноз исключения. В трудных случаях прибегают к молекулярно-генетическому типированию.

Специалисты отмечают высокую чувствительность пациентов с MODY-диабетом к терапии ПСМ. В большинстве случаев больные MODY-диабетом отвечают на терапию препаратами данного класса.

Наиболее частыми формами MODY-диабета считаются MODY-2, MODY-3 и MODY-1. MODY-2-диабет, который вызван мутацией гена GCK, встречается в 40–60%случаев. Для него характерно нарушение способности гексокиназы фосфорилировать глюкозу. Как правило, это пациенты с умеренной гипергликемией, которым в качестве терапии достаточно скорректировать образ жизни. Лечение возможно во время беременности и в пожилом возрасте.

В основе развития MODY-3-диабета, который встречается в 20–25% случаев, лежит мутация гена HNF1А, в результате чего нарушается функционирование НГЛТ-2. Эта форма MODY-диабета начинается с легкой глюкозурии, преимущественного повышения постпрандиальной гликемии с дальнейшим развитием диабетических осложнений. Препаратами выбора для лечения таких пациентов являются производные сульфонилмочевины.

Более агрессивным течением отличается MODY-1-диабет, на долю которого приходится 10% случаев. В основе развития MODY-1-диабета лежит мутация гена HNF4А, который играет ключевую роль в развитии, дифференцировке и функционировании бета-клеток. MODY-1-диабет может развиваться стремительно – от бессимптомного течения до кетоацидоза. Пациентам с MODY-1-диабетом показано лечение препаратами сульфонилмочевины или инсулинотерапия40.

Завершая выступление, профессор Т.Н. Маркова отметила, что, согласно отечественным алгоритмам оказания специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом 2019 г., производные сульфонилмочевины характеризуются быстрым эффектом и способностью снижать HbA1c на 1–2% и заслуженно остаются востребованными.

Заключение

Несмотря на внедрение в клиническую практику инновационных сахароснижающих препаратов, производные сульфонилмочевины по-прежнему занимают важное место в алгоритмах ведения больных СД. Это объясняется не только их эффективностью, безопасностью, но и простотой применения, низкой стоимостью.

  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: сульфонилмочевина, болезнь почек, нефропатия, диабет, инсулин, гиповолемия, Диабетон МВ

1. Jun J.E., Jin S.M., Baek J. et al. The association between glycemic variability and diabetic cardiovascular autonomic neuropathy in patients with type 2 diabetes // Cardiovasc. Diabetol. 2015. Vol. 14. ID 70.
2. White W.B., Cannon C.P., Heller S.R. et al. Alogliptin after acute coronary syndrome in patients with type 2 diabetes // N. Engl. J. Med. 2013. Vol. 369. № 14. P. 1327–1335.
3. Zannad F., Cannon C.P., Cushman W.C. et al. Heart failure and mortality outcomes in patients with type 2 diabetes taking alogliptin versus placebo in EXAMINE: a multicentre, randomised, double-blind trial // Lancet. 2015. Vol. 385. № 9982. P. 2067–2076.
4. Rosenstock J., Perkovic V., Alexander J.H. et al. Rationale, design, and baseline characteristics of the CArdiovascular safety and Renal Microvascular outcomE study with LINAgliptin (CARMELINA®): a randomized, double-blind, placebo-controlled clinical trial in patients with type 2 diabetes and high cardio-renal risk // Cardiovasc. Diabetol. 2018. Vol. 17. № 1. ID 39.
5. Marso S.P., Daniels G.H., Brown-Frandsen K. et al. Liraglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes // N. Engl. J. Med. 2016. Vol. 375. № 4. P. 311–322.
6. Marso S.P., Bain S.C., Consoli A. et al. Semaglutide and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes // N. Engl. J. Med. 2016. Vol. 375. № 19. P. 1834–1844.
7. Holman R.R., Bethel M.A., Mentz R.J. et al. Effects of once-weekly exenatide on cardiovascular outcomes in type 2 diabetes // N. Engl. J. Med. 2017. Vol. 377. № 13. P. 1228–1239.
8. Birkeland K.I., Jørgensen M.E., Carstensen B. et al. Cardiovascular mortality and morbidity in patients with type 2 diabetes following initiation of sodium-glucose co-transporter-2 inhibitors versus other glucose-lowering drugs (CVD-REAL Nordic): a multinational observational analysis // Lancet Diabetes Endocrinol. 2017. Vol. 5. № 9. P. 709–717.
9. Hirst J.A., Farmer A.J., Dyar A. et al. Estimating the effect of sulfonylurea on HbA1c in diabetes: a systematic review and meta-analysis // Diabetologia. 2013. Vol. 56. № 5. P. 973–984.
10. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group // Lancet. 1998. Vol. 352. № 9131. P. 837–853.
11. Patel A., ADVANCE Collaborative Group, MacMahon S. et al. Effects of a fixed combination of perindopril and indapamide on macrovascular and microvascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus (the ADVANCE trial): a randomised controlled trial // Lancet. 2007. Vol. 370. № 9590. P. 829–840.
12. Phung O.J., Schwartzman E., Allen R.W. et al. Sulphonylureas and risk of cardiovascular disease: systematic review and meta-analysis // Diabet. Med. 2013. Vol. 30. № 10. P. 1160–1171.
13. Rao A.D., Kuhadiya N., Reynolds K., Fonseca V.A. Is the combination of sulfonylureas and metformin associated with an increased risk of cardiovascular disease or all-cause mortality?: a meta-analysis of observational studies // Diabetes Care. 2008. Vol. 31. № 8. P. 1672–1678.
14. Varvaki Rados D., Catani Pinto L., Reck Remonti L. et al. The association between sulfonylurea use and all-cause and cardiovascular mortality: a meta-analysis with trial sequential analysis of randomized clinical trials // PLoS Med. 2016. Vol. 13. № 4. ID e1001992.
15. Monami M., Genovese S., Mannucci E. Cardiovascular safety of sulfonylureas: a meta-analysis of randomized clinical trials // Diabetes Obes. Metab. 2013. Vol. 15. № 10. P. 938–953.
16. Control Group, Turnbull F.M., Abraira C. et al. Intensive glucose control and macrovascular outcomes in type 2 diabetes // Diabetologia. 2009. Vol. 52. № 11. P. 2288–2298.
17. Schramm D.D. et al. Risk of death differs according to type of oral glucose-lowering therapy in patients with diabetes and a previous myocardial infarction: a nationwide study // Eur. Heart J. 2009. Vol. 30. Suppl. 1. Ehp. 414. P. 304.
18. Andersen S.E., Christensen M. Hypoglycaemia when adding sulphonylurea to metformin: a systematic review and network meta-analysis // Br. J. Clin. Pharmacol. 2016. Vol. 82. № 5. P. 1291–1302.
19. Lipska K.J., Yao X., Herrin J. et al. Trends in drug utilization, glycemic control, and rates of severe hypoglycemia, 2006–2013 // Diabetes Care. 2017. Vol. 40. № 4. P. 468–475.
20. Sharma M., Nazareth I., Petersen I. Trends in incidence, prevalence and prescribing in type 2 diabetes mellitus between 2000 and 2013 in primary care: a retrospective cohort study // BMJ Open. 2016. Vol. 6. № 1. ID e010210.
21. Fishman S.L., Sonmez H., Basman C. et al. The role of advanced glycation end-products in the development of coronary artery disease in patients with and without diabetes mellitus: a review // Mol. Med. 2018. Vol. 24. № 1. ID 59.
22. Testa R., Bonfigli A.R., Prattichizzo F. et al. The ‘metabolic memory’ theory and the early treatment of hyperglycemia in prevention of diabetic complications // Nutrients. 2017. Vol. 9. № 5. ID E437.
23. Zhang C.L., Katoh M., Shibasaki T. et al. The cAMP sensor Epac2 is a direct target of antidiabetic sulfonylurea drugs // Science. 2009. Vol. 325. № 5940. P. 607–610.
24. Seino S., Zhang C.L., Shibasaki T. Sulfonylurea action re-revisited // J. Diabetes Investig. 2010. Vol. 1. № 1–2. P. 37–39.
25. Khunti K., Chatterjee S., Gerstein H.C. et al. Do sulphonylureas still have a place in clinical practice? // Lancet Diabetes Endocrinol. 2018. Vol. 6. № 10. P. 821–832.
26. Bailey R.A., Wang Y., Zhu V., Rupnow M.F. Chronic kidney disease in US adults with type 2 diabetes: an updated national estimate of prevalence based on Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) staging // BMC Res. Notes. 2014. Vol. 7. ID 415.
27. Thomas M.C., Cooper M.E., Zimmet P. Changing epidemiology of type 2 diabetes mellitus and associated chronic kidney disease // Nat. Rev. Nephrol. 2016. Vol. 12. № 2. P. 73–81.
28. Gatwood J., Chisholm-Burns M., Davis R. et al. Evidence of chronic kidney disease in veterans with incident diabetes mellitus // PLoS One. 2018. Vol. 13. № 2. ID e0192712.
29. Tonelli M., Muntner P., Lloyd A. et al. Risk of coronary events in people with chronic kidney disease compared with those with diabetes: a population-level cohort study // Lancet. 2012. Vol. 380. № 9844. P. 807–814.
30. Shurraw S., Hemmelgarn B., Lin M. et al. Association between glycemic control and adverse outcomes in people with diabetes mellitus and chronic kidney disease: a population-based cohort study // Arch. Intern. Med. 2011. Vol. 171. № 21. P. 1920–1927.
31. Muskiet M.H., Smits M.M., Morsink L.M., Diamant M. The gut-renal axis: do incretin-based agents confer renoprotection in diabetes? // Nat. Rev. Nephrol. 2014. Vol. 10. № 2. P. 88–103.
32. Fox C.S., Matsushita K., Woodward M. et al. Associations of kidney disease measures with mortality and end-stage renal disease in individuals with and without diabetes: a meta-analysis // Lancet. 2012. Vol. 380. № 9854. P. 1662–1673.
33. Fioretto P., Dodson P.M., Ziegler D., Rosenson R.S. Residual microvascular risk in diabetes: unmet needs and future directions // Nat. Rev. Endocrinol. 2010. Vol. 6. № 1. P. 19–25.
34. Perkovic V., Heerspink H.L., Chalmers J. et al. Intensive glucose control improves kidney outcomes in patients with type 2 diabetes // Kidney Int. 2013. Vol. 83. № 3. P. 517–523.
35. Wong M.G., Perkovic V., Chalmers J. et al. Long-term benefits of intensive glucose control for preventing end-stage kidney disease: ADVANCE-ON // Diabetes Care. 2016. Vol. 39. № 5. P. 694–700.
36. Zoungas S., Chalmers J., Neal B. et al. Follow-up of blood-pressure lowering and glucose control in type 2 diabetes // N. Engl. J. Med. 2014. Vol. 371. № 15. P. 1392–1406.
37. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом / под ред. И.И. Дедова, М.В. Шестаковой, А.Ю. Майорова. 9-й вып. М.: УП ПРИНТ, 2019.
38. Zinman B., Skyler J.S., Riddle M.C., Ferrannini E. Diabetes research and care through the ages // Diabetes Care. 2017. Vol. 40. № 10. P. 1302–1313.
39. Niafar M., Hai F., Porhomayon J., Nader N.D. The role of metformin on vitamin B12 deficiency: a meta-analysis review // Intern. Emerg. Med. 2015. Vol. 10. № 1. P. 93–102.
40. Зубкова Н.А., Гиоева О.А., Тихонович Ю.В. и др. Персонализация коррекции нарушений углеводного обмена с учетом генотипа у пациентов с сахарным диабетом типа MODY, обусловленной мутацией в генах GCK, HNF1А, HNF4А // Personalized Medicine. 2017. Т. 1. № 1. С. 40–48.
Войдите в систему
Пароль
Запомнить меня на этом компьютере
Забыли пароль?