Применение иммуномодулятора Полиоксидоний при хронических воспалительных заболеваниях мочеполовых органов

В настоящее время наблюдается повышение частоты вялотекущих, упорно рецидивирующих инфекционно-воспалительных урогенитальных заболеваний, связанных с вторичной иммунологической недостаточностью, таких как хронический пиелонефрит, простатит, цистит и уретрит [1–12]. В этиологической структуре данных заболеваний большую часть занимают условно-патогенные или оппортунистические возбудители, которые обладают множественной устойчивостью к антибиотикам и имеют атипичные биологические свойства: хламидии (Ch. trachomatis, Ch. pneumoniae и Ch. psitatci), вирусы простого герпеса I и II типов, Mycoplasma genitalium, Ureaplasma urealyticum, Trichomonas vaginalis [10–12]. Именно поэтому применение антибактериальных лекарственных средств при хронических инфекционно-воспалительных процессах, вызванных данными возбудителями, нередко бывает мало- или неэффективным. 

Таким образом, без повышения иммунологической реактивности трудно или невозможно добиться хорошего клинического эффекта, что диктует необходимость применения при таких состояниях иммуномодуляторов – лекарственных средств, обладающих иммунотропной активностью и восстанавливающих нормальное функционирование иммунной системы [13–15]. Одним из таких препаратов является Полиоксидоний. Полиоксидоний – это высокомолекулярное физиологически активное соединение, являющееся N-оксидированным производным полиэтиленпиперазина. Положительное действие Полиоксидония на организм человека проявляется в 4 основных его эффектах – иммуномодулирующем, детоксицирующем, антиоксидантном, мембраностабилизирующем.  

Иммуномодулирующий эффект Полиоксидония связан с его способностью воздействовать на факторы естественной резистентности: моноциты/макрофаги, нейтрофилы и естественные киллеры, а также факторы приобретенного иммунитета – гуморального и клеточного. Полиоксидоний взаимодействует с внешней мембраной клеток иммунной системы, на поверхности которых формируется сигнал в виде входящих токов ионов кальция, приводящий к активации клеток. При взаимодействии Полиоксидония с нейтрофилами активируется миграция нейтрофилов в очаг воспаления, усиливаются кислородонезависимые механизмы бактерицидности и способность фагоцитов поглощать и убивать микробы. Взаимодействие Полиоксидония с мононуклеарами и естественными киллерами приводит к индукции синтеза моноцитами цитокинов (ФНО-α и ИЛ-1β), усилению цитотоксичности естественных киллеров. Повышение под влиянием Полиоксидония функциональной активности моноцитарно-макрофагальной системы активирует клеточный и гуморальный иммунитет, что проявляется в усилении синтеза антител, а также повышении способности антигеннеспецифических Т-киллеров убивать клетки, зараженные внутриклеточными возбудителями: вирусами, микоплазмами, хламидиями. Таким образом, Полиоксидоний обладает способностью активировать все факторы защиты организма от чужеродных агентов, что происходит естественным путем, как при развитии иммунного ответа в организме.

Детоксицирующее действие Полиоксидония связано с особенностями его химической структуры. В длинной (1000 элементарных звеньев) полимерной цепи Полиоксидония имеется большое количество N-оксидных групп, которые обеспечивают высокую адсорбционную способность полимера. Антиоксидантное свойство Полиоксидония проявляется в способности нейтрализовать свободные радикалы, предотвращая их повреждающее действие на ткани и снижая остроту воспалительного процесса [14–17].

Нами были проведены исследования, оценивающие эффективность применения препарата Полиоксидоний в комплексном лечении острого и хронического бактериального уретропростатита у мужчин, а также хронического цистита у женщин.  

Всем пациентам проводились микроскопическое и бактериологическое исследования отделяемого из уретры и секрета предстательной железы, исследование соскоба из уретры на специфическую флору c применением полимеразной цепной реакции, метод прямой иммунофлюоресценции мазка и посева на среду McCoy («золотой стандарт» для выявления хламидийной инфекции). Результаты исследований представлены в таблицах 1 и 2. Всем пациентам до и после лечения проводилось исследование иммунного статуса. У больных острым уретропростатитом (3-я группа) было отмечено увеличение в крови числа лейкоцитов (73,3%), моноцитов (53,3%), Т-хелперов/индукторов (CD3+4+) и цитолитических Т-лимфоцитов (CD3+8+), сочетающееся c нормальным значением иммунорегуляторного индекса (86,6%). Изменение указанных показателей можно объяснить реакцией организма на острую инфекцию. Не было выявлено достоверных отклонений в соотношении наивных клеток (CD45+RA+) и клеток памяти (CD45+RO+) в субпопуляции хелперов (CD3+4+) и цитолитических Т-лимфоцитов (CD3+8+). Количество NK-клеток у 46,6% больных было незначительно повышено. 

Активационное состояние CD8+ цитолитических и Т-хелперов CD4+ у большинства больных острым уретропростатитом находилось в пределах нормы. Важным доказательством хорошего функционального состояния иммунной системы и, в частности, цитолитических Т-лимфоцитов является содержание перфорина, которое было повышено у 43,3% больных, и преобладание умеренной и цитолитической активности при нормальных показателях функциональной активности NK-клеток в тесте цитолиза (у 66,6% пациентов). Показатели функциональной активности Т- и В-лимфоцитов – спонтанная пролиферация и пролиферация, индуцированная митогеном, – у 63,3% больных острым бактериальным уретропростатитом находились на верхней границе нормы. Функциональные показатели фагоцитов крови оценивались по спонтанной и индуцированной хемилюминесценции: у 56,66% больных данные показатели находились в пределах нормы, а у 26,6% были повышены. Фагоцитарный индекс у 66,6% больных острым уретропростатитом был в пределах нормы. 

По нашим данным, у больных хроническим бактериальным уретропростатитом (1-я и 2-я группа) не был обнаружен дефицит количества основных звеньев иммунитета, но были выявлены значительные функциональные отклонения в целом ряде иммунологических показателей. У 71,4% больных отмечалось увеличение общей популяции Т-лимфоцитов, соответствующее увеличение количества Т-хелперов/индукторов (CD3+4+) и цитолитических Т-лимфоцитов (CD3+8+). У 62,8% больных наблюдалось снижение иммунорегуляторного коэффициента. Количество наивных форм в популяции хелперов уменьшилось у 82,8% больных, в популяции цитолитических Т-лимфоцитов – у 80% больных. Низкие показатели активности цитолитических Т-лимфоцитов были зафиксированы у 90% пациентов. Было установлено снижение содержания перфорина в NK-клетках (91,4%), количества NK-клеток с умеренной цитолитической активностью (44,3%), фагоцитарного индекса (45,7%). Низкая спонтанная хемилюминесценция фагоцитов была отмечена у 91,4% пациентов. Кроме того, наблюдались высокие функциональные ответы фагоцитов на зимозан и формилмурамил­ацетат. Повышение содержания эозинофилов в крови отмечалось у 68,6% больных.

Результаты и обсуждение До начала лечения выраженность симптомов, длительность заболевания, лабораторные показатели и состояние иммунного статуса у больных хроническим уретропростатитом в 1-й и 2-й группах практически не различались. При анализе субъективной и объективной симптоматики определялась заметная положительная динамика во всех группах больных, получавших лечение. Обращает на себя внимание выраженная положительная клиническая динамика в 1-й группе, больным которой был назначен Полиоксидоний в сочетании с антибактериальным препаратом. После проведенного лечения жалоб не было у 33 (94,3%) больных (табл. 3). У 2 пациентов отмечалось уменьшение клинической симптоматики. Во 2-й группе (монотерапия антибактериальными препаратами) у 6 (17,1%) больных хроническим уретропростатитом в той или иной степени сохранялась субъективная симптоматика. 29 пациентов (82,9%) жалоб после лечения антибиотиками не предъявляли. 

В 3-й группе проведенная антибактериальная терапия привела к уменьшению выраженности субъективных симптомов у 28 (93,3%) больных. Микроскопическое и бактериологическое исследование отделяемого из уретры и секрета предстательной железы, исследование соскоба из уретры на специфическую флору проводились всем пациентам через 3–4 недели после окончания лечения и через 2–3 месяца после окончания лечения тем больным, у которых после 1-го контроля возбудители не были выявлены. По результатам контрольных обследований были получены следующие итоговые показатели эффективности лечения больных: в 1-й группе возбудителей не обнаружено у 30 из 35 больных (85,7%), во 2-й группе – у 25 из 35 больных (71,4%), в 3-й группе – у 27 из 30 больных (90%). Таким образом, наибольшая эффективность лечения больных хроническим уретропростатитом была достигнута в первой группе в результате комплексной терапии антибактериальными препаратами и иммуномодулятором Полиоксидоний. 

При анализе субъективной и объективной симптоматики была установлена заметная положительная динамика во всех группах больных. Обращает на себя внимание выраженная положительная динамика клинической симптоматики в 1-й группе больных, получавших Полиоксидоний в сочетании с антибиотиками. В этой группе клинические проявления были купированы у 87,5% больных, тогда как во 2-й группе (монотерапия антибиотиками) у 20% больных сохранялись объективные признаки воспаления урогенитального тракта. Следует отметить выраженный эффект Полиоксидония в отношении клинического состояния пациентов в случае элиминации хламидий, что наблюдали в большинстве случаев. В группе больных с острым бактериальным уретропростатитом, получавших антибактериальную терапию (3-я группа), 93,3% больных были клинически здоровы, у них отсутствовали признаки воспаления урогенитального тракта.

В 1-й группе, где антибактериальная терапия сочеталась с Полиоксидонием, отмечена нормализация некоторых показателей и уменьшение разброса параметров иммунной системы. До лечения повышение числа активированных форм Т-хелперов CD3+HLA-DR+ > 6,5% от общей популяции CD3+-клеток отмечалось у 25 (71,4%) больных уретропростатитом, после лечения – у 20 (57,1%) больных. Уменьшение числа активированных форм HLA-DR+ цитолитических Т-лимфоцитов после лечения отмечено у 34,28% больных. Изменились функциональные показатели фагоцитов крови: фагоцитарный индекс возрос с 6,7 (до лечения) до нормальных показателей у 10 (28,6%) больных; спонтанная хемилюминесценция нормализовалась у 9 (25,7%) больных. Иммунорегуляторный индекс нормализовался у 9 (25,7%) больных. Повышение индекса пролиферации Т-лимфоцитов отмечено у 6 (17,1%) больных, а индекса пролиферации В-лимфоцитов – у 5 (14,3%) больных. Количество больных с повышенным содержанием активированных DR+NK-клеток снизилось с 26 (74,3%) до 18 (51,4%). Повысилось содержание перфорина в NK-клетках: до лечения нормальное содержание было выявлено у 13 (37,1%) больных, после лечения – у 21 (60%) больного. Другие показатели иммунного статуса находились в тех же пределах, что и до лечения.

Исследование эффективности Полиоксидония в лечении хронического цистита

Материалы и методы Во второе исследование было включено 76 женщин в возрасте от 18 до 45 лет с хроническими неосложненными инфекциями нижних мочевых путей. Критериями включения были наличие рецидивирующего цистита/уретрита, вызванного условно-патогенной бактериальной микрофлорой; отсутствие заболеваний, передаваемых половым путем, на момент включения в исследование; отсутствие сопутствующих заболеваний, способных оказать влияние на течение инфекций мочевых путей; детородный возраст. Женщины были разделены на две равные группы по 38 человек: группу А, получавшую в комплексной терапии иммуномодулятор Полиоксидоний, и группу Б, не получавшую иммунокорригирующую терапию. Демографические характеристики, субъективные проявления заболевания и результаты объективного обследования у больных обеих групп были сопоставимы, что позволило обобщить полученные данные. 

Проведенный анализ показал, что распространенность хронических неосложненных инфекций нижних мочевых путей была выше у женщин в возрасте от 18 до 30 лет (60,5%), то есть у женщин детородного возраста, ведущих половую жизнь. Длительность заболевания у 72,3% больных составляла от 1 года до 3 лет. До включения в исследование 55% женщин неоднократно лечились антибактериальными препаратами, однако в сроки от нескольких дней до 4–5 недель после лечения у них возникал рецидив заболевания. Основными жалобами у женщин (табл. 4) были учащенное, малыми порциями мочеиспускание (91,5%) с болью различной степени выраженности (85%). При объективном обследовании больных применялись лабораторные, визуализирующие и инструментальные методы исследования. У всех больных с помощью ультразвукового исследования и экскреторной урографии с нисходящей цистографией было доказано отсутствие сопутствующих заболеваний органов мочевой системы. С помощью методов прямой иммунофлюоресценции, полимеразной цепной реакции и анализа крови на наличие антител было доказано отсутствие в период обследования инфекций, передающихся половым путем (в том числе активной герпетической и цитомегаловирусной инфекции). Кроме того, из исследования исключались больные, у которых имелись требующие лечения гинекологические заболевания. 

При микроскопическом исследовании мочи (табл. 5) изменения в виде пиурии, микрогематурии или пиурии в сочетании с микрогематурией были обнаружены у 65 (85,5%) женщин; у 11 (14,5%) больных изменения анализа мочи при настоящем исследовании отсутствовали. При бактериологическом исследовании мочи чаще всего (в 69,7% случаев) высевалась Escherichia coli. В 19,7% случаев возбудителя выявить не удалось. Однако следует отметить, что у всех 15 больных условно-патогенные бактерии кишечной группы высевались ранее. Всем больным была выполнена цистоскопия. Чаще всего (79%) имело место поражение шейки мочевого пузыря (шеечный цистит); другие его отделы вовлекались в патологический процесс значительно реже (21%). Патологических новообразований мочевого пузыря не было выявлено ни у одной больной. При наличии выраженных изменений слизистой, выявленных при цистоскопии, и в случае длительного (более 1 года) течения заболевания была выполнена биопсия стенки мочевого пузыря (n = 64, 84%). У большинства больных отмечалась лейкоцитарная, лимфогистиоцитарная инфильтрация, а также инфильтрация слизистой тучными клетками, что свидетельствует о реакции клеточного звена иммунитета на внедрение возбудителя. 

У обследованных нами больных до лечения был выявлен ряд иммунологических нарушений. Изменение свойств фагоцитирующих клеток выражалось в увеличении относительного и абсолютного числа моноцитов у 67 и 70% больных групп А и Б соответственно (табл. 6), что указывает на активацию данного звена иммунитета. Однако индекс фагоцитоза (среднее число бактериальных клеток, поглощенное 1 фагоцитом) был снижен у 52% больных, а его среднее значение приближалось к нижней границе нормы. Это свидетельствует о дисфункции иммунной системы, когда рост фагоцитарной реакции обратно пропорционален ее незавершенности, и характеризует дефекты опсонизации и киллинга фагоцитирующих клеток или переваривающей способности фагоцитов. NK-клетки, или натуральные киллеры, способны лизировать клетки, инфицированные возбудителем, или собственные измененные клетки. Известно 3 фенотипа NK-клеток, различающихся наличием на клеточной поверхности рецепторов к Fc-фрагменту IgG (CD16) и молекул клеточной адгезии NCAM (CD56). 

Отмечено, что общее число NK-клеток и их цитолитические свойства (которые оценивались по содержанию внутриклеточного перфорина) изменены не были. Однако наблюдалось нарушение соотношения между фенотипами в популяции NK-клеток. Количество NK-клеток с низкой и высокой цитолитической активностью (CD16+56-NK и CD16-56+NK) оказалось значительно выше верхней границы нормы у 61 и 64% больных групп А и Б соответственно, в то время как число NK-клеток с умеренной цитолитической активностью (CD16+56+NK), которые составляют большую часть естественных киллеров, было снижено у 64% больных (табл. 7). Возможно, данные изменения свидетельствуют о нарушении клеточного звена иммунной защиты при хроническом воспалительном процессе нижних мочевых путей. При анализе популяционного состава лимфоцитов количественных изменений выявлено не было, однако имелись изменения функциональных показателей Т-клеток. У 58% обследованных женщин количество активированных CD4+HLA-DR+Т-лимфоцитов было снижено, что может свидетельствовать о недостаточной антигенной стимуляции Т-клеток. Видимо, при длительных вялотекущих инфекциях мочевых путей иммунная система не всегда распознает возбудителя в качестве антигена, вследствие чего возникает недостаточность Т-клеточного звена иммунитета. 

Следует обратить внимание на увеличенное число CD4+25+Т-клеток у 73% обследованных женщин. Эти клетки являются естественными регуляторами или супрессорами активности других Т-клеток, а повышение их количества и активности свидетельствует о наличии у больного интенсивной или продолжительной иммунной реакции, то есть длительного воспалительного процесса. Что касается CD8+Т-клеток (цитолитические клетки/супрессоры), то у 52% больных регистрировались признаки их активации, что выражалось в повышении количества CD8+CD25+Т-клеток. При этом дифференцировка CD8+Т-клеток была замедленной: на фоне повышения количества «наивных» CD8+45RA+Т-клеток (у 50% больных) количество CD8+28-Т-клеток, «стареющих» после реакции на антиген, было снижено у 48% женщин. Данные изменения указывают на наличие длительной иммунной реакции, отражающей хронический воспалительный процесс, и недостаточность Т-клеточного звена иммунитета.

Результаты и обсуждение При проведении лечения 76 больных были разделены на 2 сопоставимые группы: 38 больных (группа А) получали терапию антибактериальными препаратами с учетом чувствительности микрофлоры, препаратами, улучшающими кровоток, противовоспалительными средствами и иммуномодулятором Полиоксидоний, который назначали по 6 мг внутримышечно 1 раз в сутки. Курс 10 инъекций: 5 инъекций через день, далее – 2 раза в неделю. В группе Б (n = 38) больные получали аналогичное лечение, за исключением иммуномодулятора. Эффективность лечения оценивалась по основным клиническим и лабораторным показателям. Первое контрольное обследование проводилось через 2–3 недели после окончания лечения. После лечения клиническое улучшение различной степени выраженности было отмечено у всех больных. Однако в группе больных, получавших иммуномодулятор (группа А), клиническое улучшение было отмечено у большего числа пациенток. После лечения жалобы полностью отсутствовали у 73% больных группы А, получавших Полиоксидоний, и лишь у 63% больных группы Б, не получавших иммуномодулятор. 

Повторное контрольное обследование, проведенное через 2–3 месяца, показало, что применение Полиоксидония позволило добиться ремиссии у большего числа больных. Если в группе Б, не получавшей иммунного препарата, состояние ремиссии сохранялось у 47,3% больных, то при использовании Полиоксидония эта цифра возрастала до 68,4%. Таким образом, частота повторного появления субъективной симптоматики уменьшалась на 21,1%. Аналогичные результаты были получены и при контрольных лабораторных исследованиях. По данным микробиологического исследования мочи, применение иммуномодулятора в комплексной терапии повышало ее эффективность на 18,4%, по данным микроскопического исследования мочи – на 26,3%. Кроме того, иммунная терапия снижала частоту повторного появления пиурии на 31,5%. При контрольном иммунологическом обследовании, проведенном больным из группы А через 2–3 недели после окончания иммунокорригирующей терапии, было показано, что иммуномодулирующая терапия Полиоксидонием не оказывала влияния на основные субпопуляции лимфоцитов. Изменения касались только цитолитических свойств NK-клеток: у 17,5% женщин отмечена нормализация содержания перфорина в NK-клетках, у 39% женщин – нормализация количества NK-клеток с умеренной цитолитической активностью (рис.). Это указывает на улучшение цитолитических свойств естественных киллеров, что, в свою очередь, свидетельствует об эффективности проводимой терапии. 

Заключение

Следует отметить, что для активации противоинфекционного иммунитета целесообразным является применение иммуномодуляторов (таких как Полиоксидоний), воздействующих на клетки моноцитарно-макрофагальной системы, поскольку именно с помощью клеток фагоцитарной системы осуществляется элиминация большинства патогенных микробов из макроорганизма. Наиболее эффективная элиминация возбудителя достигается в результате проведения комплексной терапии антибиотиками, противогрибковыми, противопротозойными или противовирусными средствами в сочетании с иммуномодуляторами. В этом случае, с одной стороны, антибиотик или другое химиотерапевтическое средство понижает функциональную активность микроба, а с другой – иммуномодулятор повышает функциональную активность фагоцитарных клеток.