Прогнозирование вынашивания беременности при сравнении эффективности лечения начавшегося выкидыша микронизированным прогестероном и дидрогестероном

Невынашивание беременности – чрезвычайно актуальная медицинская и социальная проблема, так как неблагоприятно сказывается на репродуктивном и физическом здоровье женщины и ребенка (высокая перинатальная заболеваемость и смертность, в последующем нарушение когнитивных функций ребенка) [1, 2]. Причины прерывания беременности, как правило, многообразны [1, 2]. В то же время механизм реализации прерывания беременности независимо от причины универсален, с обязательным прямым или косвенным относительным дефицитом прогестерона [3].

Основные патогенетические механизмы у гормональных препаратов, применяющихся для нивелирования дефицита прогестерона, идентичны: они оказывают противовоспалительное действие, нормализуют иммунологический статус, хориальный кровоток и систему гемостаза. Однако по некоторым фармакокинетическим свойствам они различаются. Так, натуральный микронизированный прогестерон, в отличие от дидрогестерона, оказывает токолитический и анксиолитический эффект, влияет на водно-солевой и андрогенный метаболизмы [3].

Отсутствие прогностического значения особенностей субхориального кровотока для вынашивания беременности и оценки эффективности терапии начавшегося выкидыша в зависимости от вида прогестагенного препарата несомненно требует исследований. Единичные работы по оценке количественного кровотока в указанной ситуации отмечают значительную вариабельность показателей даже при небольшой разнице гестационного срока [4].

В основе образования субхориальных гематом – одного из манифестов угрозы прерывания беременности лежит недостаток прогестерона с активацией провоспалительных цитокинов, протромбиназы с тромбозом субхориальных сосудов [3]. В соответствии с рекомендациями Минздрава России все большее распространение получает микронизированный прогестерон, применяемый с целью сохранения беременности. Он характеризуется большим разнообразием физиологических механизмов, направленных на сохранение беременности, чем широко распространенный дидрогестерон.

Цель исследования

Оценить динамику ретрохориальной гематомы и кровотока в субхориальной зоне под ней как показателей эффективности терапии начавшегося выкидыша при лечении микронизированным прогестероном или дидрогестероном и прогноза вынашивания беременности до срока родов.

Материал и методы

Проведено проспективное контролируемое открытое рандомизированное исследование эффективности микронизированного прогестерона по сравнению с традиционным применением дидрогестерона. Исследование проходило в два этапа.

Первый этап. Лечебное воздействие микронизированным прогестероном/дидрогестероном начиналось при клинических симптомах выкидыша и ретрохориальной гематомы после оценки выраженности нарушений кровотока в субхориальной зоне под ней и завершалось при редукции клинической симптоматики с оценкой динамики ретрохориальной гематомы и нарушения кровотока в субхориальной зоне под ней. В результате в группе 1 (с традиционным применением дидрогестерона) и группе 2 (с использованием микронизированного прогестерона) выделялись страты: по комбинации исчезновения/уменьшения/отсутствия изменений/увеличения ретрохориальной гематомы и восстановления/улучшения/отсутствия изменений субхориального кровотока в зоне под ней.

Второй этап. Профилактическое воздействие микронизированным прогестероном/дидрогестероном и оценка исхода беременности: вынашивание до срока родов или невынашивание в группах лечения микронизированным прогестероном/дидрогестероном в соответствии с выделенными стратами.

Исследование продолжалось с момента проведения ультразвукового исследования при поступлении в гинекологическое отделение до завершения беременности.

Основной исход исследования – состояние ретроплацентарной гематомы и субхориального кровотока под ней после лечебного воздействия дидрогестероном/микронизированным прогестероном (Утрожестаном). Дополнительный исход исследования – продолжительность вынашивания беременности на фоне профилактического применения дидрогестерона/микронизированного прогестерона и после его прекращения.

Критерии включения в исследование: установленный при ультразвуковом исследовании срок беременности от десяти до 16 недель, клинические признаки начавшегося выкидыша и ретроплацентарной гематомы, отсутствие запланированного переезда на другое место жительства. Критерии исключения: инфекции, антифосфолипидный синдром, врожденные виды гемофилии и HLA-совместимости родителей (совпадение HLA-фенотипов по двум и более локусам).

Лечение осуществлялось только после получения информированного согласия с описанием методики применения препаратов. Дидрогестерон назначали 40 мг однократно, затем по 10 мг каждые восемь часов до исчезновения симптомов выкидыша, впоследствии по 10 мг/сут до 20 недель гестации (группа 1, n = 62). Микронизированный прогестерон (Утрожестан) назначали интравагинально в дозе 400 мг/сут в два приема до исчезновения симптомов выкидыша, впоследствии по 200 мг/сут однократно до 34 недель (группа 2, n = 62). Набор групп осуществлялся методом простого случайного выбора.

В группах 1 и 2 повторная беременность была у 13 и 19 женщин соответственно (критерий Пирсона χ² 1,053, р = 0,305), возраст беременных составил 24,4 ± 0,8 и 26,8 ± 1,2 года соответственно (t-критерий Стьюдента -1,664, р = 0,099), отягощенный гинекологический анамнез выявлен у 35 и 42 (критерий Пирсона χ² 1,233, р = 0,265), истмико-цервикальная недостаточность – у 20 и 16 женщин соответственно (критерий Пирсона χ² 0,352, р = 0,553). Таким образом, по перечисленным параметрам набранные группы были однородны.

При поступлении в стационар основными жалобами были боли внизу живота и кровянистые выделения из половых путей. Всем женщинам при поступлении и выписке проводили ультразвуковое исследование аппаратами General Electric Voluson E8 и Toshiba Aplio-500 с определением условной площади гематомы, а также цветное допплеровское картирование между нижней границей гематомы и стенкой матки с оценкой субхориального кровотока по трем качественным критериям:

• физиологический кровоток – диффузные, равномерные световые сигналы в зоне исследования и положительные систолический и диастолический компоненты;
• недостаточный кровоток – лакунарные, фрагментированные сигналы с только систолическим компонентом;
• заблокированный кровоток – отсутствие световых сигналов в зоне исследования.

Для математической обработки полученных данных использовали программы Statistica 6, Биостат, статистические методы [5].

Результаты и их обсуждение

Срок субъективного улучшения и клинического выздоровления в группе 1 составил в среднем 3,3 ± 1,1 и 7,9 ± 1,2 дня соответственно, а в группе 2 – 3,9 ± 0,8 и 6,9 ± 1,1 дня соответственно. Для сроков субъективного улучшения и клинического выздоровления был определен t-критерий Стьюдента – 0,441 (р = 0,660) и 0,614 (р = 0,540) соответственно. Статистически значимых отличий по указанным клиническим критериям эффективности терапии не обнаружено.

В группе 1 уменьшение субхориальной гематомы зарегистрировано у 31 беременной, небольшое увеличение – у одной, размеры гематомы не изменились у 30 беременных. В группе 2 исчезновение субхориальной гематомы определено у десяти женщин, уменьшение – у 26, незначительное увеличение – у одной, отсутствие изменений – у 24 женщин.

Крайними градациями признака «ретрохориальная гематома» выступали ее исчезновение (у десяти пациенток группы 2) и незначительное увеличение (у одной пациентки группы 2), критерий сдвига/знаков G – у десяти из 11, р = 0,01. Сдвиг от незначительного увеличения до исчезновения ретроплацентарной гематомы был статистически значимым.

Измерение признака «ретрохориальная гематома» в альтернативной шкале (отсутствие – наличие) привело к следующему распределению частот признаков внутри групп: 0/62 в группе 1, 10/52 в группе 2. Для того чтобы применить критерий Пирсона χ², к каждой из четырех определенных частот добавили по единице: χ² 7,448, р = 0,006. Эмпирические распределения указанных градаций признака имели статистически значимые отличия.

Использование критерия χ² позволяет определить связь между сменой препарата и ростом эффективности лечения по динамике ретроплацентарной гематомы, но не дает установить направление этой связи. По этой причине был проведен расчет углового преобразования Фишера (0/100% для группы 1, 16,1/83,9% для группы 2), φ*эмп = 4,582, р < 0,01. При переходе от лечения дидрогестероном (группа 1) к лечению микронизированным прогестероном (группа 2) удельный вес рассасывания ретроплацентарной гематомы увеличивался неслучайно.

Исчезновение (рассасывание) ретроплацентарной гематомы в 16,1% случаев стало закономерной отличительной особенностью лечения микронизированным прогестероном и определило его статистически значимое превосходство в эффективности по сравнению с дидрогестероном.

Эмпирическим путем была найдена та точка распределения, которая могла использоваться как критическая при разделении всех испытуемых с уменьшением ретроплацентарной гематомы на тех, у кого есть менее выраженный (уменьшение на 32–50% от исходной величины) и более выраженный (уменьшение на 51–73% от исходной величины) эффект. Менее и более выраженное уменьшение ретроплацентарной гематомы в группе 1 отмечено у 21 и 10 пациенток, во второй группе – у семи и 19 пациенток соответственно, точный двусторонний критерий Фишера, р = 0,003. При переходе от лечения дидрогестероном (группа 1) к лечению микронизированным прогестероном (группа 2) уменьшение ретроплацентарной гематомы становилось неслучайно более выраженным.

Исходное нарушение кровотока в субхориальной зоне под гематомой в виде его блокирования или уменьшения в группе 1 имело место у 39 и 23 женщин соответственно, в группе 2 – у 38 и 24, критерий Пирсона χ² = 0,000, р = 1,000. После клинического выздоровления зафиксировано восстановление, улучшение и отсутствие изменений кровотока у 24, 34, четырех пациенток группы 1 и 40, 18, трех пациенток группы 2, критерий Пирсона χ² = 9,058, р = 0,011. Эмпирические распределения динамики субхориального кровотока под ретрохориальной гематомой после клинического выздоровления в группах 1 и 2 были статистически значимы.

Для установления направления связи между характером восстановления субхориального кровотока под ретрохориальной гематомой и типом применяемого препарата произведен расчет углового критерия Фишера в следующих градациях признака: восстановление и улучшение указанного кровотока наблюдалось у 24 и 34 женщин группы 1 и 40 и 18 женщин группы 2 соответственно, φ*эмп = 3,032, р < 0,01. При переходе от дидрогестерона к микронизированному прогестерону неслучайно возрастал удельный вес восстановления кровотока в субхориальной зоне под ретрохориальной гематомой. То есть большая выраженность последнего – еще одна отличительная характеристика лечения микронизированным прогестероном.

При использовании микронизированного прогестерона прослеживалась закономерная направленность к рассасыванию ретрохориальной гематомы, что позволяет считать подобный эффект характерным для этого препарата. Рассасывание ретрохориальной гематомы стало возможным благодаря развивающемуся более успешно (по сравнению с традиционным применением дидрогестерона) восстановлению субхориального кровотока под ней. Во всех случаях исчезновение ретрохориальной гематомы наблюдалось при восстановлении под ней субхориального кровотока (10 из 10, биноминальный критерий m, р = 0,01), что позволило установить между ними причинно-следственную связь методом сходства логики. Та же закономерность прослеживалась при восстановлении субхориального кровотока под ретрохориальной гематомой и уменьшении последней в обеих группах (48 из 54, биноминальный критерий m, р < 0,01). Только в группе 2 она реализовалась закономерно чаще, чем в группе 1 (40 против 24, биноминальный критерий m, 40 из 64, p < 0,01).

Если полное или частичное восстановление субхориального кровотока под ретрохориальной гематомой сопровождалось ее исчезновением или уменьшением размеров, то прогноз на вынашивание беременности до срока родов был благоприятный (60,9%). Если полное или частичное восстановление субхориального кровотока или отсутствие такового под ретрохориальной гематомой не сопровождалось ее исчезновением или уменьшением размеров, то прогноз на вынашивание беременности до срока родов был сомнительный (49,1%). Однако связь между этой установленной эмпирической закономерностью и применением дидрогестерона/микронизированного прогестерона не прослеживалась.

Вынашивание/невынашивание беременности до срока родов  зарегистрировано у 45 и 17 пациенток группы 1 и 48 и 14 пациенток группы 2 соответственно, критерий Пирсона χ² = 0,172, р = 0,678. Преждевременные роды имели место у 14 беременных группы 1 и 12 беременных группы 2, рецидив выкидыша – у трех и двух пациенток соответственно.

Выводы

Результативность лечения начавшегося выкидыша оценивалась по динамике состояния ретроплацентарной гематомы и субхориального кровотока под ней. Была выявлена более выраженная эффективность микронизированного прогестерона в сравнении с дидрогестероном.

Полное восстановление субхориального кровотока под ретрохориальной гематомой – фактор ее рассасывания или уменьшения.

Сочетание полного или частичного восстановления субхориального кровотока под ретрохориальной гематомой с ее рассасыванием или уменьшением размеров коррелировало с вынашиванием беременности до срока родов.

Сочетание полного или частичного восстановления субхориального кровотока или отсутствие такового под ретрохориальной гематомой с отсутствием изменения ее в размерах или некоторым ее увеличением не выступало предиктором вынашивания беременности до срока родов.