Эффективность лечения акромегалии и коморбидной патологии

Структура нарушений углеводного обмена у больных с впервые выявленной акромегалией

Акромегалия – тяжелое нейроэндокринное заболевание, которое характеризуется избыточной секрецией гормона роста (соматотропного гормона – СТГ) и его действием через инсулиноподобные факторы роста (ИРФ) 1 и 2 на ткани [1, 2].

Данная патология развивается у лиц с законченным физиологическим ростом. У пациентов отмечаются диспропорциональные периостальные деформации костей, суставов, рост мягких тканей, внутренних органов, а также разные метаболические нарушения [2].

Распространенность акромегалии достигает 40–70 случаев на 1 млн. По данным московского регистра больных акромегалией, на июль 2016 г. таковых насчитывалось 506, из них 138 (27%) мужчин и 368 (73%) женщин [3].

Течение акромегалии отягощается множественной коморбидностью. Особое место среди сочетанных состояний занимают нарушения углеводного обмена. Речь, в частности, идет о нарушении гликемии натощак, толерантности к глюкозе, сахарном диабете.

В настоящее время выделяют два вида факторов риска развития вторичного сахарного диабета при акромегалии:

• общепопуляционные (возраст, женский пол, артериальная гипертензия, отягощенный анамнез по сахарному диабету 2 типа, нарушение липидного обмена и др.);
• специфические для акромегалии (длительность и активность заболевания, проводимое лечение) [4, 5].

Основной этиологический фактор развития разных нарушений углеводного обмена – инсулинорезистентность.

Нарушения углеводного обмена подразделяются на три стадии:

• первая стадия (гиперинсулинемическая) – нормальная толерантность к глюкозе и тощаковая гиперинсулинемия с повышением секреции инсулина после введения глюкозы;
• вторая стадия (задержка инсулинового ответа) – нормальная или нарушенная толерантность к глюкозе;
• третья стадия – максимальная секреция инсулина в тощаковом состоянии и отсутствие постпрандиальной выработки инсулина.

Необходимо отметить, что на третьей стадии нарушений углеводного обмена нормализовать секрецию инсулина невозможно даже после лечения основного заболевания [5–7].

В связи со сказанным выше комплекс диагностических мероприятий должен быть направлен на выявление не только основного заболевания, но и сопутствующих [8]. Для оценки функции поджелудочной железы используют стандартные диагностические маркеры нарушений углеводного обмена: гликированный гемоглобин (HbA1c), гликемия натощак и в ходе перорального глюкозотолерантного теста, инсулин и С-пептид [9].

По данным ряда авторов, ремиссия акромегалии способствует нормализации углеводного обмена. Данный эффект особенно выражен у пациентов после хирургического лечения: снижение инсулинорезистентности и нормализация секреции инсулина. В то же время на фоне терапии аналогами соматостатина подавляется секреция инсулина и, как следствие, нарушается углеводный обмен [9, 10].

Согласно принятому в 2013 г. консенсусу по лечению акромегалии, терапия вторичного СД должна проводиться в соответствии с алгоритмами специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом 2 типа. На сегодняшний день препаратом выбора при впервые выявленном вторичном сахарном диабете признан метформин. В отсутствие нормализации углеводного обмена на фоне его применения сахароснижающую терапию необходимо интенсифицировать [5, 11, 12].

Целью исследования стала оценка эффективности современных методов лечения акромегалии, а также состояния углеводного обмена (нарушение гликемии натощак, нарушение толерантности к глюкозе, сахарный диабет) у пациентов с впервые выявленной акромегалией и после лечения основного и коморбидного заболеваний.

Материал и методы

В Рязанской области на базе эндокринологического отделения областной клинической больницы создан регистр больных акромегалией, в котором на данный момент времени числится 65 человек.

Первая группа – 26 больных акромегалией, которым проведено нейрохирургическое лечение – эндоназальная транссфеноидальная аденомэктомия. Из них пять (19,2%) мужчин и 21 (80,8%) женщина в возрасте 49,7 ± 2,4 года. Дебют заболевания пришелся на 42,54 ± 2,7 года. Базальный уровень СТГ – 15,7 ± 1,2 нг/мл, ИРФ-1 – 1215,4 ± 205,2 нг/мл. Вторая группа – 17 пациентов, которым проводилась первичная медикаментозная терапия. Из них трое (17,6%) мужчин и 14 (82,4%) женщин в возрасте 54 ± 4,9 года. Средний возраст дебюта заболевания – 49,4 ± 4,7 года. Базальный уровень СТГ – 16,1 ± 2,4 нг/мл, ИРФ-1 – 1305,0 ± 211,3 нг/мл. В качестве первичной медикаментозной терапии использовали аналоги соматостатина (Октреотид-депо, Октреотид-лонг в дозе 20–40 мг один раз в 28 дней) в виде монотерапии, а также в сочетании с агонистами рецепторов дофамина. Третья группа – 22 больных, которым проведена лучевая терапия. Из них трое (13,7%) мужчин и 19 (86,3%) женщин в возрасте 57,9 ± 2,4 года. Дебют заболевания наблюдался в 52,7 ± 3,5 года. Базальный уровень СТГ – 12,5 ± 0,5 нг/мл, ИРФ-1 – 1166,7 ± 110,5 нг/мл. У 16 (72,7%) больных в качестве первичного метода лечения проведена лучевая гамма-терапия, у шести (27,3%) из-за отсутствия ремиссии после транссфеноидальной аденомэктомии – стереотаксическая радиохирургия с применением линейного ускорителя Novalis.

Уровни соматотропного гормона и инсулиноподобного фактора роста 1 определяли с помощью иммуноферментного анализа сэндвичевого типа (Der Mediagnost ELISA E20) с двумя видами высокоспецифичных моноклональных антител.

Активность акромегалии оценивалась по критериям консенсуса-2013. Так, ремиссию акромегалии констатировали при уровне СТГ ≤ 2,5 нг/мл и ИРФ-1, соответствующем половозрастной норме, неполную ремиссию – при нормальном уровне СТГ и повышенном уровне ИРФ-1, отсутствие ремиссии – при СТГ ≥ 2,5 нг/мл и значениях ИРФ-1, превышающих половозрастную норму.

Нарушение углеводного обмена (нарушенная толерантность к глюкозе, нарушенная гликемия натощак) и сахарный диабет устанавливали в соответствии с рекомендациями экспертов Всемирной организации здравоохранения.

Состояние углеводного обмена у пациентов с впервые выявленной акромегалией оценивалось по уровню глюкозы в крови натощак и при проведении перорального глюкозотолерантного теста, а также HbA1c. Их определяли с помощью NicoCard Reader II методом боратного аффинного анализа.

Для статистической обработки полученных результатов использовали программы Statistica 8.0.550 и Excel.

Данные представлены в виде показателей описательной статистики расчета относительных величин (М ± m), анализа произвольных таблиц сопряженности с использованием критерия хи-квадрат Пирсона и U-критерия Манна – Уитни.

Результаты

Оценка гормонального спектра, проведенная в ноябре 2018 г. на базе центральной научно-исследовательской лаборатории Рязанского государственного медицинского университета им. акад. И.П. Павлова, свидетельствует, что в первой группе клинико-гормональная ремиссия после транссфеноидальной аденомэктомии достигнута у десяти (38,4%) больных. В частности, нормализовался уровень СТГ (1,2 ± 0,2 нг/мл) и ИРФ-1 (198,4 ± 12,2 нг/мл). Неполная ремиссия достигнута у восьми (30,8%) больных. Уровень СТГ составил 1,65 ± 0,4 нг/мл при повышенном уровне ИРФ-1 – 1004,1 ± 23,8 нг/мл. У восьми (30,8%) пациентов в связи с гормональной активностью заболевания продолжена вторичная медикаментозная терапия аналогами соматостатина в сочетании с каберголином.

Во второй группе полная клинико-гормональная ремиссия наблюдалась у трех (17,6%) больных (СТГ – 1,46 ± 0,15 нг/мл, ИРФ-1 – 205,0 ± 21,7 нг/мл), неполная – у двух (11,7%) (СТГ – 1,8 ± 0,1 нг/мл, ИРФ-1 – 382,8 ± 7,0 нг/мл). У 12 (70,7%) больных первичная медикаментозная терапия была продлена с указанием на необходимость решения вопроса о дальнейшем методе лечения. В третьей группе полная ремиссия акромегалии достигнута у восьми (36,4%) пациентов, у шести из них – после стереотаксической радиохирургии (СТГ – 1,5 ± 0,18 нг/мл, ИРФ-1 – 152,8 ± 15 нг/мл). Неполная ремиссия отмечена у пяти (22,7%) (СТГ – 1,85 ± 0,40 нг/мл, ИРФ-1 – 825,0 ± 31,3 нг/мл). У девяти (40,9%) пациентов в отсутствие ремиссии продолжена вторичная медикаментозная терапия аналогами соматостатина в сочетании с каберголином.

При анализе произвольных таблиц сопряженности с использованием хи-квадрата Пирсона статистически значимые различия получены при сравнении результатов групп больных после проведенного хирургического и медикаментозного лечения (р = 0,038).

Нарушение углеводного обмена встречалось у 37 (56,9%) больных с впервые выявленной акромегалией. У большинства из них – сахарный диабет (рис.). На момент установления диагноза «акромегалия» двое пациентов находились на интенсифицированной инсулинотерапии, 17 – на пероральной сахароснижающей терапии. Среди данных больных хирургическое вмешательство выполнено у 16 (50%) пациентов. Лучевая терапия проведена у двух (5,4%). Первичную медикаментозную терапию аналогами соматостатина в виде моно- и комбинированной терапии с агонистами дофаминовых рецепторов получали 19 (44,6%) больных.

У пациентов с акромегалией и нарушением углеводного обмена помимо лечения основного заболевания проводилась постоянная интенсификация сахароснижающей терапии (согласно консенсусу по лечению сахарного диабета 2 типа).

У 62,5% больных, которым проведено хирургическое лечение, углеводный обмен нормализовался через шесть месяцев после операции (HbA1c – 5,9 ± 0,4%). У 37,5% была продолжена сахароснижающая терапия, которая интенсифицировалась в случае превышения индивидуального целевого уровня HbA1c. Пациенты получали метформин в виде монотерапии, а также в сочетании с препаратами сульфонилмочевины, ингибиторами дипептидилпептидазы 4, ингибиторами натрий-глюкозного котранспортера 2.

Согласно данным на 2018 г., индивидуальных целевых значений HbA1c достигли 87,5% больных акромегалией после проведенного оперативного вмешательства при постоянной интенсификации сахароснижающей терапии. У 12,5% больных уровень HbA1c составлял 6,9 ± 0,7%. Коррекция терапии у этих пациентов была продолжена.

Среди получавших первичную медикаментозную терапию индивидуальных целевых значений HbA1c достигли 26,3%. У 73,7% пациентов (HbA1c – 8,3%) проводится интенсификация сахароснижающей терапии (пероральные сахароснижающие препараты, пероральные сахароснижающие препараты и инсулин, интенсифицированная инсулинотерапия).

При сравнении результатов данных групп критическое значение U-критерия Манна – Уитни при заданной численности сравниваемых групп составило 92. Следовательно, различия уровня признака в сравниваемых группах статистически значимы (р < 0,05).

У пациентов, которым проведена лучевая терапия, достижение индивидуального целевого уровня HbA1c зафиксировано только в одном случае. Во втором случае пациент получал комбинированную сахароснижающую терапию. Интенсификация лечения у него продолжается.

Обсуждение результатов

Проведенная оценка гормонального спектра (СТГ, ИРФ-1) у больных акромегалией подтверждает эффективность транссфеноидальной аденомэктомии и целесообразность использования ее в качестве первой линии лечения (ремиссия достигнута в 38,4% случаев). Первичная медикаментозная и лучевая терапии могут применяться при наличии противопоказаний к хирургическому лечению, а также в качестве предоперационной подготовки.

Согласно данным регистра больных акромегалией Рязанской области, у пациентов с акромегалией отмечается высокая частота встречаемости сахарного диабета. По данным ряда авторов, развитие указанной патологии обусловлено снижением чувствительности к инсулину, подавлением поступления глюкозы в периферические ткани, стимуляцией глюконеогенеза в печени в результате действия СТГ.

Частота достижения индивидуальных целевых значений HbA1c была значительно выше в группе пациентов, которым проведено оперативное лечение (87,5%). В группе пациентов, получавших первичную медикаментозную терапию, индивидуальных целевых уровней HbA1c достигли лишь 26,3%, что согласуется с данными литературы [5, 7].

Выводы

Транссфеноидальная аденомэктомия может стать первой линией лечения акромегалии в силу высокой эффективности. При этом первичная медикаментозная и лучевая терапии могут быть использованы при отказе пациента от оперативного вмешательства, при наличии противопоказаний к таковому и в качестве предоперационной подготовки.

Пациенты, которым проведено оперативное вмешательство, достигают индивидуальных целевых значений HbA1 статистически значимо чаще (87,5%). В отсутствие достижения целевых показателей углеводного обмена необходимо интенсифицировать сахароснижающую терапию. 

Источник финансирования
Исследование выполнено при финансовой поддержке (финансовом обеспечении) ФГБОУ ВО РязГМУ Минздрава России (внутривузовский грант, договор № 2/18 от 24.01.2018).
Конфликт интересов
Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.