Новое в эндометриоз-ассоциированном бесплодии

Введение

Эндометриоз – заболевание, характеризующееся наличием ткани, подобной эндометрию, за пределами полости матки, обычно с сопутствующим воспалительным процессом и окислительным стрессом. Оно поражает 5–10% фертильных женщин с наибольшей распространенностью в возрастной группе 20–40 лет [1]. Заболевание может проявляться различными симптомами, в частности хронической тазовой болью, бесплодием, диспареунией, дисменореей [2].

Эндометриоз классифицируют на три подтипа: поверхностный перитонеальный, эндометриома яичников и глубокий инфильтрирующий эндометриоз [3, 4]. Наиболее распространенной формой заболевания является эндометриома яичника, на которую приходится от 17 до 44% случаев [5]. Это кистозное образование, возникающее из эктопической ткани эндометрия внутри яичника, содержащее густую, коричневую, похожую на смолу жидкость, которую можно назвать «шоколадной кистой» [6, 7].

У 25–50% женщин с бесплодием диагностируют эндометриоз, а у 30–50% пациенток с эндометриозом – бесплодие [5, 8].

Патофизиология бесплодия, связанная с эндометрио­зом, объясняется механическими факторами (тазовые спайки, анатомические искажения органов репродуктивной системы, влияющие на процесс зачатия), плохим качеством яйцеклеток, нарушенным развитием эмбрионов, сниженной функцией и подвижностью сперматозоидов, окислительным стрессом в полости таза, восприимчивостью эндометрия, а также иммунными, генетическими и эпигенетичес­кими нарушениями [8].

На сегодняшний день наиболее исследуемой причиной бесплодия при эндометриозе является сокращение овариального резерва [9, 10]. Его истощение сопровождается существенным уменьшением размеров яичников и запасов фолликулов, что ассоциируется с несовершенными характеристиками яйцеклеток и бездетностью. Однако механизмы бесплодия, обусловленного эндометриозом, до конца не изучены [11].

В настоящее время особое внимание уделяется влиянию эндометриомы яичников на фертильность женщины [12]. В одних исследованиях выдвигалась гипотеза о снижении частоты овуляции в пораженных гонадах, в других был сделан вывод, что у пациенток с эндометриомой функция яичников сохраняется [9]. Тем не менее появляется все больше молекулярных, гистологических и морфологических доказательств, что эндометриома негативно влияет на функцию яичников [12].

Высказывалось предположение, что вспомогательные репродуктивные технологии (ВРТ) эффективны в преодолении бесплодия, связанного с эндометри­озом. Тем не менее современные данные весьма противоречивы. Сообщается, что у пациенток с эндометриозом более низкие показатели клинической беременности и более высокие показатели выкидышей [13]. V.Y. Radzinsky и соавт. [14] установили, что эндометриома негативно влияет на количество извлеченных яйцеклеток, качество эмбрионов и час­тоту имплантации в цикле ВРТ. Кроме того, в недавних исследованиях более высокая распространенность анеуплоидии наблюдалась среди эмбрионов, полученных у женщин с эндо­метриомой [15]. Все это может быть связано с влиянием заболевания как на рецептивность эндометрия, так и на качество фолликулов.

Вопрос снижения не только количества, но и качест­ва ооцитов у пациенток с эндометриозом остается открытым. Первые сообщения о причинах изменения репродуктивной функции и влияния эндометриоза на качество фолликулов появились в 1976 г. в монографии Л.В. Адамян. Она описала дегенеративные ооциты, обнаруженные при морфологическом исследовании у пациенток с эндометриомой [16]. Оценка влияния эндометриоза на качество ооцитов как с клинической, так и с биологической точки зрения имеет важное значение, поскольку в определенной степени именно такое влияние может быть связано с неблагоприятными исходами беременности, что с большей частотой наблюдается у пациенток с эндометриозом [17].

Поскольку применение ВРТ у пациенток с эндо­метриозом основано на аутологичном фолликулогенезе, влияние заболевания на качество фолликулов и ооцитов не может быть проигнорировано и требует детального изучения, особенно у пациенток с эндометриомой яичника.

Цель – изучить влияние эндометриоза на овариальный резерв, оценить механизмы негативного влияния заболевания на состояние яичников на основании анализа актуальных данных литературы.

Материал и методы

В базах данных PubMed, Scopus, Google Scholar и биб­лиотеке Кокрейна осуществлен поиск работ по ключевым словам: endometriosis, fertility, pathophysiology, endometrioma, ovarian reserve, surgery. Кроме того, были использованы источники международных сообществ ESHRE, CNGOF, NIC. В работу включены оригинальные статьи, систематические обзоры и метаанализы, а также клинические рекомендации на английском и русском языках.

Влияние эндометриоза на качество и количество ооцитов за счет морфологических изменений

На данный момент изучение фиброза привлекает внимание многих исследователей. Фиброз, связанный с эндометриомой, характеризуется сверхактивацией миофибробластов и избыточным отложением тканей внеклеточного матрикса. Показано, что фиб­роз, обусловленный эндометриомой, способствует образованию рубцов и повреждает окружающие ткани коры яичников, что приводит к снижению овариального резерва и дисменорее [18].

В недавних исследованиях продемонстрирована роль эктопических стромальных клеток эндометрия в фиброзе, ассоциированном с эндометриомой [19]. Данные клетки являются предшественниками мио­фибробластов в очагах эндометриомы, их дифференцировка характеризуется повышенной экспрессией альфа-гладкомышечного актина (альфа-ГМА), высвобождением цитокинов и патологической продукцией внеклеточного матрикса. Методы лечения, направленные на TGF-бета-индуцированную дифференцировку эктопических стромальных клеток эндометрия в миофибробласты, могут стать значимыми стратегиями для устранения прогрессирования фиброза, обусловленного эндометриомой, и связанных с ним симптомов [20, 21].

В 2024 г. Y. Gong и соавт. показали, что сверхэкспрессия лизинацетилтрансферазы 14 в эктопических стромальных клетках эндометрия играет ключевую роль в опосредовании TGF-бета-ассоциированных профибротических эффектов. Это достигается за счет стимуляции синтеза альфа-ГМА и белков внеклеточного матрикса [21].

В другом исследовании в яичниках с эндометриомами наблюдались усиление фиброза с потерей специфичной для кортекса стромы и более низкая плотность фолликулов по сравнению с контралатеральными здоровыми яичниками (6,3 ± 4,1/мм³ против 25,1 ± 15,0/мм³) [22].

В исследовании A. Takeuchi и соавт. чрезмерная активация примордиальных фолликулов была предложена в качестве механизма истощения фолликулярного резерва при эндометриозе яичников [23]. Активация примордиальных фолликулов считается необратимым процессом и приводит к истощению фолликулярного запаса. Сигнальные пути PI3K/PTEN/Akt/FOXO3 и PI3K/Akt/mTOR являются наиболее изученными регуляторами активации примордиальных фолликулов во время первоначального набора. Авторы продемонстрировали, что количество примордиальных фолликулов уменьшается, в то время как количество первичных, вторичных, антральных и растущих фолликулов увеличивается в яичниках с эндометриомой. Этот эффект опосредован активацией пути PI3K-PTEN-Akt-Foxo3. Помимо влияния на фолликулы у женщин с эндо­метриозом обнаружен повышенный уровень апоптоза клеток гранулезы, однако конкретный предполагаемый механизм, приводящий к потере клеток, пока не установлен [23].

В одном из недавних исследований также установлено, что концентрация белков, участвующих в апоптотических путях, значительно увеличена в кортикальной ткани, окружающей небольшие эндометриотические кисты (менее 3 см), по сравнению с тканями, окружающими другие доброкачественные кисты [24].

Помимо количества ооцитов огромное значение при эндометриоме имеет их качество. Качество яйцеклеток отражается на морфологии яйцеклетки и ее способности завершить процессы созревания и оплодотворения [25]. В настоящее время основным методом оценки качества ооцитов и эмбрионов является исследование на основании морфологичес­ких критериев. Его основной недостаток – субъективность и, как следствие, недостаточная точность.

Согласно данным патоморфологических исследований, у женщин с эндометриозом отмечаются различные диморфизмы ооцитов, включая потерю кор­тикальных гранул, утолщение zona pellucida, снижение количества и качества цитоплазматичес­ких митохондрий и децентрализация хроматина [25]. Y. Wu и соавт. в ретроспективном когортном исследовании оценивали влияние эндометриомы на качество и количество яйцеклеток, качество эмб­рионов и уровень живорождения при проведении ЭКО/ИКСИ [26]. Установлено, что у женщин с эндометриомой значительно более низкие показатели количества антральных фолликулов (КАФ), анти­мюллерова гормона (AMГ), индекса чувствительности яичников, скорости созревания яйцеклеток и оплодотворения, частоты бластоцист, количества извлеченных яйцеклеток и доступных эмбрионов соответст­венно по сравнению с группой контроля (p < 0,05). Данные этого исследования подтвердили вывод, что эндометриома яичников негативно влияет на качество и количество яйцеклеток, но не на общие исходы беременности, у женщин, проходящих курс ЭКО/ИКСИ. Авторы отметили также, что хирургическое удаление эндометриомы перед ЭКО/ИКСИ может частично улучшить созревание яйцеклеток и частоту оплодотворения, но не исход беременности. Однако в ряде публикаций утверждается, что качество яйцеклеток у женщин с эндометриозом не снижается. Так, в крупном ретроспективном исследовании с учас­тием 596 женщин наличие глубоких поражений эндометриоза или эндометриом не оказывало неблагоприятного воздействия на морфологию яйцеклеток [27]. При этом у женщин с эндометриозом было извлечено меньше яйцеклеток метафазы II, отмечались меньшее общее количество эмбрионов, количество эмбрионов высшего качества и более низкая совокупная частота клинических беременностей, что авторы объяснили более низким выходом яйцеклеток.

Систематический обзор и метаанализ восьми исследований влияния эндометриомы на репродуктивные результаты экстракорпорального оплодотворения подтвердили, что у женщин с эндометриомой получено меньшее количество яйцеклеток и ооцитов метафазы II по сравнению с женщинами без них. Однако других различий в репродуктивных результатах не установлено. Авторы сделали вывод, что ЭКО/ИКСИ является эффективным методом ВРТ у женщин с эндометриомой [28]. Кроме того, недавнее проспективное когортное исследование, в котором женщин с эндометриозом (основная группа) сравнивали с женщинами с трубным или необъяснимым бесплодием (контрольная группа), не выявило различий в средней частоте оплодотворения независимо от возраста [29].

Что касается оценки эмбрионов, имеющиеся данные весьма противоречивы. Группа французских и американских ученых в исследовании оценивали 1880 бластоцист, полученных от 305 женщин с эндометриозом. От 3798 женщин контрольной группы получено 23 054 бластоцисты. Результаты исследования показали, что частота обнаружения анеуплоидных эмбрионов у женщин с эндометриозом аналогична таковой у женщин контрольной группы [30]. Это может быть обусловлено влиянием эндометриомы на процесс созревания яйцеклетки и приобретения ею способности к оплодотворению, описанного H. Dongye и соавт. [31].

Систематический обзор, опубликованный в 2024 г., был посвящен морфокинетике эмбрионов, проанализированной методом покадрового мониторинга у женщин с эндометриозом. Покадровый мониторинг позволяет осуществлять непрерывный и неинвазивный мониторинг морфокинетики эмбрионов во время процедуры ЭКО и может быть полезен при оценке эмбрионов у женщин с эндометриозом. Чтобы определить, различаются ли морфокинетичес­кие показатели эмбрионов у пациенток с эндометриозом и без него, авторы обзора проанализировали пять исследований. Исследования показали в целом более низкие морфокинетические параметры эмбрионов у пациенток с эндометриозом по сравнению с конт­рольной группой независимо от тяжести эндометриоза. Однако, по мнению авторов, из-за небольшого количества доступных исследований, содержащих в основном ретроспективные данные, достоверность выводов и возможность их применения в клиничес­кой практике требуют дальнейшей оценки [32].

Дисрегуляция стероидогенеза, опосредованная эндометриозом

Стероидогенез в яичниках представляет собой после­довательный процесс образования эстрогенов из андрогенов, протекающий в тека-клетках и клетках гранулезы. Некоторые молекулярные исследования подтверждают негативное влияние эндометриоза на рост, стероидогенную активность и функцию гранулезных клеток [33]. Огромное значение имеют вырабатываемые клетками гранулезы паракринные факторы, которые стимулируют активность ароматазы P450 – ключевого фермента стероидогенеза, необходимого для синтеза 17-бета-эстрадиола (E2). Е2 имеет решающее значение для развития фолликула и яйцеклетки, которая в дальнейшем будет способна достичь стадии зрелой метафазы II и быть оплодотворенной [34]. Показано, что у пораженных эндометриозом женщин снижаются уровень экспрессии ароматазы Р450 в гранулезных клетках и концентрация эстрогена в культуральных средах гранулезных клеток [35].

Снижение Е2 у пациенток с эндометриозом может быть опосредовано рядом факторов. Гранулезные клетки обеспечивают ресурсы, необходимые для формирования яйцеклеток, контролируют рост фолликулов. Последний процесс контролируется фолликулостимулирующим гормоном (ФСГ) и люте­инизирующим гормоном (ЛГ), которые воздействуют на соответствующие рецепторы клеток кумулюса и пристеночных (муральных) гранулезных клеток. Именно ФСГ воздействует на муральные гранулезные клетки, стимулируя синтез эстрогена и пролиферацию гранулезы. ФСГ и Е2 стимулируют клетки гранулезы к созданию рецепторов к ЛГ.

Негативное влияние эндометриоза на нормальную физиологию клеток гранулезы подробно описано рядом исследователей. Например, в работе L. Shi и соавт. (2022) при секвенировании гранулезных клеток пациенток с эндометриомой и клеток здоровых женщин выявлена повышенная экспрессия генов сигнального пути белков WNT, который связан с пролиферацией, гибелью и миграцией клеток [36].

Помимо изменений в концентрации Е2 особое внимание уделяется нарушению ответа тканей на прогестерон. Прогестероновые рецепторы A и B (PR-A и PR-B соответственно) считаются противоположными системами для клеток-мишеней, конт­ролирующими чувствительность к прогестерону. Чувствительность к прогестерону обратно пропорциональна соотношению PR-A/PR-B.

В нескольких исследованиях при эндометриотических поражениях наблюдалось ослабление экспрессии PR-B [37]. Исследование V.A. Flores и соавт. показало, что у пациенток с эндометриозом, не реагирующих на терапию прогестинами, уровни прогестероновых рецепторов значительно ниже, чем у пациенток, реагирующих на такую терапию [38]. Сниженная экспрессия прогестероновых рецепторов при эндометриозе воспринимается как свидетельство и причина прогестеронорезистентности [37, 38].

Нарушение интрафолликулярной среды

Фолликулы являются основными функциональными единицами для возникновения и развития яйцеклеток. Фолликулярная жидкость (ФЖ) – жидкость, которая заполняет антральный отдел фолликула и представляет собой микроокружение для развития и созревания яйцеклетки, содержит важные метаболиты, такие как факторы роста, цитокины, энергетические субстраты, стероиды, липиды и холестерин. Эти метаболиты имеют решающее значение для роста и развития ооцитов [39]. Опубликовано множество исследований влияния эндометриоза на различные факторы роста, содержащиеся в ФЖ [40–42].

Цитокиновый профиль фолликулярной жидкости при эндометриозе

Цитокины представляют собой небольшие растворимые сигнальные белки, наиболее известные своими иммунорегуляторными свойствами, но все чаще признаются в качестве факторов роста, регулирующих пролиферацию, дифференцировку и функцию клеток [42].

Интерлейкины (ИЛ) – подгруппа цитокинов, представляющих аномальный профиль при эндометриозе. Эндометриома яичников может приводить к воспалению фолликулов и окислительному стрессу. На данный момент проведен ряд исследований уровня цитокинов в фолликулярной жидкости яичников, пораженных эндометриомой. Например, J. Yland и соавт. в 2020 г. определили повышенные уровни моноцитарного белка-хемоаттрактанта-1 (CCL2) и ИЛ-8 в фолликулярной жидкости, вырабатываемой пораженными эндометриозом яичниками [43]. CCL2 – провоспалительный цитокин, не только привлекающий воспалительные клетки, такие как нейтрофилы, моноциты и лимфоциты, к месту поражения, но также стимулирующий выработку дополнительных цитокинов, включая ИЛ-2, ИЛ-6 и молекулы клеточной адгезии. ИЛ-8 также является цитокином-хемокином, его основная биологическая активность заключается в привлечении и активации нейтрофилов, а следовательно, индуцировании воспаления. Более того, ученые определили разницу в содержании ИЛ-1-бета и ИЛ-6. Авторы также определили, что в пораженных эндометриозом яичниках образуется меньше яйцеклеток (среднее значение ± SD = 4,6 ± 2,3) по сравнению с яичниками женщин контрольной группы (7,9 ± 5,6).

Исследование M. Ghodsi и соавт. было посвящено определению содержания в ФЖ ИЛ-3, ИЛ-5 и ИЛ-6 [44]. В исследовании участвовали 34 женщины с эндометриомой яичников и 34 женщины контрольной группы. ИЛ-3 и ИЛ-5 имеют общую субъединицу бета-рецептора и проявляют сходную противовоспалительную биологическую активность [45]. Исследование показало статистически значимую более низкую концентрацию ИЛ-3 как противовоспалительного цитокина в образцах ФЖ женщин с эндометриозом (p = 0,04), что указывает на роль данного цитокина в патогенезе и прогрессировании этого хронического воспалительного состояния. Концентрация ИЛ-5 также была незначительно снижена в группе пациенток с эндо­метриозом. ИЛ-6 – провоспалительный цитокин, который способствует инициации и развитию эндометриоза через цитокиновую сеть и преимущест­венно продуцируется макрофагами [46]. В значительном количестве исследований оценивали концентрацию этого цитокина и количество макрофагов в перитонеальной жидкости у женщин с подтверж­денным диагнозом эндометриоза. Исследователи приш­ли к заключению, что повышенная концентрация ИЛ-6 является прогностически ценным биомаркером эндометриоза [47, 48].

M. Ghodsi и соавт. показали, что концентрация ИЛ-6 значительно повышается в ФЖ у женщин с эндо­метриозом [44].

Окислительный стресс в ткани яичников, пораженных эндометриозом

Окислительный стресс может вызывать воспаление за счет ряда механизмов, включая Толл-рецепторы и пути NF-kB [17]. Одновременно воспаление может приводить к окислительному стрессу. Так, уровень окислительного стресса в корковом веществе яичников вокруг эндометриотических кист намного выше, чем при дермоидных кистах [49].

Анализ состава ФЖ продемонстрировал, что у пациенток с эндометриозом более высокие уровни окислительных веществ, таких как 8-гидрокси-2-дезоксигуанозин, активные формы кислорода (АФК), пероксинитрит-ион, оксид азота и малоновый диальдегид, и более низкие уровни антиоксидантных веществ, например пероксиддисмутазы, каталазы, витаминов А, С, Е и восстановленного глутатиона [32, 50].

C. Kunitomi и соавт. показали, что нарушение функции эндоплазматического ретикулума, индуцированное высоким окислительным стрессом в гранулезных клетках яичников с эндометриомой, опосредует апоптоз этих клеток, приводя к дисфункции яичников у пациенток с эндометриозом [51].

При культивировании мышиных комплексов кумулюс-ооцит с жидкостью из эндометриальной кисты нарушается работа митохондрий кумулюсных гранулезных клеток, снижается содержание антиоксиданта глутатиона, повышается уровень АФК, возрастает скорость окислительного повреждения яйцеклеток [52]. Сказанное позволяет предположить, что эндометриоз влияет на качество яйцеклеток, вызывая окислительный стресс в гранулезных клетках. В дополнение к снижению качества яйцеклеток окислительный стресс может препятствовать овуляции.

X. Lin и соавт. обнаружили, что окислительный стресс в гранулезных клетках способен снижать экспрессию гистон-лизиновой N-метилтрансферазы (EZH2) и уровень лизина 27 в белке гистона H3 при одновременном повышении экспрессии рецептора ИЛ-1 2-го типа для подавления сигналов овуляции [53].

Реактивные формы кислорода, продукция которых инициируется окислительным стрессом, нарушают васкуляризацию коры яичников, а также способствуют развитию мейотических аномалий и хромосомной нестабильности, снижая тем самым качество ооцита [54].

Окислительный стресс и перегрузка железом

Железо является важным микроэлементом биологических процессов (транспорта и накопления кислорода в тканях, синтеза гормонов, энергетического метаболизма в митохондриях, выработки аденозинтрифосфата), однако перегрузка железом может усиливать окислительный стресс за счет реакции Фентона (Fe²⁺ + H₂O₂ → Fe³⁺ + OH⁻ + OH) [55]. Это приводит к повреждению ДНК, липидов и белков, а впоследствии к гибели клеток. Перегрузка железом может происходить из-за активированных макрофагов, вызывающих разрушение эритроцитов, которое в свою очередь возникает из-за периодических кровотечений из очагов эктопического эндометрия и ретроградных менструаций. Л.В. Адамян и соавт. обнаружили очаги, содержащие кластеры ионов железа Fe²⁺ и Fe³⁺ в тканях эндометриоидных гетеротопий (матка, яичники, брюшина) с помощью парамагнитного резонанса. Данное явление не характерно для нормальных тканей эндометрия [56, 57]. Железо из эритроцитов является одним из хорошо известных индукторов окислительного стресса [58].

Многие исследования экспрессии железа и разновидностей гемоглобина показали присутствие гемоглобина, гема или свободного железа в эндометриоидной кисте яичника, перитонеальной жидкости или ФЖ пациенток с эндометриозом [59, 60]. Кроме того, показано, что содержание железа в фолликулах, прилегающих к эндометриоидным кистам, выше, чем в контралатеральных интактных яичниках. Общее содержание железа ранжируется по степени убывания: проксимальные фолликулы эндометриомы, дистальные фолликулы эндометриомы и фолликулы здорового яичника. Эти данные свидетельствуют о том, что железо, содержащееся в эндометриомах яичников, может свободно диффундировать из стенки кисты и достигать гранулезных клеток [61]. Концентрация трансферрина, белка, необходимого для поддержания нормального количества свободного железа, в ФЖ снижена у женщин с бесплодием, связанным с эндометриозом [62]. Авторы также отметили, что перегрузка железом и недостаточность трансферрина вызывают избыток АФК, нарушают целостность митотического веретена, способствуя нестабильности хромосом, что может влиять на количество и созревание яйцеклеток, полученных от женщин с эндометриозом [62].

Таким образом, избыточное содержание железа в эндометриоме яичников негативно влияет на соседние клетки гранулезы через окислительный стресс посредством свободных железо-опосредованных реакций Фентона, снижая количество и качество извлекаемых яйцеклеток, что может быть связано с нарушением фертильности и неблагоприятными исходами беременности [63].

Роль ферроптоза гранулезных клеток при эндометриозе

Ферроптоз – клеточная гибель на пересечении регуляции железа и метаболизма АФК. Cчитается, что эндометриоз тесно связан с ферроптозом, опосредованным железозависимым окислительным стрессом [64]. Гранулезные клетки в фолликулах играют ключевую роль в созревании яйцеклеток, которое зависит от внутрифолликулярной среды. Избыток железа и дефицит трансферрина выявлены в ФЖ женщин как с бесплодием, так и с эндометриозом [62]. Гранулезно-клеточный ферроптоз, вызванный дисбалансом между концентрациями железа и трансферрина, ухудшает качество яйцеклеток и негативно влияет на репродуктивную функцию [59]. В клетках гранулезы женщин с эндометриозом повышено содержание малонового диальдегида, продуктов перекисного окисления липидов, но снижено содержание регуляторных ингибиторов ферроптоза (глутатиона и глутатионпероксидазы 4 (GPХ4)) по сравнению с контрольной группой. Ферроптоз характеризуется не только функциональными (например, повышенным содержанием перекисно-окисленных липидов), но и морфологическими изменениями. Митохондрии считаются важными участниками метаболизма железа и продукции АФК [65]. При ферроптозе отмечаются их набухание и изменение крист. Избыток железа в эндометриоидных кистах снижает экспрессию GPХ4 и индуцирует перекисное окисление липидов, что может индуцировать фер­роптоз гранулезных клеток, нарушать созревание яйцеклеток, формирование бластоцисты, а следовательно, приводить к бесплодию [66].

Роль микроРНК в развитии бесплодия при эндометриозе

МикроРНК (miR) представляют собой небольшие некодирующие РНК, способные модулировать экспрессию генов. Они взаимодействуют с матричной РНК (мРНК), подавляя трансляцию или вызывая ее де­градацию. Повышенная экспрессия микроРНК вызывает подавление трансляции с мРНК, в то время как пониженная экспрессия микроРНК может привест­и к повышению реализации гена, продуктом которого является мРНК. Они также нацелены на процессы метилирования и ацетилирования и регулируют их, тем самым изменяя эпигеном. В отличие от других эпигенетических механизмов, микроРНК регулируют экспрессию генов на посттранскрипционном уровне и встречаются как внутри-, так и внеклеточно [67].

Многие исследования посвящены изучению роли микроРНК в бесполодии, вызванном эндометриозом. В последние десять лет при анализе микрочипов тканей эндометрия (эктопического и эутопического) было выявлено более 20 микроРНК, ассоциированных с эндометриозом, нарушение регуляции которых приводит к бесплодию [68]. Так, данные микроРНК можно классифицировать, основываясь на процессах, связанных с бесплодием. Нарушение регуляции miR-543, miR-135a/b приводит к нарушению имплантации эмбриона [69, 70]. Дисрегуляция miR-2861, miR-488, miR-141-3p, miR-205-5p, miR-138, miR-370-3p, miR-34a/b/c, miR-9, miR-451, miR-210-3p, miR-27b-3p, miR-92a обусловливает увеличение пролиферации эктопического эндометрия и уменьшение апоптоза клеток в эндометриоидных очагах [71–80]. Нарушение экспрессии miR-29c, miR-194-3p, miR-34a/b/c, miR-196a, miR-125b, miR-92a в клетках эндометрия приводит к их резистентности к прогестерону [76, 80–83]. miR-33b, miR-370-3p, miR-196a, miR-194-3p препятствуют децидуализации эндо­метрия [82–84].

Повышенный уровень miR-135a и miR-135b идентифицирован в ткани эндометрия пациенток с эндометриозом. Доказано, что это способствует подавлению генов, связанных с имплантацией, например HOXA10 [85]. Повышенная экспрессия miR-29c в ткани эндометрия пациенток с эндометриозом коррелирует с нарушением экспрессии белка 4, связывающего FK506 (FKBP4) (маркер децидуализации), потенциально способствуя резистентности к прогес­терону [81].

T. Pei и соавт. определили, что повышенная регуляция miR-194-3p играет роль в развитии резистентности к прогестерону, подавляя уровень экспрессии прогестероновых рецепторов, и нарушает процесс децидуализации в эутопическом эндометрии [82].

Многие исследования выявили в эндометрии бесплодных женщин с эндометриозом значительное нарушение регуляции апоптоза. Например, установлено, что сниженная экспрессия miR-2861 приводит к стимуляции роста эктопических клеток эндометрия, способст­вуя клеточной пролиферации и ингибируя апоптоз [71]. Снижение экспрессии miR-141-3p приводит к повышению уровня BCL-2 при одновременном снижении экспрессии bax и, следовательно, к ингибированию ферроптоза эктопических очагов эндометриоза. Данный процесс происходит благодаря воздействию на крюппелеобразный фактор 12 [72, 85, 86]. Пониженная регуляция miR-205-5p в стволовых клетках эктопического эндометрия снижает апоптоз и способствует миграции и инвазии путем нацеливания на ангиопоэтин 2 [73].

В аспекте эндометриоза важно отметить влияние экспрессии miR-138. Ее подавление приводит к инициации воспаления через сигнальный путь NF-kB и снижению апоптоза через сигнальный путь NF-kB/VEGF. Эти данные также свидетельствуют о потенциальной роли микроРНК в регуляции ангиогенной активности. В исследовании подчеркивалась роль иммунной дисфункции и ингибирования апоптоза при бесплодии, связанном с эндометриозом [74]. В эутопическом эндометрии пациенток с эндометриозом сверхэкспрессия miR-196a усиливала передачу сигналов MEK/ERK, подавляла экспрессию прогестероновых рецепторов и ингибировала децидуализацию [83]. Кроме того, были обнаружены микроРНК, ставшие следствием измененных условий окружающей среды, таких как окислительный стресс (miR-302a) [87].

Таким образом, терапия на основе микроРНК на данный момент рассматривается как многообещающий новый таргетный метод лечения бесплодия, вызванного эндометриозом. Некоторые микроРНК также были предложены в качестве диагностических биомаркеров для ранней диагностики и прогнозирования течения заболевания, поскольку их концентрация в биологических жидкостях значительно повышается при эндометриозе [88, 89]. Сегодня известно, что микроРНК содержатся в сыворотке и плазме крови, слюне [88, 90]. Оценка сигнатуры микроРНК в данных жидкостях – неинвазивная процедура, поэтому является перспективным методом диагностики эндометриоза. Наибольшим биомаркерным потенциалом обладает панель микроРНК, полученная из сыворотки крови, состоящая из miR-125-5p, miR-150-5P, mir-342-3p, miR-451a, miR-3613-5P и let-7b [89]. Однако необходимы дальнейшие исследования для подтверж­дения роли микроРНК в диагностике эндометриоза.

Методы коррекции: золотой стандарт и альтернативные методики

В настоящее время выбор хирургического или консервативного лечения эндометриомы яичников становится все более противоречивым. Варианты лечения включают выжидательное ведение, медикаментозное лечение, хирургическое вмешательство, экстракорпоральное оплодотворение или их комбинацию [91]. Выбор метода лечения зависит от многих клинических параметров, которые следует принимать во внимание (прежде всего основные симптомы и размер поражений) [92]. Выжидательная тактика сопряжена с высокими рисками, среди которых выделяют разрыв кисты и инфекционные осложнения. В недавнем исследовании показано, что диаметр эндометриомы более 8 см может служить предиктором злокачественной трансформации [93].

За последние десять лет было опубликовано множество консенсусных рекомендаций. Однако до сих пор не существует золотого стандарта лечения эндо­метриоза яичников из-за различных подходов, зависящих от возраста, репродуктивных планов пациентки, уровня овариального резерва, предыдущего лечения и квалификации хирурга [91].

В 2017 г. в журнале Human Reproduction была опубли­кована первая часть рекомендаций по хирургическому лечению. В документе представлены рекомендации по техническим аспектам различных методов хирургического лечения эндометриомы. Общие рекомендации авторов сводятся к тому, чтобы «обращаться с овариальной тканью как можно более атравматично» и «помнить о риске повреждения овариального резерва». В перечень предоперационных обследований, согласно рекомендациям, обязательно должна включаться оценка уровня АМГ и КАФ [94, 95].

Основной проблемой, ограничивающей применение щадящих техник, является увеличение частоты рецидивов, описанное рядом исследователей. Однако данные исследований весьма противоречивы [94]. Так, в 2020 г. M. Candiani и соавт. опубликовали работу, посвященную сравнению частоты наступления рецидивов после применения одноэтапной CO₂-вапоризации и стандартной лапароскопической цистэктомии в течение трехлетнего наблюдения. Статисти­чески значимой разницы между двумя группами в отношении частоты наступления рецидивов не выявлено [96]. Результаты сравнения традиционной лапароскопической цистэктомии и лазерной вапоризации были представлены в одном из недавних метаанализов. Результаты работы, включавшей анализ девяти исследований, не показали статистически значимой разницы между двумя группами в отношении частоты наступления рецидивов, а также частоты наступления клинической беременности и живорождения. При этом КАФ было выше в группе аблации [97].

Следует подчеркнуть, что на данный момент для соз­дания убедительных рекомендаций информации недостаточно. Вопрос выбора оптимальной методики требует проведения рандомизированных клинических исследований и метаанализов для сравнительной оценки эффективности каждого метода.

Заключение

В настоящее время эндометриоз признан одним из наиболее распространенных заболеваний, связанных с бесплодием. К основным рискам при поражении яичников эндометриозом, касающимся фертильности, относят гонадотоксический эффект и снижение овариального резерва после ее удаления, что обусловлено рядом причин, в частности нарушением гормональной регуляции, изменением микроокружения и механичес­ким воздействием самого образования. И хотя сущест­вуют опасения по поводу снижения овариального резерва после операции, следует отметить, что эндометриома сама по себе приводит к уменьшению числа фолликулов, негативно воздействуя на ткань яичника. При анализе материала, полученного на расстоянии более 1 см от эндометриомы, обнаруживается более низкая плотность ооцитов с большей распространенностью атретичных форм. Актуальным вопросом остается исследование роли микроРНК в развитии заболевания. С учетом недавних данных разрабатываются и внедряются новые диагностические модели на основании обнаружения микроРНК в сыворотке крови, а также создаются модели таргетных препаратов. В настоящее время выбор хирургического или консервативного подхода к лечению эндометриомы яичников становится все более противоречивым. Операция на яичниках должна иметь обоснованные показания ввиду высокого риска снижения овариального резерва. Согласно рекомендациям ESHRE-2022, в случае хирургического вмешательства у женщин с эндометриомой яичников врачам следует выполнять цистэктомию вместо дренирования и коагуляции, поскольку цистэктомия снижает частоту рецидивов эндометриомы и боли, обусловленной эндометриозом. Клиницистам рекомендуется сообщать пациенткам обо всех потенциальных рисках, связанных со снижением овариального резерва. Операции по поводу эндометриоидных кист в силу высокого риска последующего снижения овариального резерва должны выполняться только опытными и высококвалифицированными хирургами. При проведении хирургического лечения важно учитывать, что негативное влияние на здоровые фолликулы может оказывать и термическое повреждение во время осуществления гемостаза, вследствие чего предпочтение целесообразно отдавать наименее агрессивным методикам остановки кровотечения.