Состояние аутоиммунитета у пациенток с надпочечниковой гиперандрогенией и невынашиванием беременности в анамнезе

Анализ количества потерь беременности в зависимости от группы

Введение

Потери беременности – одна из крайне важных и нерешенных проблем как в России, так и за рубежом в силу прогрессивного увеличения их частоты. Привычное невынашивание беременности, по определению Американского общества медицины, представляет собой потерю двух или более беременностей [1]. Установлено, что 1–3% пар репродуктивного возраста сталкиваются с повторяющимися выкидышами [2], 15–20% диагностированных желанных беременностей завершаются неблагополучно, причем 9% – в результате неразвивающейся беременности [3, 4]. В 50% случаев причину привычного невынашивания беременности не удается установить, то есть оно считается идиопатическим заболеванием. С привычным невынашиванием беременности ассоциируются некоторые патогенные механизмы, в том числе патология матки, эндокринные и метаболические нарушения, генетика, тромбофилия и иммунологические факторы [5]. По разным данным, репродуктивные потери в первом триместре вследствие гиперандрогении составляют 21–32%. Надпочечниковая гиперандрогения встречается в 30% случаев. Такие заболевания, как неклассическая врожденная дисфункция коры надпочечников и метаболический синдром, характеризуются надпочечниковой гиперандрогенией [6].

Многие исследователи, изучающие иммунологические нарушения (алло- и аутоиммунные), нередко называют невынашивание беременности маркером аутоиммунной патологии [4, 7]. Успешный исход беременности и развития плода в значительной степени зависит от состояния иммунной системы матери и отчасти регулируется эмбриотропными аутоантителами иммуноглобулинов (Ig) класса G.

Выделяют регуляторные (аутоантитела к белку S100) и эмбриотоксические (аутоантитела к хорионическому гонадотропину человека (анти-ХГЧ), двуспиральной ДНК, мембранному антигену сперматозоидов (Spr-06), антитела к бета-2-гликопротеину I (анти-бета-2ГПI)) эмбриотропные аутоантитела, изменение уровней которых под воздействием различных эндогенных и экзогенных факторов может стать причиной невынашивания беременности.

Тест иммуноферментного анализа (ELISA) является высокоэффективным методом выявления аутоантител. В зависимости от иммунореактивности результаты подразделяют на нормо-, гипо- и гиперреактивные. Известно, что женщины с гипореактивностью по сравнению с пациентками с нормореактивностью имеют предпосылки к невынашиванию беременности [8]. Концентрация любых антител в сыворотке крови у здоровых женщин поддерживается в узких физиологических пределах, тогда как у женщин, страдающих невынашиванием беременности, концентрация многих антител выходит за границы физиологической нормы более чем в 90% случаев. Даже небольшие отклонения (порядка 10–15% нормы) в содержании антител примерно в каждом восьмом случае приводят к остановке развития беременности или рождению ребенка с нарушениями. Стойкое двукратное превышение (или снижение) уровня антител ассоциируется с неблагоприятным исходом более чем в 60% случаев [9].

Своевременная диагностика и коррекция аутоиммунных нарушений способны предотвратить негативные исходы беременности [8, 10]. Различные аутоантитела оказывают ряд патогенетических эффектов. Есть данные о том, что аутоантитела к бета-ХГЧ предотвращают прикрепление яйцеклетки и эмбриона к эндометрию [11]. При аутосенсибилизации к ХГЧ наблюдаются нарушения процессов имплантации и плацентации, что приводит к отторжению плодного яйца, субклиническим абортам [7]. Повышенные титры аутоантител к ДНК могут вызывать воспалительные изменения в плаценте и запускать реакцию отторжения плода [7, 9, 12, 13]. Белки S100 регулируют имплантацию эмбриона, внутриутробный рост и нормальное развитие мозга плода во время беременности. Показано, что экспрессия этих белков в эндометрии у пациенток с бесплодием регулируется в пониженном режиме. Белки S100 служат фактором успешной имплантации, эмбрионального роста и рождения физически и психически здорового ребенка [14]. В некоторых исследованиях отмечалось увеличение частоты выкидышей у женщин с антиспермальными аутоантителами. Повышение их концентраций может свидетельствовать об эндометрите или воспалительном процессе в других органах малого таза [11, 15]. Антитела против бета-2ГПI представляют собой семейство гетерогенных антител, связанных с тромбозом и рядом неудач при беременности [7, 16].

Материал и методы

Исследовано состояние аутоиммунитета на прегравидарном этапе у пациенток с надпочечниковой гиперандрогенией и невынашиванием беременности в анамнезе. В проспективное исследование было включено 47 женщин, планирующих беременность, в возрасте от 21 года до 35 лет с лабораторно зарегистрированной гиперандрогенией и репродуктивными потерями в анамнезе. Пациентки были разделены на две группы. В первую группу вошли 19 пациенток с неклассической врожденной дисфункцией коры надпочечников (нкВДКН), во вторую – 28 пациенток с метаболическим синдромом (МС). Группу сравнения представляли 35 практически здоровых женщин, планировавших беременность, в возрасте от 21 года до 35 лет без потерь беременности в анамнезе.

У всех пациенток определяли уровень естественных аутоантител (аутоАТ) IgG разной антигенной (органной, тканевой) специфичности в сыворотке крови методом твердофазного иммуноферментного анализа (ELISA) с использованием диагностической панели «ЭЛИ-П-Тест-12». Исследование проводилось двукратно с разницей в восемь недель для получения корректных данных и регистрации стойких изменений иммунитета. Из 12 показателей оценивали наиболее значимые в отношении исследуемой гинекологической патологии (ассоциированные с невынашиванием беременности и воспалительными заболеваниями органов малого таза): аутоАТ к анти-ХГЧ, анти-бета-2-ГП, двуспиральной ДНК (анти-ДНК), мембранному антигену сперматозоидов (анти-Spr-06), протеину S100 (анти-S100). Анализировали уровни специфических аутоАТ и средней иммунореактивности (СИР).

Статистический анализ проводили с использованием программы StatTech v. 4.1.2 (разработчик – ООО «Статтех», Россия). В отсутствие нормального распределения количественные данные описывали с помощью медианы (Me) и нижнего и верхнего квартилей (Q1–Q3). Категориальные данные описывали с указанием абсолютных значений и процентных долей. Сравнение двух групп по количественному показателю, распределение которого отличалось от нормального, выполняли на основании U-критерия Манна – Уитни. Процентные доли при анализе четырехпольных таблиц сопряженности сравнивали исходя из точного критерия Фишера (при значениях ожидаемого явления менее 10), при анализе многопольных таблиц сопряженности – исходя из критерия χ² Пирсона. Различия считались статистически значимыми при p < 0,05.

Результаты и обсуждение

Для общей оценки состояния аутоиммунитета у женщин с надпочечниковой гиперандрогенией и репродуктивными потерями в анамнезе и определения группы пациенток, подлежащих иммунокоррекции в рамках прегравидарной подготовки, изучены показатели иммунореактивности и интерпретированы согласно инструкции к диагностической панели «ЭЛИ-П-Тест-12».

В проспективном исследовании проанализированы показатели репродуктивных потерь у 19 (40,4%) пациенток с нкВДКН и 28 (59,6%) пациенток с МС. Категориальные данные описаны с указанием абсолютных значений и процентных долей. Женщин с одной потерей беременности в анамнезе насчитывалось 12 (25,5%; 95%-ный доверительный интервал (ДИ) 13,9–40,3), с двумя и более – 35 (74,5%; 95% ДИ 59,7–86,1). У одной пациентки отмечалось максимальное количество выкидышей – 7 (3,6%; 95% ДИ 0,1–11,3). Шансы развития большего количества потерь беременности (две и более) в группе нкВДКН были в 2,683 раза ниже, чем в группе МС. Различия шансов не были статистически значимыми: p < 0,05 (отношение шансов 0,373; 95% ДИ 0,097–1,428) (таблица).

Нормальные значения СИР (референсный предел -25–-5%) определены у 15 (31,9%) пациенток. Остальные имели те или иные отклонения. У 24 (51,0%) женщин наблюдалась гипореактивная реакция иммунитета, у 8 (17,0%) – гиперреактивная. При сопоставлении СИР в зависимости от группы установлены статистически значимые различия (p = 0,046). Гипореактивными в первой группе оказались 5 (26,6%) пациенток, во второй – 19 (67,9%), что скорее всего связано с тяжестью метаболических нарушений и большим количеством выкидышей во второй группе.

На основании этих данных определена группа пациенток, подлежащих иммунокоррекции. Известно, что медикаментозное воздействие с целью коррекции на звенья иммунитета необходимо в случае общей иммуносупрессии.

Проанализированы показатели уровней специфических аутоАТ. По данным литературы, аутоАТ к протеину S100 являются регуляторными, и их снижение зачастую связано с хроническими воспалительными процессами в эндометрии. В исследовании отклонение показателей в сторону гипореактивности или гиперреактивности зарегистрировано по всем типам аутоАТ.

Наиболее статистически значимые различия между клиническими группами зафиксированы в отношении АТ к S100 и АТ к бета-ХГЧ. Согласно полученным данным, при анализе АТ к S100 в зависимости от группы установлены существенные различия (p = 0,005) в пользу пациенток с МС. Гипореактивными оказались 23 (82,1%) пациентки, показатели 9 (39,1%) из них были ниже -20% (норма -15–+10%), что говорит о стойком снижении иммунореактивности и может указывать на развитие патологии. На основании этих данных можно предположить наличие хронического эндометрита в исследуемых клинических группах. Вероятно, выраженность иммуносупрессии свидетельствует о длительности заболевания и степени имеющихся метаболических расстройств у пациенток с изучаемой патологией. При сравнении АТ к бета-ХГЧ в зависимости от группы также выявлены статистически значимые различия (p = 0,004). Гиперреактивными в первой группе оказались 6 (31,6%) пациенток, гипореактивных не было. Во второй группе, напротив, гиперреактивных насчитывалось 2 (7,1%), гипореактивных – 4 (14,2). Исходя из данных литературы, повышение аутоАТ к бета-ХГЧ может ассоциироваться с нарушениями имплантации плодного яйца [12]. Кроме того, изменения иммунореактивности могут говорить о воспалительных процессах в органах малого таза. В отношении аутоАТ к анти-бета-2-ГП, анти-ДНК, анти-Spr-06 статистически значимых различий не зарегистрировано.

Необходимо также отметить, что у 6 (12,8%) пациенток из общего числа обследуемых (n = 47) выявлена поликлональная иммуносупрессия (снижение иммунореактивности сразу по нескольким показателям), что может отражать длительность и тяжесть патологических процессов.

Полученные результаты позволяют сформировать группу пациенток с надпочечниковой гиперандрогенией и репродуктивными потерями в анамнезе на основании показателей сниженной иммунореактивности по СИР. Кроме того, возможно дообследование пациенток в отношении воспалительных заболеваний органов малого таза, в том числе хронического эндометрита, с учетом показателей аутоАТ к бета-ХГЧ и S100.

Заключение

Изучение состояния аутоиммунитета у пациенток с надпочечниковой гиперандрогенией и репродуктивными потерями в анамнезе крайне важно в рамках прегравидарной подготовки. Оценка иммунореактивности помогает определить группу женщин, подлежащих медикаментозной коррекции иммунологических нарушений на этапе прегравидарной подготовки с целью снижения частоты ранних репродуктивных потерь. Данные об отклонении аутоАТ к специфическим антигенам могут указывать на наличие воспалительных заболеваний органов малого таза и позволяют углубленно обследовать таких пациенток.