Прогнозирование эффективности гормональной терапии у мужчин с гипогонадизмом в зависимости от изменения уровня инсулина и индекса инсулинорезистентности при проведении пробы с человеческим хорионическим гонадотропином

Рис. 1. Показатели гликемического профиля у мужчин до и после проведения пробы с хорионическим гонадотропином человека

Рис. 2. Показатели гормонального профиля у мужчин до и после проведения пробы с хорионическим гонадотропином человека

Рис. 3. Показатели гликемического профиля у мужчин в группах до и после проведения пробы с хорионическим гонадотропином человека

Рис. 4. Показатели гормонального профиля у мужчин в группах до и после проведения пробы с хорионическим гонадотропином человека

Значения гликемического профиля и гормонов между группами до и после проведения пробы с хорионическим гонадотропином человека

Введение

В настоящее время для дифференциальной диагностики и лечения гипогонадизма широко применяются различные функциональные пробы. Чаще всего используется трехдневная проба с хорионическим гонадотропином человека (ХГЧ), при которой пациенту ежедневно в течение трех дней внутримышечно вводится ХГЧ в дозе 1500 ЕД и через 24 часа после последней инъекции определяется уровень тестостерона [1–4]. Рекомендуется дополнительно при проведении пробы с ХГЧ исследовать уровень не только тестостерона, но и эстрадиола с фолликулостимулирующим гормоном (ФСГ), а также оценивать тестостерон-эстрадиоловый индекс (ТЭИ), так как у большинства пациентов после проведения пробы с ХГЧ с повышением тестостерона в большей степени, чем эстрадиола, и отсутствием резкого снижения ФСГ отмечается улучшение клинических симптомов гипогонадизма и показателей спермограммы при дальнейшей терапии гонадотропином [5–7]. Положительный результат пробы свидетельствует о хорошем функцио­нальном состоянии тестикулярной ткани при повышении уровня тестостерона сыворотки крови более чем на 30% от исходного [1–4, 7], а по данным других авторов, при повышении в два раза и более [8]. При положительной пробе мужчинам с гипогонадизмом назначают терапию ХГЧ в дозе 1000–2500 ЕД 2–3 раза в неделю [4, 9, 10].

Инсулин регулирует уровень глюкозы в крови, стимулируя поглощение ее тканями [11, 12]. Инсулинорезистентность (ИР) характеризуется снижением биологического ответа клеток-мишеней периферических тканей на эндогенный инсулин [11–15]. В клинической практике наиболее распространенным и доступным методом оценки ИР является расчет индекса HOMA-IR (Homeostasis Model Assessment of Insulin Resistance), впервые предложенного D.R. Matthews и соавт. Он разработан на основе математической гомеостатической модели, с помощью которой определяется концентрация инсулина и глюкозы плазмы крови натощак, затем вычисляется показатель индекса по формуле: (инсулин натощак (мкЕД/мл) × глюкоза натощак (ммоль/л)) / 22,5 [16].

По некоторым данным, ИР может быть причиной гипогонадизма, а также других коморбидных состояний, таких как кардиоваскулярные и эндокринологические заболевания, в том числе метаболический синдром [15, 17–19]. В связи с этим ранняя диагностика и своевременная коррекция этого состояния в настоящее время является одной из важнейших задач медицины, решение которой позволит увеличить общую продолжительность и качество жизни мужчин. Некоторые исследователи считают, что снижение тестостерона напрямую воздействует на метаболизм глюкозы и повышает риск развития ИР, независимо от ожирения [20, 21]. При метаболизме тестостерона образуется не только 5α-дигидротестостерон, но и 17β-эстрадиол, который способствует усилению синтеза соматотропного гормона, что ухудшает толерантность тканей к глюкозе и приводит к повышению уровня инсулина и развитию ИР. Многим специалистам затруднительно разобраться, какое состояние первично: гипогонадизм вызывает ИР или, напротив, ИР приводит к гипогонадизму [20, 21].

Доказано, что заместительная гормональная терапия (ЗГТ) тестостероном статистически значимо снижает повышенные уровни глюкозы и инсулина в крови при сахарном диабете, а также снижает уровень холестерина и триглицеридов [22–24]. В работе E.T. Schroeder и соавт. изучалось воздействие ЗГТ на мужчин с избыточным весом и низким уровнем тестостерона [25]. В исследовании мужчины с абдоминальным и периферическим ожирением получали терапию тестостероном в течение 12 недель, что привело к значительному и устойчивому уменьшению абдоминального и периферического жира, а также улучшению чувствительности тканей к инсулину. Эти эффекты связаны с воздействием тестостерона на специфические андрогенные рецепторы в адипоцитах, что стимулирует аденилатциклазу, протеинкиназу А и гормонспецифическую липазу и приводит к усилению липолиза и уменьшению количества жира в адипоцитах [25]. По нашему мнению, необходимо при проведении пробы с ХГЧ оценивать не только тестостерон, но и эстрадиол, ТЭИ и ФСГ, а также уровень инсулина в крови натощак с расчетом HOMA-IR. Нами оформлена заявка на изобретение и получено положительное решение о выдаче патента (RU 2024134184) от 05.09.2025 г. 

Цель исследования – оценить изменение уровня глюкозы, инсулина и HOMA-IR при проведении трехдневной пробы с ХГЧ у мужчин с гипогонадизмом.

Материал и методы

В открытом проспективном исследовании принимали участие 42 мужчины (средний возраст 40,0 ± 11,2 года) с гипогонадотропным и нормогонадотропным гипогонадизмом, уровень общего тестостерона в крови которых составлял менее 12 нмоль/л, без других эндокринных заболеваний, таких как повышение пролактина, сахарный диабет и заболевания щитовидной железы и надпочечников. Мужчины как минимум три месяца до исследования не принимали антибактериальных, гормональных и других лекарственных препаратов, влияющих на гормональный гомеостаз.

В качестве скрининга всем пациентам назначалась проба с ХГЧ по 1500 ЕД внутримышечно в течение трех дней, с последующим на четвертые сутки контролем натощак в сыворотке венозной крови уровня общего тестостерона, эстрадиола, глюкозы, инсулина, расчета тестостерон-эстрадиолового индекса и HOMA-IR. Уровень ТЭИ рассчитывали по формуле: Т_общ (пг/мл) / Е2 (пг/мл). Индекс ИР оценивали по формуле: (инсулин натощак (мкЕД/мл) × глюкоза натощак (ммоль/л)) / 22,5. Забор венозной крови на исследование проводили до 10 часов утра, натощак, при половом воздержании в течение суток. Кровь помещали в пробирки объемом 5 мл, после свертывания жидкую часть переносили в чистые стерильные пробирки, центрифугировали при комнатной температуре в лабораторной центрифуге 1800 g (3000 об/мин) в течение десяти минут, затем надосадочную жидкость переносили в промаркированные одноразовые пластиковые пробирки типа Эппендорф. Уровень гормонов определяли с помощью аналитической системы Tecan Sunrise RC4 (Tecan, Австрия). Статистический анализ проводили с помощью пакета прикладных программ Microsoft Excel 2013 и программы Statistica 10 (StatSoft, Inc.), использовали непараметрические статистические методы Фишера и Вилкоксона. Данные считали достоверными при p ≤ 0,05.

Результаты

На рисунке 1 представлены средние значения и стандартное отклонение показателей гликемического профиля у мужчин до и после проведения пробы с ХГЧ. На рисунке 2 отражены уровни гормонов у мужчин до и после проведения пробы с ХГЧ. После пробы у всех пациентов отмечалось статистически значимое повышение уровня тестостерона (с 9,4 ± 2,4 до 28,6 ± 9,1 нмоль/л; p < 0,05) и эстрадиола (с 23,5 ± 8,5 до 67,5 ± 25,3 пг/мл; p < 0,05). После проведения пробы в большинстве случаев отмечено снижение уровня инсулина и HOMA-IR, соответственно этому пациенты были разделены на две группы. В первую группу вошли 28 (66,6%) мужчин, уровень инсулина и HOMA-IR у которых снизился после пробы с ХГЧ. Вторую группу составили 14 (33,4%) пациентов, у которых отмечено повышение уровня инсулина и HOMA-IR после пробы. Средний возраст мужчин в первой группе оказался статистически значимо выше по сравнению со второй (43,1 ± 12,5 против 34,4 ± 4,6 года соответственно; р = 0,04). По индексу массы тела группы были сопоставимы (р > 0,05).

Средние значения и стандартное отклонение показателей глюкозы, инсулина и HOMA-IR в сравниваемых группах отображены на рис. 3. До проведения пробы в первой группе по сравнению со второй значения уровня инсулина (17,3 ± 7,5 против 12,6 ± 6,8 мкЕД/мл соответственно; p = 0,03) и HOMA-IR (4,2 ± 1,9 против 2,9 ± 0,8 соответственно; p = 0,05) были статистически достоверно выше. После проведения пробы уровень инсулина в первой и второй группах статистически различался (12,1 ± 6,4 против 17,7 ± 6,4 мкЕД/мл соответственно; p < 0,01), а также значимо различался HOMA-IR и составил в первой группе 2,9 ± 1,8 против 4,4 ± 1,8 во второй (p = 0,01). Уровень глюкозы в двух группах до и после проведения пробы с ХГЧ статистически достоверно не изменялся.

На рисунке 4 показаны средние значения и стандартное отклонение гормональных показателей. Обращает на себя внимание то, что уровень эстрадиола после пробы в первой группе был статистически значимо ниже по сравнению со второй группой и составил 65,1 ± 25,6 против 71,9 ± 26,2 пг/мл соответственно (р = 0,05), а различия значений тестостерона и тестостерон-эстрадиолового индекса были статистически незначимы (p = 0,7). В таблице приведены значения гликемического профиля и гормонов у всех мужчин и между группами до и после проведения пробы с ХГЧ. Далее всем пациентам назначали курс стимулирующей гормональной или ЗГТ в виде монотерапии либо, в случае повышения уровня инсулина и HOMA-IR, дополнительно проводили медикаментозную коррекцию ИР совместно с эндокринологом.

Обсуждение

Включение в пробу с ХГЧ дополнительно исследования уровня глюкозы и инсулина с определением HOMA-IR позволяет определиться с дальнейшей тактикой лечения и дает возможность прогнозирования отдаленных результатов и эффекта терапии у конкретного пациента с гипогонадизмом, в зависимости от изменения уровней эстрадиола, инсулина и HOMA-IR. Также данная методика позволяет ответить на вопрос, что является первичным – гипогонадизм или ИР. Коррекция гипогонадизма, метаболического синдрома и ИР, по данным последних исследований, приводит к снижению встречаемости и прогрессии онкологических заболеваний, в том числе рака простаты [26–29]. По данным других авторов, гипогонадизм является первопричиной нарушения углеводного обмена, проявляющегося ИР [30]. В ретроспективном исследовании З.Ш. Павловой и соавт. показано, что ЗГТ в виде трансдермальной формы меньше подвержена периферической ароматизации, чем терапия ХГЧ или инъекционные формы тестостерона [31].

Таким образом, в случаях снижения уровня HOMA-IR после пробы достаточно назначения только ЗГТ в виде трансдермальной формы тестостерона. В иных случаях, при повышении уровня инсулина и HOMA-IR после проведения пробы с ХГЧ, требуется назначение дополнительного лечения нарушенного гликемического профиля посредством коррекции ИР с обязательным привлечением эндокринолога. У мужчин с гипогонадизмом после проведенной пробы с ХГЧ при повышении уровня инсулина и HOMA-IR монотерапия препаратами тестостерона без одновременной коррекции гликемического профиля будет сомнительно эффективной, так как повышение уровня эстрадиола при такой терапии происходит в основном за счет ароматизации тестостерона, что не приведет к коррекции клинических симптомов коморбидных состояний, а в некоторых случаях вместо снижения увеличит уровень дислипидемии, также будет отсутствовать эффект снижения количества жировой массы тела, нормализации половой и репродуктивной функций. По нашему мнению, повышение уровня инсулина и HOMA-IR после пробы с ХГЧ свидетельствует, что ИР была причиной развившегося гипогонадизма и усугубления его клинических проявлений посредством ароматизации тестостерона в эстрадиол в жировой ткани.

Заключение

Таким образом, при изменении уровня не только тестостерона, но и эстрадиола, инсулина, HOMA-IR после проведения трехдневной пробы с ХГЧ можно прогнозировать эффективность лечения мужчин с гипогонадизмом в ближайшей и отдаленной перспективе. При этом, если после выполнения пробы отмечено повышение уровня инсулина, HOMA-IR и эстрадиола, использование гормональных препаратов в монотерапии будет малоэффективным.