Применение инозитолов при синдроме поликистозных яичников

В последние годы возрос интерес научного сообщества к проблеме применения инозитолов при синдроме поликистозных яичников (СПКЯ). После публикации первого международного консенсуса о роли инозитолов в акушерстве и гинекологии в 2015 г. [1, 2] произошел значительный прогресс в экспериментальных и клинических исследованиях биохимической и физиологической активности основных стереоизомеров инозитола, мио-инозитола (МИ) и D-хиро-инозитола (ДХИ), и их терапевтических возможностей не только в акушерско-гинекологической практике (в частности, при бесплодии), но и в эндокринологии. Достигнутые результаты были обобщены международной группой экспертов The Expert Group on Inositol под руководством Fabio Facchinetti и опубликованы в статье «Мнение экспертов об инозитолах в лечении синдрома поликистозных яичников и инсулинонезависимого сахарного диабета: дополнительная помощь в репродукции человека и за ее пределами» [3].

Физиологическая роль инозитолов в организме

Инозитолы встречаются в природе в виде девяти стереоизомеров, среди которых наиболее распространенными считаются МИ и ДХИ. Они входят в состав фитиновой кислоты (фитатов), в большом количестве содержащейся в семенах злаковых, бобовых и масличных культур [4]. Долгое время считалось, что фитаты – антинутриенты, уменьшающие всасывание в желудочно-кишечном тракте поступающих вместе с ними некоторых минералов, белков, жиров и углеводов. Не случайно злаковые продукты питания часто подвергаются специальной обработке (ферментации или замачиванию) для устранения фитатов. Однако в последние годы позиция ученых изменилась. Доказано, что современная диета с низким содержанием клетчатки и необработанных отрубей – одна из причин критического дефицита инозитола в организме и ассоциируется с развитием злокачественных новообразований и метаболических заболеваний, таких как СПКЯ, сахарный диабет и метаболический синдром [5]. Недостаток инозитолов, входящих в состав фосфолипидов всех клеточных мембран и являющихся одними из основных органических осмолитов, нарушает целостность структуры и объема клеток [6, 7]. Кроме поступления с продуктами питания инозитолы могут самостоятельно синтезироваться в почках (около 4 г/сут), печени, яичках, молочной железе и мозге [8, 9]. Клеточным предшественником МИ считается глюкозо-6-фосфат, который сначала изомеризуется в инозитол-3-фосфат (Ins3P) ферментом инозитол-синтазой [10], а затем дефосфорилируется с помощью инозитолмонофосфатазы-1 (IMPA-1) в свободный МИ [11]. Из МИ при участии специфического фермента NAD-NADH-зависимой эпимеразы в организме образуется второй изомер инозитола – ДХИ [12]. Процесс эпимеризации МИ в ДХИ строго контролируется инсулином и зависит от метаболической активности органа или ткани [13]. Так, соотношение МИ/ДХИ в физиологических условиях в плазме крови составляет 40:1 [14], тогда как в фолликулярной жидкости – 100:1 [15].

Внутри клеток изомеры инозитола присутствуют как в свободной форме – МИ и ДХИ, так и в виде инозитол-фосфогликанов (ИФГ) – МИ-ИФГ и ДХИ-ИФГ, которые образуются также под влиянием инсулина. Взаимодействуя со своими рецепторами на мембране клеток, инсулин активирует гидролиз содержащихся в ней фосфатидилинозитолов (PIP, PIP2) до инозитол-бисфосфатов (InsP2) и инозитол-трисфосфатов (InsP3), вовлекая ИФГ в реализацию своих сигналов. После этого они дефосфорилируются с помощью фермента IMPA-1, и снова образуется свободный МИ [16].

МИ-ИФГ и ДХИ-ИФГ – вторичные мессенджеры инсулина в клетке, опосредующие его различные эффекты [7, 17–19]. Так, МИ-содержащие фосфогликаны активируют транспортер GLUT4 в клеточной мембране и стимулируют клеточное поглощение глюкозы [20], поэтому МИ в большом количестве содержится в органах с высоким энергетическим потреблением, таких как мозг, сердце и яичники [10, 15, 19]. В жировой ткани МИ повышает чувствительность адипоцитов к инсулину [21] и реализует его антилиполитическое действие, ингибируя аденилатциклазу и высвобождение свободных жирных кислот [22]. В адипоцитах он также влияет на экспрессию гамма-рецепторов, активируемых пролифератором пероксисомы (PPAR-гамма) и являющихся, исходя из современных представлений, основными регуляторами адипогенеза, метаболизма глюкозы и липидного обмена [23]. При высоких концентрациях глюкозы в крови МИ способен блокировать всасывание глюкозы в двенадцатиперстной кишке, снижая уровень гликемии [24].

ДХИ-содержащие фосфогликаны в отличие от МИ-ИФГ стимулируют гликогенез и способствуют накоплению глюкозы в клетках. Не случайно концентрация ДХИ высока в тканях, депонирующих гликоген (печень, жировая ткань, мышцы), и низка там, где активно используется глюкоза [25]. Фосфогликаны ДХИ также индуцируют гликолиз, активируя пируватдегидрогеназу для включения глюкозы в цикл Кребса с образованием аденозинтрифосфорной кислоты [26]. Под влиянием ДХИ за счет снижения липидного обмена и поглощения свободных жирных кислот в гепатоцитах подавляется печеночный глюконеогенез. В результате повышается чувствительность тканей к инсулину [27].

Кроме того, инозитолы участвуют в секреции инсулина в поджелудочной железе. Выработка инсулина резко возрастает после приема пищи в результате стимуляции глюкозой бета-клеток поджелудочной железы. Глюкоза, поступающая в бета-клетки, окисляется в цикле Кребса, образуя аденозинтрифосфат. Это стимулирует ток кальция в клетку и активацию фосфолипаз, расщепляющих мембранные фосфолипиды с образованием в том числе ИФГ. МИ-ИФГ стимулируют выделение поступившего в эндоплазматический ретикулум внутриклеточного кальция – катализатора высвобождения инсулина из клеток поджелудочной железы. Инсулин в свою очередь транспортирует глюкозу к мембранам клеток и запускает внутриклеточный механизм метаболизма глюкозы через своих посредников МИ и ДХИ [28]. В зависимости от потребности органа или ткани метаболизм глюкозы смещается в сторону либо синтеза гликогена с помощью ДХИ-ИФГ, либо катаболизма глюкозы с помощью МИ-ИФГ.

В дополнение к указанным эффектам оба стереоизомера играют специфическую роль на уровне яичников. МИ является вторичным мессенджером фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и непосредственно участвует в фолликуло- и оогенезе [29]. Он регулирует пролиферацию и созревание гранулезных клеток в яичниках [30, 31], опосредует ФСГ-индуцированную выработку антимюллерова гормона (АМГ), модулируя чувствительность фолликулов к ФСГ [32], поддерживает структуру и объем фолликулов [17], играет ключевую роль в развитии зрелых ооцитов, в том числе за счет вовлечения внутриклеточного кальция [33, 34], а также ускоряет транспорт ооцитов в маточной трубе [35]. Вследствие высокой востребованности МИ репродуктивными органами женщины концентрация МИ в фолликулярной жидкости значительно выше, чем в сыворотке крови [15], и служит потенциальным маркером качества ооцитов.

ФСГ кроме опосредованного инозитолом влияния напрямую стимулирует ароматазу, или эстроген-синтазу, в тека-клетках яичников, индуцируя стероидогенез и конвертацию андрогенов в эстрогены [18, 36]. В отличие от ФСГ другой стереоизомер инозитола – ДХИ-ИФГ дозозависимо уменьшает экспрессию гена ароматазы, а следовательно, преобразование тестостерона в эстроген, причем не только в яичниках, но и в жировой ткани, плаценте, мозге, яичках, костях [36, 37], вызывая системное повышение уровня тестостерона и одновременное снижение концентрации эстрогена. Кроме того, ДХИ-ИФГ, действуя в яичниках как вторичный мессенджер инсулина, стимулирует (по кривой «доза – эффект») биосинтез тестостерона тека-клетками [38]. Количество ДХИ в фолликулярной жидкости в физиологических условиях не превышает 1% всех инозитолов и строго контролируется инсулин-зависимой эпимеразой, конвертирующей МИ в ДХИ [12, 15].

Роль инозитолов в патогенезе СПКЯ

СПКЯ – синдром овариальной дисфункции, характеризующийся нарушением менструального цикла, мультифолликулярными яичниками и клиническими проявлениями гиперандрогенизма (акне, гирсутизм, алопеция) и/или гиперандрогенемией. Заболевание сопряжено с факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний, сахарного диабета 2-го типа, такими как ожирение, инсулинорезистентность, дислипидемия, жировой гепатоз, обструктивного апноэ во сне, а также нарушениями настроения (депрессия, тревожность) и пищевого поведения (переедание). В общей популяции СПКЯ регистрируется у 5–10% женщин и более чем у 30% женщин с бесплодием [39].

Согласно Роттердамским критериям, диагноз СПКЯ устанавливается по двум из следующих критериев: олиго- или ановуляция, клинический или биохимический гиперандрогенизм и мультифолликулярные (поликистозные) яичники (≥ 20 фолликулов в яичнике и/или объем яичника ≥ 10 мл³). При этом другие причины гиперандрогенизма и нарушений менструального цикла исключаются [40]. Между тем накопленные на сегодняшний день данные показывают, что гиперандрогенизм и поликистозные яичники не относятся к постоянным и обязательным критериям СПКЯ. К тому же морфологические изменения в яичниках не являются кистами. В настоящее время одним из основных патогенетических факторов развития заболевания считается гиперинсулинемия и инсулинорезистентность [41] и обсуждается возможность замены термина СПКЯ термином «метаболический репродуктивный синдром» [42].

С секрецией инсулина напрямую ассоциируется воздействие ФСГ на ткань яичников [41]. Так, высокий уровень инсулина снижает чувствительность гранулезных клеток и ооцитов к действию ФСГ, тем самым ингибируя фолликулогенез и созревание ооцитов. Через рецепторы в гипоталамусе и гипофизе он вызывает повышение лютеинизирующего гормона (ЛГ) и нарушение соотношения ФСГ/ЛГ. Инсулин также стимулирует пролиферацию тека-клеток яичников, в которых происходят стероидогенез и синтез андрогенов, и подавляет активность ароматазы, конвертирующей андрогены в эстрогены, соответственно повышает уровень тестостерона. Кроме того, гиперинсулинемия активирует продукцию андрогенов надпочечниками и ингибирует образование глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ), в печени, увеличивая фракцию свободных андрогенов. Как следствие, усиливаются симптомы гиперандрогенизма [43–46].

Все эффекты инсулина опосредованы его внутриклеточными мессенджерами МИ и ДХИ. МИ также обеспечивает влияние ФСГ на клетки яичника, а ДХИ участвует в стероидогенезе. Таким образом, оба изомера вовлечены в патогенез СПКЯ.

В ряде исследований [47, 48] наглядно продемонстрированы дефекты тканевой доступности или изменения метаболизма ИФГ у женщин с СПКЯ, сопровождающиеся выраженным дефицитом МИ и опосредованным с ним снижением образования ДХИ. Возникающий недостаток инозитолов усугубляется повышенным клиренсом ДХИ с мочой, характерным для пациентов с СПКЯ [47, 49].

По данным систематического обзора N. Galasis и соавт. [50], снижение уровня ДХИ-ИФГ у женщин с СПКЯ напрямую коррелирует с развитием инсулинорезистентности и гиперинсулинемии, а введение ДХИ улучшает гормональные, антропометрические и метаболические параметры, повышая чувствительность к инсулину и положительно влияя на функцию яичников. К дефициту инозитолов также может приводить недостаточное потребление пищи, богатой фитиновой кислотой – основным источником природных инозитолов, в том числе в результате ее широко распространенной обработки по устранению фитатов [5].

Доказано, что применение добавок МИ и ДХИ увеличивает внутриклеточное высвобождение фосфогликанов инозитола (МИ-ИФГ и ДХИ-ИФГ), что сопровождается снижением уровня инсулина и индекса HOMА в крови [7, 51, 52]. Восстановление чувствительности тканей к инсулину на фоне применения инозитолов является ключевым звеном в улучшении гормональных, антропометрических и метаболических показателей при заболеваниях, обусловленных инсулинорезистентностью, таких как СПКЯ, метаболический синдром и сахарный диабет 2-го типа [1, 3, 53].

Соотношение МИ и ДХИ в яичниках при СПКЯ

Как стало известно в последние годы, яичники в отличие от других органов и тканей (мышцы, печень, жировая ткань) не могут быть инсулинорезистентными и всегда сохраняют нормальную чувствительность к инсулину даже при наличии системной инсулинорезистентности. На постоянную стимуляцию переизбытком инсулина они отвечают резко возрастающей активностью эпимеразы в тека-клетках, превращающей МИ в ДХИ, вызывая повышение концентрации ДХИ и соответствующее снижение МИ. В результате дисбаланс инозитолов в фолликулярной жидкости у больных СПКЯ идет в противоположном направлении, наблюдаемом в инсулинорезистентных клетках, и характеризуется специфическим истощением МИ и перегрузкой ДХИ со снижением соотношения МИ/ДХИ до 0,2:1 [12, 15, 54]. Это явление было названо парадоксом яичников [55] и в настоящее время рассматривается как основная причина нарушения функции яичников у женщин с СПКЯ.

Выраженный дефицит МИ вызывает снижение ФСГ-сигнализации в клетках гранулезы яичников, подавление фолликулогенеза и созревания яйцеклеток [15, 56]. Еще больше резистентность фолликулов к ФСГ усиливает возрастающая продукция АМГ [57]. Как известно, АМГ в большом количестве вырабатывается в преантральных и небольших антральных (до 8 мм) фолликулах, их преждевременное созревание блокируется за счет подавления чувствительности к ФСГ. В зрелых антральных фолликулах концентрация АМГ резко снижается, увеличивается продукция эстрогенов и происходит ФСГ-индуцируемый рост доминантного фолликула [58, 59]. Характерное строение яичников при СПКЯ с большим количеством незрелых фолликулов, не чувствительных к действию ФСГ, объясняет повышение сывороточного уровня АМГ [60], расцениваемое как один из маркеров заболевания [61]. Яичники женщин с СПКЯ отличаются от яичников здоровых женщин и гипертрофированным толстым слоем тека-клеток, вырабатывающих большое количество андрогенов [62]. Гиперандрогения является следствием как снижения стимулирующего влияния ФСГ на активность ароматазы, конвертирующей андрогены в эстроген, так и дополнительного блокирования ее функции высокими концентрациями ДХИ, обнаруживаемыми в фолликулярной жидкости у женщин с СПКЯ [15, 37, 63]. Кроме того, ДХИ-ИФГ как вторичный мессенджер инсулина непосредственно стимулирует (по кривой «доза – эффект») биосинтез тестостерона тека-клетками, который более чем в четыре раза превышает показатель у здоровых женщин [38]. В результате производство тестостерона возрастает, а уровень эстрогена снижается.

Таким образом, избыток ДХИ неблагоприятен и может ассоциироваться со снижением качества ооцитов и бластоцист, наблюдаемым при высоких концентрациях ДХИ в фолликулах яичников [37, 63, 64].

В недавнем исследовании K. Ravanos и соавт. [63] впервые показано, что увеличение содержания ДХИ в фолликулярной жидкости выше соотношения МИ/ДХИ 70:1 дозозависимо снижает качество бластоцист. При этом высокие концентрации МИ в фолликулярной жидкости, наоборот, ассоциируются со зрелостью фолликула и могут быть потенциальными маркерами хорошего качества ооцитов и бластоцист [1, 52].

Систематический обзор и метаанализ десяти рандомизированных клинических исследований (РКИ) (n = 573) [65] показал, что в отличие от пациентов контрольной группы у пациентов основной группы, принимающих МИ, существенно улучшается индекс HOMA (p = 0,0005) и повышается уровень эстрадиола (p = 0,03). Дополнительный прием добавок МИ в течение 3–6 месяцев достоверно улучшает функцию яичников, восстанавливает овуляторный менструальный цикл, снижает биомаркеры оксидативного стресса, а также нормализует гормональные и метаболические показатели у женщин с СПКЯ [66]. Лечение МИ в протоколах экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) связано со снижением суммарной дозы и длительности назначаемых рекомбинантных гонадотропинов, сокращением времени индукции овуляции, необходимой для развития фолликулов [67, 68], и увеличением частоты клинических беременностей [69].

Сравнительный анализ клинических эффектов МИ с метформином у женщин с СПКЯ показывает сопоставимое влияние на такие параметры гомеостаза, как уровень инсулина натощак, индекс HOMA, тестостерон, андростендион, ГСПГ и индекс массы тела (ИМТ) [70].

В недавнем РКИ [71] с помощью МИ достигнут более высокий эффект в отношении гликемического и липидного профиля у женщин с СПКЯ. На фоне применения МИ также улучшается психическое здоровье женщин, в течение 12 недель значительно улучшаются показатели шкалы депрессии Бека, опросника общего здоровья (GHQ-28), а также шкалы депрессии, тревоги и стресса (DASS) [72]. При этом МИ в отличие от метформина не вызывает каких-либо побочных эффектов [70, 73].

При синергичном влиянии МИ и метформина по сравнению с одним метформином у женщин с бесплодием и СПКЯ значительно улучшаются индекс НОМА, характеристика менструального цикла (длительность менструального цикла и менструального кровотечения) и показатель живорождений, в том числе в циклах стимуляции овуляции кломифена цитратом [74].

Применение МИ в течение всей беременности у женщин с инсулинорезистентностью не сопровождается негативным влиянием на течение и исход беременности. При этом достоверно снижается риск развития гестационного диабета [75, 76]. Показано, что использование метформина у беременных с СПКЯ ассоциируется с избыточным весом детей в возрасте до четырех лет [77].

Общая клиническая безопасность пищевых добавок МИ подтверждена Управлением по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) [78].

Лечение 2 г МИ в день в течение трех месяцев имеет преимущество перед применением комбинированных оральных контрацептивов (КОК) [79] в отношении степени уменьшения объема яичников, количества антральных фолликулов, сывороточного уровня общего тестостерона и АМГ. Кроме того, только в группе МИ значительно снизились уровни глюкозы, липопротеинов низкой плотности, ДГАС, общего холестерина и пролактина. Сочетанный прием 4 г МИ и КОК женщинами с СПКЯ также продемонстрировал более высокую эффективность по сравнению с одними КОК в лечении клинического и биохимического гиперандрогенизма [80]. Вместе с тем эффективность монотерапии инозитолами в лечении фенотипических эффектов гиперандрогенемии, таких как гирсутизм, пока контраверсионна [80–82].

В целом анализ клинических эффектов инозитолов у женщин с СПКЯ и бесплодием в десяти плацебоконтролируемых РКИ [83] показал значительное улучшение гормонального профиля, гликемических параметров, а также увеличение частоты овуляторных (отношение шансов (ОШ) 2,3; 95%-ный доверительный интервал (ДИ) 1,1–4,7) и регулярных (ОШ 6,8; 95% ДИ 2,8–16,6) менструальных циклов.

Согласно международному консенсусу 2015 г., использование обоих стереоизомеров инозитола МИ и ДХИ в программах вспомогательных репродуктивных технологий улучшает качество ооцитов и эмбрионов, снижает суммарную дозу ФСГ и продолжительность стимуляции в протоколах ЭКО и может быть рекомендовано в качестве адъювантной терапии при бесплодии у женщин с СПКЯ [2]. Однако, что касается применения МИ в комбинации с ДХИ в сравнении с монотерапией ДХИ, результаты всестороннего обзора [84] применения инозитолов пациентками с СПКЯ в целях улучшения функции яичников, фертильности, метаболических и гормональных параметров, участвующих в репродуктивной функции, весьма неоднородны. В частности, в одном из исследований V. Unfer и соавт. [85] сравнивали эффекты МИ и ДХИ в циклах ЭКО. Установлено, что, несмотря на отсутствие различий в общем количестве ооцитов, полученных в результате стимуляции в обеих группах, число зрелых ооцитов было значительно выше в группе женщин, получавших добавки МИ, по сравнению с теми, кто принимал ДХИ. Кроме того, в группе, пациентки которой получали МИ, наблюдалось увеличение среднего числа эмбрионов высшего качества и общего числа беременностей по сравнению с группой, принимавшей ДХИ.

R. Isabella и E. Raffone [86] показали, что качество ооцитов и эмбрионов при гормональной стимуляции яичников прогрессивно ухудшается с увеличением дозы ДХИ. В то же время комбинированная терапия МИ и ДХИ, основанная на физиологическом плазматическом соотношении 40:1, в отличие от монотерапии ДХИ способствует повышению качества яйцеклеток и эмбрионов, а также частоты наступления беременности в протоколе стимуляции яичников у женщин с СПКЯ [87].

Применение МИ и ДХИ в соотношении 40:1 у женщин с СПКЯ

Яичники у женщин с СПКЯ характеризуются не только снижением общего количества инозитолов, но и нарушением баланса между его основными изомерами – МИ и ДХИ. Индуцированная инсулином чрезмерная эпимеризация МИ в ДХИ истощает запасы МИ и приводит к переизбытку ДХИ, снижая соотношение МИ/ДХИ в фолликулярной жидкости до 0,2:1. Для нормального функционирования яичников у женщин с СПКЯ необходимо восстановить физиологические уровни обоих стереоизомеров инозитола [52, 18].

А. Bevilacqua и соавт. [81] в эксперименте на мышах впервые доказали, что при СПКЯ при различном соотношении MИ/ДХИ (5:1; 20:1; 40:1; 80:1) эффективность неодинакова. Самок-мышей подвергали непрерывному воздействию света в течение десяти недель для формирования андрогенного фенотипа яичников с выраженной гипертрофией слоя тека-клеток. Последующее ежедневное лечение мышей МИ/ДХИ в молярном соотношении 40:1 привело к быстрому и почти полному исчезновению гистологических признаков и клинических симптомов СПКЯ. Напротив, другие коэффициенты МИ/ДХИ были менее эффективными, а высокое содержание ДХИ даже имело негативные последствия. Полученные данные полностью подтвердились в клиническом исследовании M. Nordio и соавт. [88], в котором сравнивали эффективность различных соотношений МИ/ДХИ у женщин с СПКЯ. Было сформировано семь групп по восемь женщин в каждой. Пациентки каждой группы получали МИ/ДХИ в соотношениях 0:1; 1:3,5; 2,5:1; 5:1; 20:1; 40:1; 80:1 (2 г инозитолов два раза в сутки) в течение трех месяцев. Из всех протестированных составов соотношение 40:1 наиболее эффективно способствовало нормализации сывороточного уровня ЛГ, эстрадиола, прогестерона и ГСПГ. Кроме того, у 62,5% женщин восстановилась овуляция. Соотношения МИ/ДХИ 5:1, 20:1 и 80:1 индуцировали овуляцию только у 12,5, 37,5 и 50% пациенток соответственно, а при более высоких концентрациях ДХИ овуляция вообще не наступала. При этом влияние на индекс НОМА во всех группах было одинаковым.

В другом исследовании [89] на фоне применения 550 мг МИ и 13,8 мг ДХИ в день в течение шести месяцев у 46 женщин с СПКЯ и ожирением (ИМТ > 30 кг/м²) достоверно улучшились эндокринный и метаболический профили относительно базовых значений. После комбинированной терапии значительно снизились индекс НОМА, уровень инсулина натощак, концентрация ЛГ и свободного тестостерона. При этом содержание 17-бета-эстрадиола и ГСПГ в крови возросло. С улучшением гормонального статуса восстановилась овуляция.

Аналогичные результаты были получены и в других клинических исследованиях [84]. В одном из них у пациенток с ожирением и СПКЯ [82], находившихся на разгрузочной диете (1200 ккал/сут) и получавших дополнительно комплекс МИ/ДХИ в соотношении 40:1 в суточной дозе 1100 мг МИ и 27,5 мг ДХИ с 400 мкг фолиевой кислоты, которая соответствует одной таблетке зарегистрированного в РФ препарата Актиферт-Гино, в течение шести месяцев значительно снизился вес и полностью восстановился регулярный менструальный цикл. Для сравнения: на фоне применения только МИ (2 г МИ и 200 мкг фолиевой кислоты два раза в день) или исключительно разгрузочной диеты регулярные менструации возобновились у 80 и 57,2% женщин соответственно.

Метаанализ девяти РКИ [90] с участием 247 женщин с СПКЯ, получавших добавки МИ или МИ с ДХИ в соотношении 40:1, и 249 женщин без лечения показал, что уже через 12 недель приема инозитолов значительно снижаются уровень инсулина натощак (р = 0,009) и индекс НОМА (р = 0,041), а через 24 недели приема МИ – уровень ГСПГ (р = 0,026). Исследователи считают целесообразным назначение МИ для улучшения метаболического профиля пациенткам с СПКЯ и рекомендуют избегать эксклюзивных добавок ДХИ, ссылаясь на то, что высокие дозы ДХИ вредны для яичников и созревания яйцеклеток. При этом ДХИ не может быть преобразован в МИ и усугубляет его дефицит. Сохранение физиологического баланса между концентрациями МИ и ДХИ в фолликулярной жидкости является важным фактором в преодолении бесплодия у женщин с СПКЯ [19]. Тем не менее, как показывают результаты клинических исследований, применение добавок МИ неэффективно у 30–40% женщин с СПКЯ, что может быть обусловлено нарушением его абсорбции в кишечнике или резистентностью к терапии [65, 73]. Одной из причин снижения абсорбции МИ может быть конкуренция с ДХИ за единый транспортер, осуществляющий транспорт инозитолов через кишечный барьер и имеющий большее сродство к ДХИ, чем к МИ [91]. Поэтому комбинированное введение ДХИ с МИ в соотношении, превышающем физиологическое соотношение двух стереоизомеров в плазме крови, ингибирует абсорбцию МИ и приводит к более низкой концентрации в плазме по сравнению с введением одного МИ [92]. Снижение абсорбции МИ может быть также обусловлено ожирением и хроническими заболеваниями кишечника, в том числе дисбиозом. Существенное увеличение транспорта МИ выявлено при использовании с альфа-лактальбумином, сывороточным транспортным белком ионов металлов (кальция, железа и др.) и витамином D [93]. При добавлении альфа-лактальбумина к МИ у инозитол-резистентных женщин с СПКЯ, получавших в предыдущие три месяца 2 г МИ в день, через три месяца лечения значительно повышается сывороточный уровень МИ, улучшается гормональный и липидный профиль, у 86% восстанавливается овуляторный менструальный цикл [94].

Данные исследования продемонстрировали новые перспективы в преодолении неэффективности терапии инозитолами, нередко обусловленной плохой кишечной абсорбцией.

Бесплодие у мужчин

В опубликованном экспертном заключении 2020 г. [3] также было показано положительное влияние инозитолов на свойства эякулята и в преодолении бесплодия у мужчин. Как известно, оксидативный стресс отрицательно влияет на микросреду яичка и в конечном итоге нарушает сперматогенез, повреждает ДНК, снижает подвижность и изменяет морфологию сперматозоидов [95]. Многие аспекты оксидативного стресса обусловлены повреждением митохондрий, энергетический потенциал которых регулируется инозитолами [96, 97]. Эксперименты in vitro показали [98, 99], что инкубация сперматозоидов от пациентов с олигоастенотератоспермией в среде с МИ восстанавливает структуру митохондрий, увеличивает митохондриальный мембранный потенциал, а также разрушает аморфный волокнистый материал, покрывающий сперматозоиды, уменьшая вязкость семенной жидкости и повышая подвижность сперматозоидов. Таким образом, МИ оказывает благотворное влияние на морфологию и моторику сперматозоидов, способность к оплодотворению и качество эмбрионов [99]. Результаты клинических исследований также подтвердили полученные экспериментальные эффекты МИ [100–102].

Снижением подвижности и нарушением морфологии сперматозоидов часто обусловлено бесплодие у мужчин с метаболическим синдромом, сходным по патогенезу с СПКЯ [103]. Лечение таких пациентов 1 г МИ, 30 мг L-карнитина, L-аргинина и витамина Е, 55 мкг селена и 200 мкг фолиевой кислоты дважды в день в течение трех месяцев не только повышает уровень тестостерона и чувствительность к инсулину, но и значительно улучшает характеристики эякулята (концентрация сперматозоидов, морфология и подвижность) [100].

В одном из исследований [104] показано улучшение общей подвижности сперматозоидов в посткоитальном цервикальном тесте при использовании женщинами вагинальных суппозиториев с МИ в период периовуляции, что повышает вероятность наступления беременности и при этом не влияет на структурные и биохимические свойства цервикальной слизи.

В России также доступен интимный гель с МИ для поддержания оплодотворяющей способности сперматозоидов (Актиферт-Гель) и комплекс для повышения мужской фертильности с МИ, карнитином, аргинином, цистеином, селеном, цинком, витамином Е и фолиевой кислотой Актиферт-Андро.

Основные выводы The Expert Group on Inositol – 2020

Мио-инозитол и D-хиро-инозитол являются наиболее важными стереоизомерами инозитола. МИ может превращаться в ДХИ с помощью специфической эпимеразы под контролем инсулина, и их соответствующие концентрации зависят от потребности ткани.

Физиологическое соотношение МИ/ДХИ составляет 40:1 в плазме и 100:1 в яичнике.

МИ и ДХИ выполняют различные функции в организме, в некоторых случаях оказывая противоположные эффекты (высокие концентрации ДХИ в фолликулярной жидкости снижают качество бластоцисты, тогда как роль МИ благоприятна).

МИ и ДХИ – сенсибилизаторы инсулина: МИ участвует в клеточном поглощении глюкозы, ДХИ – в синтезе гликогена. Кроме того, ДХИ влияет на стероидогенез, по кривой «доза – эффект» уменьшая экспрессию гена ароматазы, а следовательно, преобразование тестостерона в эстроген. МИ в яичнике является одним из вторичных мессенджеров ФСГ.

Доказана эффективность МИ или в сочетании с ДХИ в физиологическом соотношении 40:1 при лечении СПКЯ.

Установлено, что комбинация МИ и альфа-лактальбумина увеличивает кишечную абсорбцию и терапевтические эффекты МИ.

Управление по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств США включило МИ в перечень общепризнанных безопасных соединений.

Заключение

Имеющиеся в настоящее время данные подтверждают важную роль недостатка МИ и ДХИ – основных стереоизомеров инозитола в патогенезе заболеваний, обусловленных инсулинорезистентностью, в том числе СПКЯ. Кроме поступления с пищей они синтезируются в почках, печени, яичках, молочной железе и мозге. Инозитолы входят в состав фосфолипидов всех клеточных мембран и являются одними из основных органических осмолитов. Синтез МИ и его последующая трансформация в ДХИ зависят от потребности ткани и строго контролируются инсулином. В плазме крови соотношение МИ/ДХИ составляет 40:1, тогда как в фолликулярной жидкости – 100:1. Оба стереоизомера являются сенсибилизаторами инсулина и реализуют его различные эффекты: МИ участвует в клеточном поглощении глюкозы, ДХИ – в синтезе гликогена. Кроме того, ДХИ влияет на стероидогенез, а МИ относится к одним из вторичных мессенджеров ФСГ в яичнике. МИ через фактор транскрипции PPAR-гамма в адипоцитах участвует в регуляции углеводного обмена.

Яичники у женщин с СПКЯ характеризуются не только снижением содержания общего уровня инозитолов, но и нарушением баланса между его основными изомерами – МИ и ДХИ. Индуцированная инсулином чрезмерная эпимеризация МИ в ДХИ истощает запасы МИ и приводит к переизбытку ДХИ, снижая соотношение МИ/ДХИ в фолликулярной жидкости до 0,2:1.

Экспериментальные и клинические исследования показали, что МИ или МИ с ДХИ в пропорции 40:1, соответствующей физиологическому содержанию в плазме крови, целесообразно применять при метаболических, гормональных и репродуктивных нарушениях у женщин с СПКЯ. Оптимальной терапевтической схемой, клинически апробированной у женщин с СПКЯ, признана  комбинация МИ и ДХИ в соотношении 40:1 с общим суточным потреблением инозитолов от 1 до 4 г в течение трех или шести месяцев.

Несмотря на необходимость проведения дальнейших более масштабных исследований в этом направлении, уже на данном этапе очевидно, что инозитолы могут занять достойное место среди инсулин-сенсибилизирующих препаратов благодаря эффективности и отсутствию побочных эффектов.