количество статей
5341
Загрузка...
Обзоры

Применение инозитолов при синдроме поликистозных яичников

О.А. Пустотина
Академия медицинского образования им. Ф.И. Иноземцева, Санкт-Петербург
Адрес для переписки: Ольга Анатольевна Пустотина, pustotina@gmail.com
Для цитирования: Пустотина О.А. Применение инозитолов при синдроме поликистозных яичников // Эффективная фармакотерапия. 2020. Т. 16. № 28. С. 24–34.
DOI 10.33978/2307-3586-2020-16-28-24-34
Эффективная фармакотерапия. 2020. Том 16. № 28. Акушерство и гинекология
  • Аннотация
  • Статья
  • Ссылки
  • Английский вариант
  • Комментарии
В статье приведены ключевые данные о физиологии инозитолов в организме, их патогенетической роли в развитии синдрома поликистозных яичников и возможностях мио-инозитола и D-хиро-инозитола в восстановлении функции яичников, метаболических параметров и преодолении бесплодия.
  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: мио-инозитол, D-хиро-инозитол, инсулинорезистентность, бесплодие, Актиферт
В статье приведены ключевые данные о физиологии инозитолов в организме, их патогенетической роли в развитии синдрома поликистозных яичников и возможностях мио-инозитола и D-хиро-инозитола в восстановлении функции яичников, метаболических параметров и преодолении бесплодия.

В последние годы возрос интерес научного сообщества к проблеме применения инозитолов при синдроме поликистозных яичников (СПКЯ). После публикации первого международного консенсуса о роли инозитолов в акушерстве и гинекологии в 2015 г. [1, 2] произошел значительный прогресс в экспериментальных и клинических исследованиях биохимической и физиологической активности основных стереоизомеров инозитола, мио-инозитола (МИ) и D-хиро-инозитола (ДХИ), и их терапевтических возможностей не только в акушерско-гинекологической практике (в частности, при бесплодии), но и в эндокринологии. Достигнутые результаты были обобщены международной группой экспертов The Expert Group on Inositol под руководством Fabio Facchinetti и опубликованы в статье «Мнение экспертов об инозитолах в лечении синдрома поликистозных яичников и инсулинонезависимого сахарного диабета: дополнительная помощь в репродукции человека и за ее пределами» [3].

Физиологическая роль инозитолов в организме

Инозитолы встречаются в природе в виде девяти стереоизомеров, среди которых наиболее распространенными считаются МИ и ДХИ. Они входят в состав фитиновой кислоты (фитатов), в большом количестве содержащейся в семенах злаковых, бобовых и масличных культур [4]. Долгое время считалось, что фитаты – антинутриенты, уменьшающие всасывание в желудочно-кишечном тракте поступающих вместе с ними некоторых минералов, белков, жиров и углеводов. Не случайно злаковые продукты питания часто подвергаются специальной обработке (ферментации или замачиванию) для устранения фитатов. Однако в последние годы позиция ученых изменилась. Доказано, что современная диета с низким содержанием клетчатки и необработанных отрубей – одна из причин критического дефицита инозитола в организме и ассоциируется с развитием злокачественных новообразований и метаболических заболеваний, таких как СПКЯ, сахарный диабет и метаболический синдром [5]. Недостаток инозитолов, входящих в состав фосфолипидов всех клеточных мембран и являющихся одними из основных органических осмолитов, нарушает целостность структуры и объема клеток [6, 7]. Кроме поступления с продуктами питания инозитолы могут самостоятельно синтезироваться в почках (около 4 г/сут), печени, яичках, молочной железе и мозге [8, 9]. Клеточным предшественником МИ считается глюкозо-6-фосфат, который сначала изомеризуется в инозитол-3-фосфат (Ins3P) ферментом инозитол-синтазой [10], а затем дефосфорилируется с помощью инозитолмонофосфатазы-1 (IMPA-1) в свободный МИ [11]. Из МИ при участии специфического фермента NAD-NADH-зависимой эпимеразы в организме образуется второй изомер инозитола – ДХИ [12]. Процесс эпимеризации МИ в ДХИ строго контролируется инсулином и зависит от метаболической активности органа или ткани [13]. Так, соотношение МИ/ДХИ в физиологических условиях в плазме крови составляет 40:1 [14], тогда как в фолликулярной жидкости – 100:1 [15].

Внутри клеток изомеры инозитола присутствуют как в свободной форме – МИ и ДХИ, так и в виде инозитол-фосфогликанов (ИФГ) – МИ-ИФГ и ДХИ-ИФГ, которые образуются также под влиянием инсулина. Взаимодействуя со своими рецепторами на мембране клеток, инсулин активирует гидролиз содержащихся в ней фосфатидилинозитолов (PIP, PIP2) до инозитол-бисфосфатов (InsP2) и инозитол-трисфосфатов (InsP3), вовлекая ИФГ в реализацию своих сигналов. После этого они дефосфорилируются с помощью фермента IMPA-1, и снова образуется свободный МИ [16].

МИ-ИФГ и ДХИ-ИФГ – вторичные мессенджеры инсулина в клетке, опосредующие его различные эффекты [7, 17–19]. Так, МИ-содержащие фосфогликаны активируют транспортер GLUT4 в клеточной мембране и стимулируют клеточное поглощение глюкозы [20], поэтому МИ в большом количестве содержится в органах с высоким энергетическим потреблением, таких как мозг, сердце и яичники [10, 15, 19]. В жировой ткани МИ повышает чувствительность адипоцитов к инсулину [21] и реализует его антилиполитическое действие, ингибируя аденилатциклазу и высвобождение свободных жирных кислот [22]. В адипоцитах он также влияет на экспрессию гамма-рецепторов, активируемых пролифератором пероксисомы (PPAR-гамма) и являющихся, исходя из современных представлений, основными регуляторами адипогенеза, метаболизма глюкозы и липидного обмена [23]. При высоких концентрациях глюкозы в крови МИ способен блокировать всасывание глюкозы в двенадцатиперстной кишке, снижая уровень гликемии [24].

ДХИ-содержащие фосфогликаны в отличие от МИ-ИФГ стимулируют гликогенез и способствуют накоплению глюкозы в клетках. Не случайно концентрация ДХИ высока в тканях, депонирующих гликоген (печень, жировая ткань, мышцы), и низка там, где активно используется глюкоза [25]. Фосфогликаны ДХИ также индуцируют гликолиз, активируя пируватдегидрогеназу для включения глюкозы в цикл Кребса с образованием аденозинтрифосфорной кислоты [26]. Под влиянием ДХИ за счет снижения липидного обмена и поглощения свободных жирных кислот в гепатоцитах подавляется печеночный глюконеогенез. В результате повышается чувствительность тканей к инсулину [27].

Кроме того, инозитолы участвуют в секреции инсулина в поджелудочной железе. Выработка инсулина резко возрастает после приема пищи в результате стимуляции глюкозой бета-клеток поджелудочной железы. Глюкоза, поступающая в бета-клетки, окисляется в цикле Кребса, образуя аденозинтрифосфат. Это стимулирует ток кальция в клетку и активацию фосфолипаз, расщепляющих мембранные фосфолипиды с образованием в том числе ИФГ. МИ-ИФГ стимулируют выделение поступившего в эндоплазматический ретикулум внутриклеточного кальция – катализатора высвобождения инсулина из клеток поджелудочной железы. Инсулин в свою очередь транспортирует глюкозу к мембранам клеток и запускает внутриклеточный механизм метаболизма глюкозы через своих посредников МИ и ДХИ [28]. В зависимости от потребности органа или ткани метаболизм глюкозы смещается в сторону либо синтеза гликогена с помощью ДХИ-ИФГ, либо катаболизма глюкозы с помощью МИ-ИФГ.

В дополнение к указанным эффектам оба стереоизомера играют специфическую роль на уровне яичников. МИ является вторичным мессенджером фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и непосредственно участвует в фолликуло- и оогенезе [29]. Он регулирует пролиферацию и созревание гранулезных клеток в яичниках [30, 31], опосредует ФСГ-индуцированную выработку антимюллерова гормона (АМГ), модулируя чувствительность фолликулов к ФСГ [32], поддерживает структуру и объем фолликулов [17], играет ключевую роль в развитии зрелых ооцитов, в том числе за счет вовлечения внутриклеточного кальция [33, 34], а также ускоряет транспорт ооцитов в маточной трубе [35]. Вследствие высокой востребованности МИ репродуктивными органами женщины концентрация МИ в фолликулярной жидкости значительно выше, чем в сыворотке крови [15], и служит потенциальным маркером качества ооцитов.

ФСГ кроме опосредованного инозитолом влияния напрямую стимулирует ароматазу, или эстроген-синтазу, в тека-клетках яичников, индуцируя стероидогенез и конвертацию андрогенов в эстрогены [18, 36]. В отличие от ФСГ другой стереоизомер инозитола – ДХИ-ИФГ дозозависимо уменьшает экспрессию гена ароматазы, а следовательно, преобразование тестостерона в эстроген, причем не только в яичниках, но и в жировой ткани, плаценте, мозге, яичках, костях [36, 37], вызывая системное повышение уровня тестостерона и одновременное снижение концентрации эстрогена. Кроме того, ДХИ-ИФГ, действуя в яичниках как вторичный мессенджер инсулина, стимулирует (по кривой «доза – эффект») биосинтез тестостерона тека-клетками [38]. Количество ДХИ в фолликулярной жидкости в физиологических условиях не превышает 1% всех инозитолов и строго контролируется инсулин-зависимой эпимеразой, конвертирующей МИ в ДХИ [12, 15].

Роль инозитолов в патогенезе СПКЯ

СПКЯ – синдром овариальной дисфункции, характеризующийся нарушением менструального цикла, мультифолликулярными яичниками и клиническими проявлениями гиперандрогенизма (акне, гирсутизм, алопеция) и/или гиперандрогенемией. Заболевание сопряжено с факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний, сахарного диабета 2-го типа, такими как ожирение, инсулинорезистентность, дислипидемия, жировой гепатоз, обструктивного апноэ во сне, а также нарушениями настроения (депрессия, тревожность) и пищевого поведения (переедание). В общей популяции СПКЯ регистрируется у 5–10% женщин и более чем у 30% женщин с бесплодием [39].

Согласно Роттердамским критериям, диагноз СПКЯ устанавливается по двум из следующих критериев: олиго- или ановуляция, клинический или биохимический гиперандрогенизм и мультифолликулярные (поликистозные) яичники (≥ 20 фолликулов в яичнике и/или объем яичника ≥ 10 мл3). При этом другие причины гиперандрогенизма и нарушений менструального цикла исключаются [40]. Между тем накопленные на сегодняшний день данные показывают, что гиперандрогенизм и поликистозные яичники не относятся к постоянным и обязательным критериям СПКЯ. К тому же морфологические изменения в яичниках не являются кистами. В настоящее время одним из основных патогенетических факторов развития заболевания считается гиперинсулинемия и инсулинорезистентность [41] и обсуждается возможность замены термина СПКЯ термином «метаболический репродуктивный синдром» [42].

С секрецией инсулина напрямую ассоциируется воздействие ФСГ на ткань яичников [41]. Так, высокий уровень инсулина снижает чувствительность гранулезных клеток и ооцитов к действию ФСГ, тем самым ингибируя фолликулогенез и созревание ооцитов. Через рецепторы в гипоталамусе и гипофизе он вызывает повышение лютеинизирующего гормона (ЛГ) и нарушение соотношения ФСГ/ЛГ. Инсулин также стимулирует пролиферацию тека-клеток яичников, в которых происходят стероидогенез и синтез андрогенов, и подавляет активность ароматазы, конвертирующей андрогены в эстрогены, соответственно повышает уровень тестостерона. Кроме того, гиперинсулинемия активирует продукцию андрогенов надпочечниками и ингибирует образование глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ), в печени, увеличивая фракцию свободных андрогенов. Как следствие, усиливаются симптомы гиперандрогенизма [43–46].

Все эффекты инсулина опосредованы его внутриклеточными мессенджерами МИ и ДХИ. МИ также обеспечивает влияние ФСГ на клетки яичника, а ДХИ участвует в стероидогенезе. Таким образом, оба изомера вовлечены в патогенез СПКЯ.

В ряде исследований [47, 48] наглядно продемонстрированы дефекты тканевой доступности или изменения метаболизма ИФГ у женщин с СПКЯ, сопровождающиеся выраженным дефицитом МИ и опосредованным с ним снижением образования ДХИ. Возникающий недостаток инозитолов усугубляется повышенным клиренсом ДХИ с мочой, характерным для пациентов с СПКЯ [47, 49].

По данным систематического обзора N. Galasis и соавт. [50], снижение уровня ДХИ-ИФГ у женщин с СПКЯ напрямую коррелирует с развитием инсулинорезистентности и гиперинсулинемии, а введение ДХИ улучшает гормональные, антропометрические и метаболические параметры, повышая чувствительность к инсулину и положительно влияя на функцию яичников. К дефициту инозитолов также может приводить недостаточное потребление пищи, богатой фитиновой кислотой – основным источником природных инозитолов, в том числе в результате ее широко распространенной обработки по устранению фитатов [5].

Доказано, что применение добавок МИ и ДХИ увеличивает внутриклеточное высвобождение фосфогликанов инозитола (МИ-ИФГ и ДХИ-ИФГ), что сопровождается снижением уровня инсулина и индекса HOMА в крови [7, 51, 52]. Восстановление чувствительности тканей к инсулину на фоне применения инозитолов является ключевым звеном в улучшении гормональных, антропометрических и метаболических показателей при заболеваниях, обусловленных инсулинорезистентностью, таких как СПКЯ, метаболический синдром и сахарный диабет 2-го типа [1, 3, 53].

Соотношение МИ и ДХИ в яичниках при СПКЯ

Как стало известно в последние годы, яичники в отличие от других органов и тканей (мышцы, печень, жировая ткань) не могут быть инсулинорезистентными и всегда сохраняют нормальную чувствительность к инсулину даже при наличии системной инсулинорезистентности. На постоянную стимуляцию переизбытком инсулина они отвечают резко возрастающей активностью эпимеразы в тека-клетках, превращающей МИ в ДХИ, вызывая повышение концентрации ДХИ и соответствующее снижение МИ. В результате дисбаланс инозитолов в фолликулярной жидкости у больных СПКЯ идет в противоположном направлении, наблюдаемом в инсулинорезистентных клетках, и характеризуется специфическим истощением МИ и перегрузкой ДХИ со снижением соотношения МИ/ДХИ до 0,2:1 [12, 15, 54]. Это явление было названо парадоксом яичников [55] и в настоящее время рассматривается как основная причина нарушения функции яичников у женщин с СПКЯ.

Выраженный дефицит МИ вызывает снижение ФСГ-сигнализации в клетках гранулезы яичников, подавление фолликулогенеза и созревания яйцеклеток [15, 56]. Еще больше резистентность фолликулов к ФСГ усиливает возрастающая продукция АМГ [57]. Как известно, АМГ в большом количестве вырабатывается в преантральных и небольших антральных (до 8 мм) фолликулах, их преждевременное созревание блокируется за счет подавления чувствительности к ФСГ. В зрелых антральных фолликулах концентрация АМГ резко снижается, увеличивается продукция эстрогенов и происходит ФСГ-индуцируемый рост доминантного фолликула [58, 59]. Характерное строение яичников при СПКЯ с большим количеством незрелых фолликулов, не чувствительных к действию ФСГ, объясняет повышение сывороточного уровня АМГ [60], расцениваемое как один из маркеров заболевания [61]. Яичники женщин с СПКЯ отличаются от яичников здоровых женщин и гипертрофированным толстым слоем тека-клеток, вырабатывающих большое количество андрогенов [62]. Гиперандрогения является следствием как снижения стимулирующего влияния ФСГ на активность ароматазы, конвертирующей андрогены в эстроген, так и дополнительного блокирования ее функции высокими концентрациями ДХИ, обнаруживаемыми в фолликулярной жидкости у женщин с СПКЯ [15, 37, 63]. Кроме того, ДХИ-ИФГ как вторичный мессенджер инсулина непосредственно стимулирует (по кривой «доза – эффект») биосинтез тестостерона тека-клетками, который более чем в четыре раза превышает показатель у здоровых женщин [38]. В результате производство тестостерона возрастает, а уровень эстрогена снижается.

Таким образом, избыток ДХИ неблагоприятен и может ассоциироваться со снижением качества ооцитов и бластоцист, наблюдаемым при высоких концентрациях ДХИ в фолликулах яичников [37, 63, 64].

В недавнем исследовании K. Ravanos и соавт. [63] впервые показано, что увеличение содержания ДХИ в фолликулярной жидкости выше соотношения МИ/ДХИ 70:1 дозозависимо снижает качество бластоцист. При этом высокие концентрации МИ в фолликулярной жидкости, наоборот, ассоциируются со зрелостью фолликула и могут быть потенциальными маркерами хорошего качества ооцитов и бластоцист [1, 52].

Систематический обзор и метаанализ десяти рандомизированных клинических исследований (РКИ) (n = 573) [65] показал, что в отличие от пациентов контрольной группы у пациентов основной группы, принимающих МИ, существенно улучшается индекс HOMA (p = 0,0005) и повышается уровень эстрадиола (p = 0,03). Дополнительный прием добавок МИ в течение 3–6 месяцев достоверно улучшает функцию яичников, восстанавливает овуляторный менструальный цикл, снижает биомаркеры оксидативного стресса, а также нормализует гормональные и метаболические показатели у женщин с СПКЯ [66]. Лечение МИ в протоколах экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) связано со снижением суммарной дозы и длительности назначаемых рекомбинантных гонадотропинов, сокращением времени индукции овуляции, необходимой для развития фолликулов [67, 68], и увеличением частоты клинических беременностей [69].

Сравнительный анализ клинических эффектов МИ с метформином у женщин с СПКЯ показывает сопоставимое влияние на такие параметры гомеостаза, как уровень инсулина натощак, индекс HOMA, тестостерон, андростендион, ГСПГ и индекс массы тела (ИМТ) [70].

В недавнем РКИ [71] с помощью МИ достигнут более высокий эффект в отношении гликемического и липидного профиля у женщин с СПКЯ. На фоне применения МИ также улучшается психическое здоровье женщин, в течение 12 недель значительно улучшаются показатели шкалы депрессии Бека, опросника общего здоровья (GHQ-28), а также шкалы депрессии, тревоги и стресса (DASS) [72]. При этом МИ в отличие от метформина не вызывает каких-либо побочных эффектов [70, 73].

При синергичном влиянии МИ и метформина по сравнению с одним метформином у женщин с бесплодием и СПКЯ значительно улучшаются индекс НОМА, характеристика менструального цикла (длительность менструального цикла и менструального кровотечения) и показатель живорождений, в том числе в циклах стимуляции овуляции кломифена цитратом [74].

Применение МИ в течение всей беременности у женщин с инсулинорезистентностью не сопровождается негативным влиянием на течение и исход беременности. При этом достоверно снижается риск развития гестационного диабета [75, 76]. Показано, что использование метформина у беременных с СПКЯ ассоциируется с избыточным весом детей в возрасте до четырех лет [77].

Общая клиническая безопасность пищевых добавок МИ подтверждена Управлением по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) [78].

Лечение 2 г МИ в день в течение трех месяцев имеет преимущество перед применением комбинированных оральных контрацептивов (КОК) [79] в отношении степени уменьшения объема яичников, количества антральных фолликулов, сывороточного уровня общего тестостерона и АМГ. Кроме того, только в группе МИ значительно снизились уровни глюкозы, липопротеинов низкой плотности, ДГАС, общего холестерина и пролактина. Сочетанный прием 4 г МИ и КОК женщинами с СПКЯ также продемонстрировал более высокую эффективность по сравнению с одними КОК в лечении клинического и биохимического гиперандрогенизма [80]. Вместе с тем эффективность монотерапии инозитолами в лечении фенотипических эффектов гиперандрогенемии, таких как гирсутизм, пока контраверсионна [80–82].

В целом анализ клинических эффектов инозитолов у женщин с СПКЯ и бесплодием в десяти плацебоконтролируемых РКИ [83] показал значительное улучшение гормонального профиля, гликемических параметров, а также увеличение частоты овуляторных (отношение шансов (ОШ) 2,3; 95%-ный доверительный интервал (ДИ) 1,1–4,7) и регулярных (ОШ 6,8; 95% ДИ 2,8–16,6) менструальных циклов.

Согласно международному консенсусу 2015 г., использование обоих стереоизомеров инозитола МИ и ДХИ в программах вспомогательных репродуктивных технологий улучшает качество ооцитов и эмбрионов, снижает суммарную дозу ФСГ и продолжительность стимуляции в протоколах ЭКО и может быть рекомендовано в качестве адъювантной терапии при бесплодии у женщин с СПКЯ [2]. Однако, что касается применения МИ в комбинации с ДХИ в сравнении с монотерапией ДХИ, результаты всестороннего обзора [84] применения инозитолов пациентками с СПКЯ в целях улучшения функции яичников, фертильности, метаболических и гормональных параметров, участвующих в репродуктивной функции, весьма неоднородны. В частности, в одном из исследований V. Unfer и соавт. [85] сравнивали эффекты МИ и ДХИ в циклах ЭКО. Установлено, что, несмотря на отсутствие различий в общем количестве ооцитов, полученных в результате стимуляции в обеих группах, число зрелых ооцитов было значительно выше в группе женщин, получавших добавки МИ, по сравнению с теми, кто принимал ДХИ. Кроме того, в группе, пациентки которой получали МИ, наблюдалось увеличение среднего числа эмбрионов высшего качества и общего числа беременностей по сравнению с группой, принимавшей ДХИ.

R. Isabella и E. Raffone [86] показали, что качество ооцитов и эмбрионов при гормональной стимуляции яичников прогрессивно ухудшается с увеличением дозы ДХИ. В то же время комбинированная терапия МИ и ДХИ, основанная на физиологическом плазматическом соотношении 40:1, в отличие от монотерапии ДХИ способствует повышению качества яйцеклеток и эмбрионов, а также частоты наступления беременности в протоколе стимуляции яичников у женщин с СПКЯ [87].

Применение МИ и ДХИ в соотношении 40:1 у женщин с СПКЯ

Яичники у женщин с СПКЯ характеризуются не только снижением общего количества инозитолов, но и нарушением баланса между его основными изомерами – МИ и ДХИ. Индуцированная инсулином чрезмерная эпимеризация МИ в ДХИ истощает запасы МИ и приводит к переизбытку ДХИ, снижая соотношение МИ/ДХИ в фолликулярной жидкости до 0,2:1. Для нормального функционирования яичников у женщин с СПКЯ необходимо восстановить физиологические уровни обоих стереоизомеров инозитола [52, 18].

А. Bevilacqua и соавт. [81] в эксперименте на мышах впервые доказали, что при СПКЯ при различном соотношении MИ/ДХИ (5:1; 20:1; 40:1; 80:1) эффективность неодинакова. Самок-мышей подвергали непрерывному воздействию света в течение десяти недель для формирования андрогенного фенотипа яичников с выраженной гипертрофией слоя тека-клеток. Последующее ежедневное лечение мышей МИ/ДХИ в молярном соотношении 40:1 привело к быстрому и почти полному исчезновению гистологических признаков и клинических симптомов СПКЯ. Напротив, другие коэффициенты МИ/ДХИ были менее эффективными, а высокое содержание ДХИ даже имело негативные последствия. Полученные данные полностью подтвердились в клиническом исследовании M. Nordio и соавт. [88], в котором сравнивали эффективность различных соотношений МИ/ДХИ у женщин с СПКЯ. Было сформировано семь групп по восемь женщин в каждой. Пациентки каждой группы получали МИ/ДХИ в соотношениях 0:1; 1:3,5; 2,5:1; 5:1; 20:1; 40:1; 80:1 (2 г инозитолов два раза в сутки) в течение трех месяцев. Из всех протестированных составов соотношение 40:1 наиболее эффективно способствовало нормализации сывороточного уровня ЛГ, эстрадиола, прогестерона и ГСПГ. Кроме того, у 62,5% женщин восстановилась овуляция. Соотношения МИ/ДХИ 5:1, 20:1 и 80:1 индуцировали овуляцию только у 12,5, 37,5 и 50% пациенток соответственно, а при более высоких концентрациях ДХИ овуляция вообще не наступала. При этом влияние на индекс НОМА во всех группах было одинаковым.

В другом исследовании [89] на фоне применения 550 мг МИ и 13,8 мг ДХИ в день в течение шести месяцев у 46 женщин с СПКЯ и ожирением (ИМТ > 30 кг/м2) достоверно улучшились эндокринный и метаболический профили относительно базовых значений. После комбинированной терапии значительно снизились индекс НОМА, уровень инсулина натощак, концентрация ЛГ и свободного тестостерона. При этом содержание 17-бета-эстрадиола и ГСПГ в крови возросло. С улучшением гормонального статуса восстановилась овуляция.

Аналогичные результаты были получены и в других клинических исследованиях [84]. В одном из них у пациенток с ожирением и СПКЯ [82], находившихся на разгрузочной диете (1200 ккал/сут) и получавших дополнительно комплекс МИ/ДХИ в соотношении 40:1 в суточной дозе 1100 мг МИ и 27,5 мг ДХИ с 400 мкг фолиевой кислоты, которая соответствует одной таблетке зарегистрированного в РФ препарата Актиферт-Гино, в течение шести месяцев значительно снизился вес и полностью восстановился регулярный менструальный цикл. Для сравнения: на фоне применения только МИ (2 г МИ и 200 мкг фолиевой кислоты два раза в день) или исключительно разгрузочной диеты регулярные менструации возобновились у 80 и 57,2% женщин соответственно.

Метаанализ девяти РКИ [90] с участием 247 женщин с СПКЯ, получавших добавки МИ или МИ с ДХИ в соотношении 40:1, и 249 женщин без лечения показал, что уже через 12 недель приема инозитолов значительно снижаются уровень инсулина натощак (р = 0,009) и индекс НОМА (р = 0,041), а через 24 недели приема МИ – уровень ГСПГ (р = 0,026). Исследователи считают целесообразным назначение МИ для улучшения метаболического профиля пациенткам с СПКЯ и рекомендуют избегать эксклюзивных добавок ДХИ, ссылаясь на то, что высокие дозы ДХИ вредны для яичников и созревания яйцеклеток. При этом ДХИ не может быть преобразован в МИ и усугубляет его дефицит. Сохранение физиологического баланса между концентрациями МИ и ДХИ в фолликулярной жидкости является важным фактором в преодолении бесплодия у женщин с СПКЯ [19]. Тем не менее, как показывают результаты клинических исследований, применение добавок МИ неэффективно у 30–40% женщин с СПКЯ, что может быть обусловлено нарушением его абсорбции в кишечнике или резистентностью к терапии [65, 73]. Одной из причин снижения абсорбции МИ может быть конкуренция с ДХИ за единый транспортер, осуществляющий транспорт инозитолов через кишечный барьер и имеющий большее сродство к ДХИ, чем к МИ [91]. Поэтому комбинированное введение ДХИ с МИ в соотношении, превышающем физиологическое соотношение двух стереоизомеров в плазме крови, ингибирует абсорбцию МИ и приводит к более низкой концентрации в плазме по сравнению с введением одного МИ [92]. Снижение абсорбции МИ может быть также обусловлено ожирением и хроническими заболеваниями кишечника, в том числе дисбиозом. Существенное увеличение транспорта МИ выявлено при использовании с альфа-лактальбумином, сывороточным транспортным белком ионов металлов (кальция, железа и др.) и витамином D [93]. При добавлении альфа-лактальбумина к МИ у инозитол-резистентных женщин с СПКЯ, получавших в предыдущие три месяца 2 г МИ в день, через три месяца лечения значительно повышается сывороточный уровень МИ, улучшается гормональный и липидный профиль, у 86% восстанавливается овуляторный менструальный цикл [94].

Данные исследования продемонстрировали новые перспективы в преодолении неэффективности терапии инозитолами, нередко обусловленной плохой кишечной абсорбцией.

Бесплодие у мужчин

В опубликованном экспертном заключении 2020 г. [3] также было показано положительное влияние инозитолов на свойства эякулята и в преодолении бесплодия у мужчин. Как известно, оксидативный стресс отрицательно влияет на микросреду яичка и в конечном итоге нарушает сперматогенез, повреждает ДНК, снижает подвижность и изменяет морфологию сперматозоидов [95]. Многие аспекты оксидативного стресса обусловлены повреждением митохондрий, энергетический потенциал которых регулируется инозитолами [96, 97]. Эксперименты in vitro показали [98, 99], что инкубация сперматозоидов от пациентов с олигоастенотератоспермией в среде с МИ восстанавливает структуру митохондрий, увеличивает митохондриальный мембранный потенциал, а также разрушает аморфный волокнистый материал, покрывающий сперматозоиды, уменьшая вязкость семенной жидкости и повышая подвижность сперматозоидов. Таким образом, МИ оказывает благотворное влияние на морфологию и моторику сперматозоидов, способность к оплодотворению и качество эмбрионов [99]. Результаты клинических исследований также подтвердили полученные экспериментальные эффекты МИ [100–102].

Снижением подвижности и нарушением морфологии сперматозоидов часто обусловлено бесплодие у мужчин с метаболическим синдромом, сходным по патогенезу с СПКЯ [103]. Лечение таких пациентов 1 г МИ, 30 мг L-карнитина, L-аргинина и витамина Е, 55 мкг селена и 200 мкг фолиевой кислоты дважды в день в течение трех месяцев не только повышает уровень тестостерона и чувствительность к инсулину, но и значительно улучшает характеристики эякулята (концентрация сперматозоидов, морфология и подвижность) [100].

В одном из исследований [104] показано улучшение общей подвижности сперматозоидов в посткоитальном цервикальном тесте при использовании женщинами вагинальных суппозиториев с МИ в период периовуляции, что повышает вероятность наступления беременности и при этом не влияет на структурные и биохимические свойства цервикальной слизи.

В России также доступен интимный гель с МИ для поддержания оплодотворяющей способности сперматозоидов (Актиферт-Гель) и комплекс для повышения мужской фертильности с МИ, карнитином, аргинином, цистеином, селеном, цинком, витамином Е и фолиевой кислотой Актиферт-Андро.

Основные выводы The Expert Group on Inositol – 2020

Мио-инозитол и D-хиро-инозитол являются наиболее важными стереоизомерами инозитола. МИ может превращаться в ДХИ с помощью специфической эпимеразы под контролем инсулина, и их соответствующие концентрации зависят от потребности ткани.

Физиологическое соотношение МИ/ДХИ составляет 40:1 в плазме и 100:1 в яичнике.

МИ и ДХИ выполняют различные функции в организме, в некоторых случаях оказывая противоположные эффекты (высокие концентрации ДХИ в фолликулярной жидкости снижают качество бластоцисты, тогда как роль МИ благоприятна).

МИ и ДХИ – сенсибилизаторы инсулина: МИ участвует в клеточном поглощении глюкозы, ДХИ – в синтезе гликогена. Кроме того, ДХИ влияет на стероидогенез, по кривой «доза – эффект» уменьшая экспрессию гена ароматазы, а следовательно, преобразование тестостерона в эстроген. МИ в яичнике является одним из вторичных мессенджеров ФСГ.

Доказана эффективность МИ или в сочетании с ДХИ в физиологическом соотношении 40:1 при лечении СПКЯ.

Установлено, что комбинация МИ и альфа-лактальбумина увеличивает кишечную абсорбцию и терапевтические эффекты МИ.

Управление по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств США включило МИ в перечень общепризнанных безопасных соединений.

Заключение

Имеющиеся в настоящее время данные подтверждают важную роль недостатка МИ и ДХИ – основных стереоизомеров инозитола в патогенезе заболеваний, обусловленных инсулинорезистентностью, в том числе СПКЯ. Кроме поступления с пищей они синтезируются в почках, печени, яичках, молочной железе и мозге. Инозитолы входят в состав фосфолипидов всех клеточных мембран и являются одними из основных органических осмолитов. Синтез МИ и его последующая трансформация в ДХИ зависят от потребности ткани и строго контролируются инсулином. В плазме крови соотношение МИ/ДХИ составляет 40:1, тогда как в фолликулярной жидкости – 100:1. Оба стереоизомера являются сенсибилизаторами инсулина и реализуют его различные эффекты: МИ участвует в клеточном поглощении глюкозы, ДХИ – в синтезе гликогена. Кроме того, ДХИ влияет на стероидогенез, а МИ относится к одним из вторичных мессенджеров ФСГ в яичнике. МИ через фактор транскрипции PPAR-гамма в адипоцитах участвует в регуляции углеводного обмена.

Яичники у женщин с СПКЯ характеризуются не только снижением содержания общего уровня инозитолов, но и нарушением баланса между его основными изомерами – МИ и ДХИ. Индуцированная инсулином чрезмерная эпимеризация МИ в ДХИ истощает запасы МИ и приводит к переизбытку ДХИ, снижая соотношение МИ/ДХИ в фолликулярной жидкости до 0,2:1.

Экспериментальные и клинические исследования показали, что МИ или МИ с ДХИ в пропорции 40:1, соответствующей физиологическому содержанию в плазме крови, целесообразно применять при метаболических, гормональных и репродуктивных нарушениях у женщин с СПКЯ. Оптимальной терапевтической схемой, клинически апробированной у женщин с СПКЯ, признана  комбинация МИ и ДХИ в соотношении 40:1 с общим суточным потреблением инозитолов от 1 до 4 г в течение трех или шести месяцев.

Несмотря на необходимость проведения дальнейших более масштабных исследований в этом направлении, уже на данном этапе очевидно, что инозитолы могут занять достойное место среди инсулин-сенсибилизирующих препаратов благодаря эффективности и отсутствию побочных эффектов.

  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: мио-инозитол, D-хиро-инозитол, инсулинорезистентность, бесплодие, Актиферт

1. Facchinetti F., Bizzarri M., Benvenga S. et al. Results from the international consensus conference on myo-inositol and D-chiro-inositol in obstetrics and gynecology: the link between metabolic syndrome and PCOS // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2015. Vol. 195. P. 72–76.
2. Bevilacqua A., Carlomagno G., Gerli S. et al. Results from the international consensus conference on myo-inositol and D-chiro-inositol in obstetrics and gynecology – assisted reproduction technology // Gynecol. Endocrinol. 2015. Vol. 31. № 6. P. 441–446.
3. Facchinettia F., Appetecchia M., Aragona C. et al. Experts’ opinion on inositols in treating polycystic ovary syndrome and non-insulin dependent diabetes mellitus: a further help for human reproduction and beyond // Expert. Opin. Drug Metab. Toxicol. 2020. Vol. 16. № 3. P. 255–274.
4. Parthasarathy R., Eisenberg F.Jr. The inositol phospholipids: a stereochemical view of biological activity // Biochem. J. 1986. Vol. 235. № 2. P. 313–322.
5. Dinicola S., Minini M., Unfer V. et al. Nutritional and acquired deficiencies in inositol bioavailability. Correlations with metabolic disorders // Int. J. Mol. Sci. 2017. Vol. 18. № 10. P. 2187.
6. Yancey P.H. Organic osmolytes as compatible, metabolic and counteracting cytoprotectants in high osmolarity and other stresses // J. Exp. Biol. 2005. Vol. 208. № 15. P. 2819–2830.
7. Michell R.H. Do inositol supplements enhance phosphatidylinositol supply and thus support endoplasmic reticulum function? // Br. J. Nutr. 2018.
8. Beemster P., Groenen P., Steegers-Theunissen R. Involvement of inositol in reproduction // Nutr. Rev. 2002. Vol. 60. № 3. P. 80–87.
9. Clements R.S.Jr., Diethelm A.G. The metabolism of myo-inositol by the human kidney // J. Lab. Clin. Med. Eng. 1979. Vol. 93. № 2. P. 210–219.
10. Wong Y.H., Kalmbach S.J., Hartman B.K. et al. Immunohistochemical staining and enzyme activity measurements show myo-inositol-1-phosphate synthase to be localized in the vasculature of brain // J. Neurochem. 1987. Vol. 48. № 5. P. 1434–1442.
11. Loewus M.W., Loewus F.A., Brillinger G.U. et al. Stereochemistry of the myo-inositol-1-phosphate synthase reaction // J. Biol. Chem. 1980. Vol. 255. № 24. P. 11710–11712.
12. Heimark D., McAllister J., Larner J. Decreased myo-inositol to chiro-inositol (M/C) ratios and increased M/C epimerase activity in PCOS theca cells demonstrate increased insulin sensitivity compared to controls // Endocr. J. 2014. Vol. 61. № 2. P. 111–117.
13. Monastra G., Unfer V., Harrath A.H. et al. Combining treatment with myo-inositol and D-chiro-inositol (40:1) is effective in restoring ovary function and metabolic balance in PCOS patients // Gynecol. Endocrinol. 2017. Vol. 33. № 1. P. 1–9.
14. Facchinetti F., Dante G., Neri I. The ratio of MI to DCI and its impact in the treatment of polycystic ovary syndrome: experimental and literature evidences // Front. Gynecol. Endocrinol. 2016. Vol. 3. P. 103–109.
15. Unfer V., Carlomagno G., Papaleo E. et al. Hyperinsulinemia alters myoinositol to d-chiroinositol ratio in the follicular fluid of patients with PCOS // Reprod. Sci. 2014. Vol. 21. № 7. P. 854–858.
16. Bevilacqua A., Bizzarri M. Inositols in insulin signaling and glucose metabolism // Int. J. Endocrinol. 2018.
17. Bizzarri M., Fuso A., Dinicola S. et al. Pharmacodynamics and pharmacokinetics of inositol(s) in health and disease // Expert. Opin. Drug Metab. Toxicol. 2016. Vol. 12. № 10. P. 1181–1196.
18. Lagana A.S., Garzon S., Casarin J. et al. Inositol in polycystic ovary syndrome: restoring fertility through a pathophysiology-based approach // Trends Endocrinol. Metab. 2018. Vol. 29. № 11. P. 768–780.
19. Nestler J.E., Unfer V. Reflections on inositol(s) for PCOS therapy: steps toward success // Gynecol. Endocrinol. 2015. Vol. 31. № 7. P. 501–505.
20. Ijuin T., Takenawa T. Regulation of insulin signaling and glucose transporter 4 (GLUT4) exocytosis by phosphatidylinositol 3,4,5-trisphosphate (PIP3) phosphatase, skeletal muscle, and kidney enriched inositol polyphosphate phosphatase (SKIP) // J. Biol. Chem. 2012. Vol. 287. P. 6991–6999.
21. Kim J.N., Han S.N., Kim H.K. Phytic acid and myo-inositol support adipocyte differentiation and improve insulin sensitivity in 3T3-L1 cells // Nutr. Res. 2014. Vol. 34. № 8. P. 723–731.
22. Croze M.L., Soulage C.O. Potential role and therapeutic interests of myo-inositol in metabolic diseases // Biochimie. 2013. Vol. 95. № 10. P. 1811–1827.
23. Lagana A.S., Vitale S.G., Nigro A. et al. Pleiotropic Actions of Peroxisome Proliferator-Activated Receptors (PPARs) in dysregulated metabolic homeostasis, inflammation and cancer: current evidence and future perspectives // Int. J. Mol. Sci. 2016. Vol. 17. № 7. P. 999.
24. Chukwuma C.I., Ibrahim M.A., Islam M.S. Myo-inositol inhibits intestinal glucose absorption and promotes muscle glucose uptake: a dual approach study // J. Physiol. Biochem. 2016. Vol. 72. № 4. P. 791–801.
25. Pak Y., Huang L.C., Lilley K.J. et al. In vivo conversion of [3H]myoinoitol to [3H]chiroinositol in rat tissues // J. Biol. Chem. 1992. Vol. 267. № 24. P. 16904–16910.
26. Larner J. D-chiro-inositol – its functional role in insulin action and its deficit in insulin resistance // Int. J. Exp. Diabetes Res. 2002. Vol. 3. P. 47–60.
27. Gaspers L.D., Pierobon N., Thomas A.P. Intercellular calcium waves integrate hormonal control of glucose output in the intact liver // J. Physiol. 2019. Vol. 597. № 11. P. 2867–2885.
28. Condorelli R.A., Calogero A.E., Di Mauro M. et al. PCOS and diabetes mellitus: from insulin resistance to altered beta pancreatic function, a link in evolution // Gynecol. Endocrinol. 2017. Vol. 33. № 9. P. 665–667.
29. Milewska E.M., Czyzyk A., Meczekalski B. et al. Inositol and human reproduction. From cellular metabolism to clinical use // Gynecol. Endocrinol. 2016. Vol. 32. № 9. P. 690–695.
30. Breen S.M., Andric N., Ping T. et al. Ovulation involves the luteinizing hormone-dependent activation of G(q/11) in granulosa cells // Mol. Endocrinol. 2013. Vol. 27. № 9. P. 1483–1491.
31. Chiu T.T., Rogers M.S., Briton-Jones C. et al. Effects of myo-inositol on the in-vitro maturation and subsequent development of mouse oocytes // Hum. Reprod. 2003. Vol. 18. № 2. P. 408–416.
32. Taieb J., Grynberg M., Pierre A. et al. FSH and its second messenger cAMP stimulate the transcription of human anti-Mullerian hormone in cultured granulosa cells // Mol. Endocrinol. 2011. Vol. 25. № 4. P. 645–655.
33. Matsuda M., Tsutsumi K., Kanematsu T. et al. Involvement of phospholipase C-related inactive protein in the mouse reproductive system through the regulation of gonadotropin levels // Biol. Reprod. 2009. Vol. 81. № 4. P. 681–689.
34. Goud P.T., Goud A.P., Van Oostveldt P., Dhont M. Presence and dynamic redistribution of type I inositol 1,4,5-trisphosphate receptors in human oocytes and embryos during in-vitro maturation, fertilization and early cleavage divisions // Mol. Hum. Reprod. 1999. Vol. 5. № 5. P. 441–451.
35. Orihuela P.A., Parada-Bustamante A., Zuniga L.M., Croxatto H.B. Inositol triphosphate participates in an oestradiol nongenomic signalling pathway involved in accelerated oviductal transport in cycling rats // J. Endocrinol. 2006. Vol. 188. № 3. P. 579–588.
36. Stocco C. Tissue physiology and pathology of aromatase // Steroids. 2012. Vol. 77. № 1–2. P. 27–35.
37. Sacchi S., Marinaro F., Tondelli D. et al. Modulation of gonadotrophin induced steroidogenic enzymes in granulosa cells by d-chiroinositol // Reprod. Biol. Endocrinol. 2016. Vol. 14. № 1. P. 52.
38. Nestler J.E., Jakubowicz D.J., de Vargas A.F. et al. Insulin stimulates testosterone biosynthesis by human thecal cells from women with polycystic ovary syndrome by activating its own receptor and using inositolglycan mediators as the signal transduction system // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1998. Vol. 83. № 6. P. 2001–2005.
39. Teede H.J., Misso M.L., Michael F. et al. Recommendations from the international evidence-based guideline for the assessment and management of polycystic ovary syndrome // Fertil. Steril. 2018. Vol. 110. № 3. P. 364–379.
40. Rotterdam ESHRE/ASRM-Sponsored PCOS consensus workshop group. Revised 2003 consensus on diagnostic criteria and long-term health risks related to polycystic ovary syndrome (PCOS) // Hum. Reprod. 2004. Vol. 19. № 1. P. 41–47.
41. De Leo V., Musacchio M.C., Cappelli V. et al. Genetic, hormonal and metabolic aspects of PCOS: an update // Reprod. Biol. Endocrin. 2016. Vol. 14. № 1. P. 38.
42. NIH. Polycystic Ovary Syndrome (PCOS) – Resources // prevention.nih.gov/workshops/2012/pcos/resources.aspx.
43. La Marca A., Egbe T.O., Morgante G. et al. Metformin treatment reduces ovarian cytochrome P-450c17 response to human chorionic gonadotrophin in women with insulin resistance-related polycystic PCOS // Hum. Reprod. 2000. Vol. 15. № 1. P. 21–23.
44. Bremer A.A., Miller W.L. The serine phosphorylation hypothesis of polycystic ovary syndrome: a unifying mechanism of hyperandrogenemia and insulin resistance // Fertil. Steril. 2008. Vol. 89. № 5. P. 1039–1048.
45. De Leo V., La Marca A., Petraglia F. Insulin-lowering agents in the management of polycystic ovary syndrome // Endocr. Rev. 2003. Vol. 24. № 5. P. 633–667.
46. Qiao J., Feng H.L. Extra- and intra-ovarian factors in polycystic ovary syndrome: impact on oocyte maturation and embryo developmental competence // Hum. Reprod. Update. 2011. Vol. 17. № 1. P. 17–33.
47. Baillargeon J.P., Diamanti-Kandarakis E., Ostlund R.E.Jr. et al. Altered D-chiro-inositol urinary clearance in women with polycystic ovary syndrome // Diabetes Care. 2006. Vol. 29. № 2. P. 300–305.
48. Iuorno M.J., Jakubowicz D.J., Baillargeon J.P. et al. Effects of d-chiro-inositol in lean women with the polycystic ovary syndrome // Endocr. Pract. 2002. Vol. 8. № 6. P. 417–423.
49. Baillargeon J.P., Nestler J.E., Ostlund R.E. et al. Greek hyperinsulinemic women, with or without polycystic ovary syndrome, display altered inositols metabolism // Hum. Reprod. 2008. Vol. 23. № 6. P. 1439–1446.
50. Galazis N., Galazi M., Atiomo W. D-Chiro-inositol and its significance in polycystic ovary syndrome: a systematic review // Gynecol. Endocrinol. 2011. Vol. 27. № 4. P. 256–262.
51. Cheang K.I., Baillargeon J.P., Essah P.A. et al. Insulin-stimulated release of D-chiro-inositol-containing inositolphosphoglycan mediator correlates with insulin sensitivity in women with polycystic ovary syndrome // Metab. Clin. Exp. 2008. Vol. 57. № 10. P. 1390–1397.
52. Unfer V., Carlomagno G., Dante G., Facchinettiet F. Effects of myo-inositol in women with PCOS: a systematic review of randomized controlled trials // Gynecol. Endocrinol. 2012. Vol. 28. № 7. P. 509–515.
53. Muscogiuri G., Palomba S., Lagana A.S., Orio F. Inositols in the treatment of insulin-mediated diseases // Int. J. Endocrinol. 2016.
54. Arya B.K., Haq A.U., Chaudhury K. Oocyte quality reflected by follicular fluid analysis in polycystic ovary syndrome (PCOS): a hypothesis based on intermediates of energy metabolism // Med. Hypotheses. 2012. Vol. 78. № 4. P. 475–478.
55. Carlomagno G., Unfer V., Roseff S. The D-chiro-inositol paradox in the ovary // Fertil. Steril. 2011. Vol. 95. № 8. P. 2515–2516.
56. Unfer V., Orru B., Monastra G. Inositols: from physiology to rational therapy in gynecological clinical practice // Expert. Opin. Drug Metab. Toxicol. 2016. Vol. 12. № 10. P. 1129–1131.
57. Dinicola S., Chiu T.T., Unfer V. et al. The rationale of the myo-inositol and D-chiro-inositol combined treatment for polycystic ovary syndrome // J. Clin. Pharmacol. 2014. Vol. 54. № 10. P. 1079–1092.
58. Jeppesen J.V., Anderson R.A., Kelsey T.W. et al. Which follicles make the most anti-Mullerian hormone in humans? Evidence for an abrupt decline in AMH production at the time of follicle selection // Mol. Hum. Reprod. 2013. Vol. 19. № 8. P. 519–527.
59. Visser J.A., Themmen A.P.N. Anti-Mullerian hormone and folliculogenesis // Mol. Cell. Endocrinol. 2005. Vol. 234. № 1–2. P. 81–86.
60. Homburg R., Ray A., Bhide P. et al. The relationship of serum antimullerian hormone with polycystic ovarian morphology and polycystic ovary syndrome: a prospective cohort study // Hum. Reprod. 2013. Vol. 28. № 4. P. 1077–1083.
61. Iliodromiti S., Kelsey T.W., Anderson R.A., Nelson S.M. Can anti-müllerian hormone predict the diagnosis of polycystic ovary syndrome? A systematic review and meta-analysis of extracted data // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2013. Vol. 98. № 8. P. 3332–3340.
62. Gilling-Smith C., Willis D.S., Beard R.W. et al. Hypersecretion of androstenedione by isolated thecal cells from polycystic ovaries // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1994. Vol. 79. № 4. P. 1158–1165.
63. Ravanos K., Monastra G., Pavlidou T. et al. Can high levels of D-chiro-inositol in follicular fluid exert detrimental effects on blastocyst quality? // Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci. 2017. Vol. 21. № 23. P. 5491–5498.
64. Lagana A.S., Unfer V. D-chiro-inositol’s action as aromatase inhibitor: rationale and potential clinical targets // Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci. 2019. Vol. 23. № 24. P. 10575–10576.
65. Zeng L., Yang K. Effectiveness of myoinositol for polycystic ovary syndrome: a systematic review and meta-analysis // Endocrine. 2018. Vol. 59. № 1. P. 30–38.
66. Kamenov Z., Kolarov G., Gateva A. et al. Ovulation induction with myo-inositol alone and in combination with clomiphene citrate in polycystic ovarian syndrome patients with insulin resistance // Gynecol. Endocrinol. 2015. Vol. 31. № 2. P. 131–135.
67. Lagana A.S., Vitagliano A., Noventa M. et al. Myo-inositol supplеmentation reduces the amount of gonadotropins and length of ovarian stimulation in women undergoing IVF: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials // Arch. Gynecol. Obstet. 2018. Vol. 298. № 4. P. 675–684.
68. Papaleo E., Unfer V., Baillargeon J.P. et al. Myo-inositol may improve oocyte quality in intracytoplasmic sperm injection cycles. A prospective, controlled, randomized trial // Fertil. Steril. 2009. Vol. 91. № 5. P. 1750–1754.
69. Emekci Ozay Ö., Ozay A.C., Cagliyan E. et al. Myo-inositol administration positively effects ovulation induction and intrauterine insemination in patients with polycystic ovary syndrome: a prospective, controlled, randomized trial // Gynecol. Endocrinol. 2017. Vol. 33. № 7. P. 524–528.
70. Facchinetti F., Orru B., Grandi G. et al. Short-term effects of metformin and myo-inositol in women with polycystic ovarian syndrome (PCOS): a meta-analysis of randomized clinical trials // Gynecol. Endocrinol. 2019. Vol. 35. № 3. P. 198–206.
71. Shokrpour M., Foroozanfard F., Afshar Ebrahimi F. et al. Comparison of myo-inositol and metformin on glycemic control, lipid profiles, and gene expression related to insulin and lipid metabolism in women with polycystic ovary syndrome: a randomized controlled clinical trial // Gynecol. Endocrinol. 2019. Vol. 35. № 5. P. 406–411.
72. Jamilian H., Jamilian M., Foroozanfard F. et al. Comparison of myo-inositol and metformin on mental health parameters and biomarkers of oxidative stress in women with polycystic ovary syndrome: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial // J. Psychosom. Obstet. Gynaecol. 2018. Vol. 39. № 4. P. 307–314.
73. Raffone E., Rizzo P., Benedetto V. Insulin sensitiser agents alone and in co-treatment with r-FSH for ovulation induction in PCOS women // Gynecol. Endocrinol. 2010. Vol. 26. № 4. P. 275–280.
74. Agrawal A., Mahey R., Kachhawa G. et al. Comparison of metformin plus myoinositol vs metformin alone in PCOS women undergoing ovulation induction cycles: randomized controlled trial // Gynecol. Endocrinol. 2019. Vol. 35. № 6. P. 511–514.
75. Vitagliano A., Saccone G., Cosmi E. et al. Inositol for the prevention of gestational diabetes: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials // Arch. Gynecol. Obstet. 2019. Vol. 299. № 1. P. 55–68.
76. Crawford T.J., Crowther C.A., Alsweiler J. et al. Antenatal dietary supplementation with myo-inositol in women during pregnancy for preventing gestational diabetes // Cochrane Database Syst. Rev. 2015. Vol. 17. № 12. CD011507.
77. Hanem L.G.E., Stridsklev S., Juliusson P.B. et al. Metformin use in PCOS pregnancies increases the risk of offspring overweight at 4 years of age: follow-up of two RCTs // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2018. Vol. 103. № 4. P. 1612–1621.
78. FDA. Opinion: Inositol 2017. Available from: https://wayback.archive-it.org/7993/20171031060718/https://www.fda.gov/Food/IngredientsPackagingLabeling/GRAS/SCOGS/ucm260436.ht.
79. Ozay A.C., Emekci Ozay O., Okyay R.E. et al. Different effects of myoinositol plus folic acid versus combined oral treatment on androgen levels in PCOS whomen // Int. J. Endocrinol. 2016.
80. Minozzi M., Costantino D., Guaraldi C. et al. The effect of a combination therapy with myo-inositol and a combined oral contraceptive pill versus a combined oral contraceptive pill alone on metabolic, endocrine, and clinical parameters in polycystic ovary syndrome // Gynecol. Endocrinol. 2011. Vol. 27. № 11. P. 920–924.
81. Bevilacqua A., Dragotto J., Giuliani A. et al. Myo-inositol and D-chiro-inositol (40:1) reverse histological and functional features of polycystic ovary syndrome in a mouse model // J. Cell. Physiol. 2019. Vol. 234. № 6. P. 9387–9398.
82. Le Donne M., Metro D., Alibrandi A. et al. Effects of three treatment modalities (diet, myoinositol or myoinositol associated with D-chiro-inositol) on clinical and body composition outcomes in women with polycystic ovary syndrome // Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci. 2019. Vol. 23. № 5. P. 2293–2301.
83. Pundir J., Psaroudakis D., Savnur P. et al. Inositol treatment of anovulation in women with polycystic ovary syndrome: a meta-analysis of randomised trials // BJOG. 2018. Vol. 125. № 3. P. 299–308.
84. Gateva A., Unfer V., Kamenov Z. The use of inositol(s) isomers in the management of polycystic ovary syndrome: a comprehensive review // Gynecol. Endocrinol. 2018. Vol. 34. № 7. P. 545–550.
85. Unfer V., Carlomagno G., Rizzo P. et al. Myo-inositol rather than D-chiro-inositol is able to improve oocyte quality in intracytoplasmic sperm injection cycles. A prospective, controlled, randomized trial // Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci. 2011. Vol. 15. № 4. P. 452–457.
86. Isabella R., Raffone E. CONCERN: Does ovary need D-chiro-inositol? // J. Ovarian Res. 2012. Vol. 5. № 1. P. 14.
87. Colazingari S.T.M., Najjar R., Bevilacqua A. Treatment of hyperandrogenism by myo-inositol: results from a randomized controlled trial // Arch. Gynecol. Obstet. 2013. Vol. 11. P. 1405.
88. Nordio M., Basciani S., Camajani E. The 40:1 myo-inositol/D-chiro-inositol plasma ratio is able to restore ovulation in PCOS patients: comparison with other ratios // Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci. 2019. Vol. 23. № 12. P. 5512–5521.
89. Benelli E., Del Ghianda S., Di Cosmo C. et al. A combined therapy with myo-inositol and D-chiro-inositol improves endocrine parameters and insulin resistance in PCOS young overweight women // Int. J. Endocrinol. 2016.
90. Unfer V., Facchinetti F., Orru B. et al. Myo-inositol effects in women with PCOS: a meta-analysis of randomized controlled trials // Endocr. Connect. 2017. Vol. 6. № 8. P. 647–658.
91. Schneider S. Inositol transport proteins // FEBS Lett. 2015. Vol. 589. № 10. P. 1049–1058.
92. Garzon S., Lagana A.S., Monastra G. Risk of reduced intestinal absorption of myo-inositol caused by D-chiro-inositol or by glucose transporter inhibitors // Expert. Opin. Drug Metab. Toxicol. 2019. Vol. 5. № 9. P. 697–703.
93. Monastra G., Sambuy Y., Ferruzza S. et al. Alpha-lactalbumin effect on myo-inositol intestinal absorption: in vivo and in vitro // Curr. Drug Deliv. 2018. Vol. 15. № 9. P. 1305–1311.
94. Montanino Oliva M., Buonomo G., Calcagno M., Unfer V. Effects of myo-inositol plus alpha-lactalbumin in myo-inositol-resistant PCOS women // J. Ovarian. Res. 2018. Vol. 11. № 1. P. 38.
95. Omu A.E. Sperm parameters: paradigmatic index of good health and longevity // Med. Princ. Pract. 2013. Vol. 22. Suppl. 1. P. 30–42.
96. Condorelli R.A., La Vignera S., Mongioi L.M. et al. Myo-inositol as a male fertility molecule: speed them up! // Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci. 2017. Vol. 21. № 2. Suppl. P. 30–35.
97. Cryns K., Shamir A., Van Acker N. et al. IMPA1 is essential for embryonic development and lithium-like pilocarpine sensitivity // Neuropsychopharmacology. 2008. Vol. 33. № 3. P. 674–684.
98. Colone M., Marelli G., Unfer V. et al. Inositol activity in oligoasthenoteratospermia – an in vitro study // Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci. 2010. Vol. 14. № 10. P. 891–896.
99. Condorelli R.A., La Vignera S., Bellanca S. et al. Myoinositol: does it improve sperm mitochondrial function and sperm motility? // Urology. 2012. Vol. 79. № 6. P. 1290–1295.
100. Montanino Oliva M., Minutolo E., Lippa A. et al. Effect of myoinositol and antioxidants on sperm quality in men with metabolic syndrome // Int. J. Endocrinol. 2016.
101. Calogero A.E., Gullo G., La Vignera S. et al. Myoinositol improves sperm parameters and serum reproductive hormones in patients with idiopathic infertility: a prospective double-blind randomized placebo-controlled study // Andrology. 2015. Vol. 3. № 3. P. 491–495.
102. Dinkova A., Martinov D., Konova E. Efficacy of myo-inositol in the clinical management of patients with asthenozoospermia // Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci. 2017. Vol. 21. № 2. Suppl. P. 62–65.
103. Lotti F., Corona G., Degli Innocenti S. et al. Seminal, ultrasound and psychobiological parameters correlate with metabolic syndrome in male members of infertile couples // Andrology. 2013. Vol. 1. № 2. P. 229–239.
104. Montanino Oliva M., Poverini R., Lisi R. et al. Treating woman with myo-inositol vaginal suppositories improves partner’s sperm motility and fertility // Int. J. Endocrinol. 2016.
Use of Inositols in Polycystic Ovary Syndrome

O.A. Pustotina, PhD, Prof.

F.I. Inozemtsev Academy of Medical Education, Saint-Petersburg

Contact person: Оlga A. Pustotina, pustotina@gmail.com

The article presents key data on the physiology of inositols in the body, their pathogenetic role in the development of polycystic ovary syndrome, and the possibilities of myo-inositol and D-chiro-inositol in the restoration of ovarian function, metabolic parameters, and overcoming of infertility.

Мероприятия по теме