Применение препарата Абергин у больных акромегалией

Таблица 1. Пациенты с макроаденомами до лечения и на фоне терапии Абергином

Таблица 2. Пациенты с микроаденомами до лечения и на фоне терапии Абергином

Таблица 3. Пациенты с неоднородностью аденогипофиза до лечения и на фоне терапии Абергином

Наряду с гиперпродукцией СТГ у части пациентов с акромегалией повышен уровень пролактина (ПРЛ) (1), что, возможно, обусловлено усиленной его выработкой смешанной опухолью гипофиза (соматопролактиномой, маммосоматотропиномой) или вызвано сдавлением ножки гипофиза супраселлярно растущей аденомой, приводящим к нарушению естественного ингибирующего контроля выработки ПРЛ с помощью дофамина.

Акромегалия, как правило, развивается в возрасте 30-50 лет, несколько чаще – у женщин. При относительной простоте диагностики это одно из наиболее сложных нейроэндокринных заболеваний в отношении ведения пациентов, а также прогноза для жизни. Показано, что смертность больных акромегалией при отсутствии своевременного и достаточного лечения в 4-10 раз выше, чем в общей популяции. К преждевременному летальному исходу при акромегалии приводят острые сердечно-сосудистые осложнения, респираторная недостаточность, выраженные эндо­кринно-обменные нарушения, а также развитие злокачественных новообразований.

Объективными признаками акромегалии являются изменение у всех пациентов внешности, увеличение размеров кистей, стоп и всех «оконечностей» организма под влиянием повышенной секреции СТГ. Наиболее распространенные жалобы – на общую слабость, снижение трудоспособности, потливость, парестезии, боли в суставах. Часто встречаются признаки внутричерепного объемного образования – головная боль, гипопитуитаризм, нарушения зрения. Имеют место также повышенная сонливость, умеренное увеличение массы тела; больные плохо переносят жару. Иногда мотивом для обращения к врачу служат мочекаменная болезнь или появление признаков сахарного диабета. Симптомами начала акромегалии у женщин репродуктивного возраста могут быть галакторея, нарушения менструального цикла (58%), бесплодие, миома матки.

В настоящее время существуют 3 метода лечения акромегалии: хирургический, радиологический и медикаментозный. Методом выбора для пациентов с акромегалией при наличии аденомы гипофиза следует признать оперативное лечение. Наиболее целесообразна трансназальная транссфеноидальная аденомэктомия с применением эндоскопической техники.

Медикаментозная терапия в основном используется в качестве предоперационной подготовки, при невозможности радикального удаления опухоли, после облучения или операции, в качестве дополнительной терапии при отсутствии ремиссии, в случае отказа пациента от оперативного вмешательства и в ряде других ситуаций. В ходе лекарственной терапии эффективно использование аналогов соматостатина (2): более чем у 70% больных после длительной терапии этими препаратами не только нормализуется уровень СТГ и инсулиноподобный фактор роста-1 (ИФР-1), но и уменьшаются размеры опухоли. Однако в связи с высокой стоимостью лечения и побочными эффектами данные препараты доступны не во всех случаях.

С середины 70-х гг. прошлого века используются в качестве лекарственной терапии при акромегалии агонисты дофамина. До появления аналогов соматостатина при указанной патологии широко применялся Бромокриптин. Он подавляет секрецию СТГ при акромегалии, но у здоровых людей может вызвать увеличение его уровня в крови (4). При этом требуются более высокие дозы препарата, чем для лечения гиперпролактинемии – до 20 мг/сут и выше. При лечении Бромокриптином нормализация лабораторных показателей происходит примерно в 20% случаев, а при терапии Каберголином – в 35% (3).

Клиническое улучшение при использовании агонистов дофамина заключается в уменьшении интенсивности головной боли, отечности мягких тканей, что выражается в смягчении черт лица и уменьшении размеров кистей, стоп. Отмечаются прекращение галактореи, нормализация менструального цикла у женщин, повышение либидо и потенции у мужчин. Установлена более высокая эффективность агонистов дофамина при смешанных гормонально-активных опухолях, продуцирующих как СТГ, так и ПРЛ. При нормализации уровня СТГ на фоне лечения Бромокриптином в ряде случаев при отмене препарата отмечается повышение содержания гормона роста в крови. Поэтому Бромокриптин чаще используется в качестве симптоматической терапии после хирургического вмешательства или после одного из видов лучевого лечения.

Более 10 лет назад на российском фармацевтическом рынке появился аналог Бромокриптина – отечественный препарат Абергин, выпускаемый ЗАО «Фармцентр ВИЛАР», в дозировке 4 мг. В отличие от Бромокриптина, представляющего собой производное алкалоидов спорыньи 2-бром-a-эргокриптин, Абергин состоит из 2 изомеров: 2-бром-a-эргокриптина и 2-бром-b-эргокриптина мезилата, причем для последнего характерно более медленное всасывание из кишечника. В экспериментах на животных показано, что для Абергина характерны более длительное сохранение терапевтической концентрации препарата в органах и тканях и ингибирующего его влияния на секрецию ПРЛ. Данное свойство позволяет уменьшить кратность приема препарата. Таблетка Абергина содержит 4 мг активного вещества, а средняя суточная доза составляет 8-20 мг.

Настоящее исследование было направлено на изучение эффективности Абергина 4 мг у пациентов с активной формой акромегалии. На базе отделения нейроэндокринологии Эндокринологического научного центра обследовано 12 пациентов с гиперпродукцией СТГ (11 женщин и 1 мужчина в возрасте от 38 до 70 лет). Больные получали лечение по открытой схеме; всем назначали Абергин 4 мг с учетом гормональной активности аденомы; продолжительность цикла 12 мес. Для изучения эффективности препарата были проанализированы исходные показатели СТГ, ИФР-1, ПРЛ и их изменения в ходе лечения, данные о состоянии гипоталамо-гипофизарной области до и после лечения по результатам магнитно-резонансной томографии (МРТ) головного мозга, а также динамика клинических проявлений.

Критерии включения пациентов в исследование были следующими: больные от 30 до 70 лет с соматотропиномами или соматопролактиномами после оперативного лечения аденомы, лучевой терапии или инъекций Сандостатина Лар с сохраняющейся гиперпродукцией СТГ. На протяжении предшествующих 3 мес. отобранные пациенты не получали специфической терапии (кроме симптоматической – антигипертензивной, сахароснижающей и т.д.). Критериями исключения являлись: прием одновременно других препаратов из группы агонистов дофамина (Хинаголид, Каберголин), аналогов соматостатина; непереносимость (в том числе аллергические реакции) агонистов дофамина, выявленная ранее; тяжелые сопутствующие заболевания печени, почек, органов эндокринной системы, а также положительные результаты теста на беременность у женщин репродуктивного возраста.

Для мониторинга адекватности подобранной дозы препарата и эффективности лечения проводили опрос и осмотр пациентов, лабораторные и инструментальные исследования. Уровень СТГ, ИФР-1 и ПРЛ в сыворотке крови определяли перед началом лечения, а также на 4, 12 и 24-й неделе приема препарата. У больных с нарушением менструального цикла исследовали уровень лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормона; при сохранении менструаций кровь брали на 5-7-й день цикла. Всем пациентам с целью оценки эффективности проводимой терапии до начала лечения и после него делали МРТ головного мозга. Ранее лечение проводилось 8 из 12 больных. Так, 4 больным было осуществлено оперативное лечение, из них 2 после операции получали медикаментозную терапию в виде инъекций Сандостатина Лар; 3 пациентов лечились только Сандостатином Лар, 1 больной подвергся облучению области гипофиза протонным пучком. На момент включения в исследование у всех пациентов отсутствовала клиническая и лабораторная ремиссия заболевания, а значит, имелись показания для назначения агонистов дофамина. Повышение уровня ПРЛ отмечалось лишь у 1 обследованной. В ходе исследования больные получали Абергин (8-24 мг/сут в 2 приема).

Все пациенты отмечали изменение внешности. Наиболее частыми были жалобы на повышение АД, интенсивную головную боль, отечность мягких тканей лица и конечностей. У 6 больных на фоне основного заболевания развился диабет, у 4 женщин репродуктивного возраста отмечалась аменорея, 3 пациентов жаловались на выраженные боли в крупных суставах. Поскольку в исследование включено всего 12 больных, представляется целесообразным рассмотреть результаты, полученные у каждого из них.

На основании данных МРТ головного мозга пациенты были разделены на 3 группы: с макролактиномами, микропролактиномами, а также с выявленой неоднородностью аденогипофиза.

В группе с макроаденомами гипофиза было 5 обследованных, краткая характеристика которых по результатам лабораторного обследования и данным МРТ головного мозга представлена в таблице 1. Все больные данной группы жаловались на слабость, головную боль, отеки, повышение АД. У 2 пациентов на фоне развития акромегалии выявлен СД. Больная К. жаловалась на аменорею и бесплодие. При обследовании у нее был обнаружен повышенный уровень ПРЛ.

По результатам МРТ головного мозга в динамике ни в одном случае не отмечено роста аденомы, но и данные об уменьшении аденомы у 4 из 5 пациентов также не являются достоверными. При оценке лабораторных показателей у всех пациентов выявлено некоторое уменьшение уровня СТГ (у одной пациентки – на 73,5%, у остальных – на 37,3; 13,7; 17 и 6,2%), у 3 – снижение уровня ИФР-1 (соответственно на 20,3; 15,3 и 23,3%), тем не менее нормализации этих показателей не отмечено. После лечения Абергином все пациенты отметили снижение интенсивности головной боли, уменьшение отечности. У больной К., получавшей 24 мг Абергина, отмечено развитие выраженных побочных реакций в виде тошноты, слабости, головокружений, в связи с чем через 8 мес. терапии Абергин был отменен. Анализируя результаты, полученные в данной группе пациентов, можно сделать вывод, что терапия Абергином в течение 12 мес. привела к снижению уровня СТГ и ИФР-1, а также положительно повлияла на качество жизни больных.

В группе с микроаденомами гипофиза также было 5 больных (таблица 2) в основном с теми же жалобами, что и при макроаденомах: на изменение внешности, головную боль, отеки, повышенное АД, слабость. У 3 пациентов был выявлен СД. У больной П. был также нарушен менструальный цикл.

После 12-месячного курса лечения Абергином как в субъективном состоянии больных, так и по лабораторным показателям отмечена некоторая положительная динамика. Контроль состояния гипоталамо-гипофизарной области в динамике показал, что размеры аденом практически не изменились (у 4 пациентов незначительно уменьшился объем опухоли). По данным гормонального анализа крови, уровень СТГ понизился у 3 больных соответственно на 22,6; 45 и 0,8%. У 2 пациентов произошло незначительное увеличение содержания СТГ, не выходившее за пределы нормы. Выраженное снижение уровня ИФР-1 достигнуто у 2 пациентов (на 69 и 33,7%), у остальных он повысился.

У 2 из 12 включенных в исследование пациентов по данным МРТ головного мозга выявлена неоднородность аденогипофиза (таблица 3). Обеим пациенткам ранее произведена аденомэктомия, однако ремиссия не была достигнута. У одной из оперированных после вмешательства развился несахарный диабет. До назначения Абергина больные жаловались на головную боль, онемение конечностей, отеки, повышение АД, нарушения менструального цикла. На фоне лечения Абергином они отметили улучшение самочувствия, уменьшение интенсивности головной боли, слабости. У одной из женщин восстановился менструальный цикл. При оценке данных гормонального анализа крови отмечено явное снижение уровня ИФР-1 (соответственно на 64 и 61%), у пациентки З. на 30% понизился уровень СТГ.

В целом полученные результаты соответствуют данным литературы об эффективности неселективных агонистов дофамина при лечении пациентов с акромегалией. По данным 31 клинического исследования, в котором участвовали 549 больных акромегалией, при лечении Бромокриптином уровень СТГ понижался до 10 мкг/л у 53% обследованных, а до 5 мкг/л – у 20%. Уровень ИРФ-1 нормализовался только у 10% больных, уменьшение размеров гормонально-активных опухолей произошло в 20% случаев. Большинство больных (70-90%) отмечали субъективное улучшение на фоне терапии Бромокриптином, которое не зависело от уровня СТГ и ИРФ-1 (4, 5).

Таким образом, на фоне проводимой терапии у всех пациентов по субъективным ощущениям улучшилось состояние; отмечено уменьшение интенсивности головной боли, слабости, отечности мягких тканей лица и конечностей. Как свидетельствовали лабораторные данные, наиболее эффективным оказалось лечение пациентов, которым ранее была произведена аденомэктомия (по данным МРТ выявляли картину неоднородности аденогипофиза или остаточную ткань в его проекции). Отсюда можно сделать вывод, что применение агонистов дофамина, в частности Абергина, при лечении больных акромегалией наиболее эффективно в качестве дополнительной терапии после аденомэктомии, лучевых или медикаментозных методов; возможно также первичное его назначение при противопоказаниях к оперативному и лучевому лечению и к применению аналогов соматостатина. Отметим, что уровень подавления гормональной активности был сопоставимым при макро- и микроаденомах гипофиза.

Изучение эффективности и безопасности препарата Абергин у больных акромегалией позволяет говорить о его положительных результатах применения (улучшается качество жизни пациентов). Наши результаты в целом соответствуют приводимым в литературе данным, полученным при изучении эффективности других препаратов из группы агонистов дофамина у пациентов с акромегалией. В ряде случаев с учетом большей экономической доступности Абергину следует отдать предпочтение.