Рациональная инсулинотерапия сахарного диабета во время беременности
- Аннотация
- Статья
- Ссылки
Хроническая гипергликемия во второй половине беременности способствует развитию тяжелой гипоксии и ацидоза плода, являющихся причиной высокой перинатальной смертности и различных нарушений функции ЦНС в будущем (задержка интеллектуального и психомоторного развития, гипертензионный синдром и пр.). Гипергликемия у матери после завершения органогенеза стимулирует гиперинсулинемию у плода и приводит к развитию макросомии, типичным клиническим проявлением которой является вес новорожденного более 4000 г при доношенной беременности или более 90-й перцентили при недоношенной. Макросомия наблюдается у 27–62% детей, рожденных матерями, страдающими СД (по сравнению с 10% в здоровой популяции [3]) и является не только частой причиной оперативного родоразрешения, травматизма в родах, перинатальной смертности, но и опасных неонатальных осложнений, таких как гипогликемия, гипертрофическая кардиомиопатия, полицитемия, гипербилирубинемия и пр. Макросомия ассоциируются с последующим высоким риском развития ожирения и нарушений углеводного обмена у детей [4, 5].
Работы последних десятилетий доказали, что поддержание в течение всей гестации у матери гликемии, близкой к норме, позволяет существенно снизить перинатальную заболеваемость и смертность, частоту возникновения преэклампсии и преждевременных родов, а также избежать у беременной с прегестационным СД прогрессирования ретинопатии и нефропатии [4]. Однако, несмотря на перечисленные выше положительные результаты, достигнутые качественным изменением подходов к лечению СД на фоне беременности, частота макросомии у новорожденных по-прежнему остается достаточно высокой. Данное обстоятельство заставило серьезно задуматься о самом понятии «нормогликемии» у беременных с СД. Действительно, при коррекции инсулинотерапии во время беременности ставилась цель обеспечить гликемию, максимально приближенную к нормальным значениям у здоровых людей. Однако при этом не учитывался тот факт, что при физиологической беременности концентрация глюкозы в крови у женщин значительно ниже рекомендуемых в настоящее время целевых значений гликемии для беременных с СД (табл. 1).
Добиться целевых значений гликемии при беременности, даже менее строгих по сравнению с США, очень сложно. По данным исследований, целевая гликемия у женщин с прегестационным СД достигается лишь в 40–60% случаев [9]. Подобное явление во многом объясняется физиологическими гормонально-метаболическими изменениями, происходящими в организме всех беременных и существенно влияющими на углеводный обмен, а при сочетании с СД – затрудняющими коррекцию гликемии.
Хорошо известно, что при наличии прегестационного СД на фоне наступившей беременности создаются условия для декомпенсации углеводного обмена, что резко отягощает прогноз и для матери, и для плода.
Так, в I триместре беременности имеет место активное поглощение глюкозы формирующейся плацентой и периферическими тканями при значительном снижении глюконеогенеза в печени, что нередко является причиной тяжелых гипогликемических состояний, особенно в утренние часы. В то же время, токсикоз первой половины беременности может явиться причиной быстрого развития диабетического кетоацидоза.
Нарастающие концентрации плацентарных гормонов, факторов роста и цитокинов во II и III триместрах беременности способствуют формированию и прогрессированию инсулинорезистентности (ИР) у матери, что требует своевременного увеличения дозы вводимого инсулина для предотвращения опасной для плода гипергликемии. ИР повышает риск развития кетоацидоза во второй половине беременности, особенно на фоне интеркуррентных заболеваний или приема лекарственных препаратов, снижающих тонус матки при угрозе преждевременных родов. Беременные с СД типа 2 обычно имеют инсулинорезистентность и ожирение до зачатия, что также существенно затрудняет достижение оптимального уровня гликемии.
Для матери и ребенка исход прегестационного СД любого типа зависит от степени компенсации углеводного обмена, достижение которой абсолютно невозможно без постоянного и правильного самоконтроля гликемии.
В течение всей беременности необходим ежедневный самоконтроль гликемии не только перед каждой едой для расчета дозы препрандиального инсулина, но и на пике постпрандиальной гликемии для немедленной коррекции гипо- и гипергликемии [4]. У беременных максимальное всасывание углеводов происходит на 70 ± 13 минуте после приема пищи [7], то есть пик постпрандиальной гликемии сдвинут на более раннее время. У здоровых женщин различия во времени пиков максимального всасывания глюкозы абсолютно не отражаются на уровне постпрандиальной гликемии, так как все колебания уровня глюкозы своевременно обеспечиваются секрецией необходимого количества собственного инсулина. При наличии СД время пиков всасывания углеводов не только колеблется от 70 до 90 минут [10], но и подвержено значительной индивидуальной и интраиндивидуальной вариабельности (рис. 1).
Так, на рисунке 1 представлены собственные данные суточного мониторирования глюкозы у беременной с СД типа 1. Несмотря на одни и те же часы начала приема пищи, одинаковой по составу и количеству углеводов, время наступления пиков постпрандиальной гипергликемии изо дня в день разнится, что требует обязательного контроля и коррекции гликемии дополнительными инъекциями инсулина.
Жесткие требования к уровню гликемии при беременности и нефизиологичный путь введения инсулина на любых сроках гестации создают угрозу развития гипогликемий, опасных не только для матери, но и для ребенка, так как способствуют внутриутробной задержке развития плода. Кроме того, частые, даже легкие гипогликемии сопровождаются длительной рикошетной гипергликемией и являются причиной развития многоводия, отечности и макросомии плода [4].
К сожалению, даже восьмикратный ежедневный контроль гликемии и HbA1c, используемые для оценки компенсации углеводного обмена во время беременности, не отражают всю вариабельность гликемии в течение дня и истинную частоту эпизодов гипогликемий. В настоящее время именно вариабельность гликемии, а особенно постпрандиальной, считается основной причиной развития макросомии плода и связанных с ней осложнений [11–13].
Несовершенство фармакокинетики и фармакодинамики практически всех генно-инженерных инсулиновых препаратов, особенно проявляющееся во время беременности, является объективной причиной значительной вариабельности гликемии.
Так, используемая больными СД типа 1 стандартная схема интенсифицированной базально-болюсной инсулинотерапии в режиме многократных ежедневных подкожных инъекций инсулина (МПИИ) представляет собой комбинацию двух инъекций инсулина продленного действия (ПИ) и, как минимум, трех инъекций короткого (КИ) перед основными приемами пищи. Для обеспечения целевой гликемии режим МПИИ генно-инженерными человеческими инсулинами не всегда эффективен и безопасен, а иными словами, для стабильного поддержания компенсации углеводного обмена во время беременности, как правило, недостаточен.
Так, для дополнительной коррекции гипергликемии частота инъекций КИ может увеличиваться при беременности до 5–6 и более раз в сутки. Прежде всего, большинству женщин в этот период требуется дополнительная инъекция КИ в ранние утренние часы для коррекции гипергликемии, обусловленной феноменом «утренней зари». Кроме того, во время беременности особенности фармакокинетики и фармакодинамики препрандиальных препаратов инсулина по целому ряду причин препятствуют достижению целевой гликемии после приема пищи. Так, пик действия КИ обычно наступает через 2–3 часа после его введения, тогда как у беременных самая высокая постпрандиальная гликемия регистрируется через 70–90 минут после приема пищи [10]. Введение больших доз КИ перед едой может привести к резкому снижению гликемии через 3–4 часа после приема пищи. Следовательно, во избежание гипогликемии в эти часы требуется дополнительный прием пищи, подъем гликемии после которого непредсказуем. В свою очередь, подобные «перекусы» не только провоцируют гипергликемию перед следующим приемом пищи, но и способствуют нежелательной прибавке в весе. Кроме того, КИ необходимо вводить за 20–30 минут, а во II и III триместрах – за 40–60 минут до приема пищи, что создает дополнительные неудобства для беременной и снижает качество ее жизни.
Современные инсулины ультракороткого действия более близко имитируют прандиальную секрецию инсулина и поэтому обладают рядом преимуществ по сравнению с короткими человеческими генно-инженерными инсулинами.
Преимущества инсулина НовоРапид® в сравнении с короткими генно-инженерными инсулинами:
- улучшает и поддерживает уровень HbA1c без повышения риска тяжелых гипогликемий [14, 15];
- улучшает постпрандиальный контроль гликемии у пациентов с СД [16];
- обеспечивает плавный контроль гликемии в течение 24 часов [16];
- значительно снижает риск тяжелых и ночных гипогликемий [17];
- может вводиться до, во время и сразу после приема пищи [18];
- безопасен [19] и эффективен [20, 21] в помповой терапии.
Были проведены клинические исследования у беременных. В первую очередь оценивалась безопасность применения инсулина НовоРапид® у беременных.
S. Heller and etc. (2010) провел анализ результатов рандомизированных исследований, в котором оценивались течение беременности и ее исходы у пациенток с СД типа 1 на фоне терапии инсулином НовоРапид® в сравнении с терапией человеческим инсулином короткого действия. Результаты исследований показали, что при назначении инсулина НовоРапид® во время планирования и на ранних сроках беременности риск развития тяжелых гипогликемий существенно снижается по сравнению с человеческим инсулином короткого действия. При назначении инсулина НовоРапид® до беременности частота тяжелых гипогликемий была существенно ниже и составила 0,9 эпизода у пациента в год, в сравнении с терапией человеческими инсулинами короткого действия, у которых риск составил 2,4 эпизода у пациента в год. Данное соотношение сохранилось и в первой половине беременности, с последующим снижением частоты тяжелых гипогликемий во второй половине беременности до 0,3 и 1,2 эпизода у пациента в год, соответственно. Такие же результаты наблюдались и во второй группе пациенток, включенных в исследование уже на ранних сроках беременности: риск тяжелых гипогликемий было значительно ниже на фоне терапии инсулином НовоРапид® в сравнении с терапией человеческим инсулином короткого действия. Таким образом, терапия инсулином НовоРапид® при планировании и во время беременности существенно снижает риск развития тяжелых гипогликемий [22].
Для оценки эффективности инсулина НовоРапид® во время беременности было проведено крупномасштабное рандомизированное многоцентровое мультинациональное открытое клиническое исследование с паралелльными группами [23]. Целью данного исследования было сравнение безопасности и эффективности инсулинов НовоРапид® и человеческого инсулина короткого действия в базис-болюсном режиме с инсулином НПХ у пациенток с СД типа 1. Кроме того, оценивались исходы беременности: рождение живого и здорового ребенка в срок, частота выкидышей и преждевременных родов, частота врожденных пороков развития плода.
В исследовании приняли участие 322 женщины с сахарным диабетом типа 1 из 18 стран. На момент включения в исследование пациентки были беременны (срок гестации < 10 недель), либо планировали беременность. Уровень HbA1c ≤ 8% на момент подтверждения беременности. В результате рандомизации 157 женщин в течение беременности получали инсулин аспарт и НПХ, а 165 – актрапид и НПХ.
Результаты исследования. Эффективность – около 80% всех пациенток достигли целевого уровня HbA1c без достоверного отличия между группами. Однако средний уровень гликемии после завтрака в первом (р = 0,044) и третьем триместрах (р = 0,0007) достоверно был ниже в группе аспарт/НПХ. Риск тяжелой гипогликемии был ниже на 28% у беременных, получающих инсулин аспарт, а риск ночной гипогликемии в этой группе был ниже на 52%, чем в группе актрапид/НПХ (RR 0,48 [0,20–1,14]).
Риск малых гипогликемических эпизодов был сопоставим в обеих группах.
Кроме того, на фоне терапии инсулином НовоРапид® во время беременности не увеличивалась выработка антител к инсулину, а также инсулин не проникал через плаценту. В послеродовом периоде и во время лактации инсулин НовоРапид® может применяться без ограничений [23].
Вариабельность абсорбции инсулина НПХ из места инъекции колеблется от 10 до 52% и, тем самым, обуславливает непредсказуемость его действия и высокую вероятность развития гипогликемии [25, 26]. Скорость абсорбции НПХ зависит от многих факторов, в частности, от дозы вводимого инсулина, толщины подкожно-жировой клетчатки, состояния микроциркуляции, физической активности и др. [24].
Гипогликемические состояния являются самым опасным последствием вариабельности абсорбции НПХ из места инъекции. При раннем токсикозе беременных и незапланированных физических нагрузках у женщин, получающих НПХ, часто возникают гипогликемии различной степени тяжести. Снижение дозы НПХ перед сном для предотвращения гипогликемии в ночные часы уменьшает инсулинемию в раннее утреннее время и ведет к значительному проявлению «феномена утренней зари». Введение инсулина НПХ перед сном часто является причиной ночных гипогликемий, так как пик его действия приходится именно на 3–4 часа ночи, когда потребность в инсулине минимальна [28]. Кроме того, в месте инъекции образуется подкожное депо инсулина, что, в свою очередь, снижает прогнозируемость времени его действия и тоже повышает риск развития гипогликемии. Большое количество инъекций инсулина с различной продолжительностью действия рано или поздно приводит к наслоению их пиков действия, усиливает вариабельность гликемии и повышает риск развития неожиданных гипогликемий в разное время суток. Пролонгированные аналоги инсулина (детемир (Левемир®), гларгин (Лантус®) являются беспиковыми препаратами. При правильной титрации доз этих инсулинов риск ночных гипогликемий, несомненно, снижается. Однако полная безопасность применения этих пролонгированных аналогов инсулина при беременности пока не доказана. В настоящее время ведется открытое широкомасштабное контролируемое рандомизированное исследование по оценке безопасности и эффективности препарата детемир у беременных с СД типа 1. Данное исследование стало возможным в связи с низким митогенным индексом детемира (11 vs. 783 у гларгина). Действие детемира за счет меньшей вариабельности абсорбции препарата более предсказуемо, чем всех остальных ПИ. Однако официального разрешения на применение даже этого продленного аналога инсулина во время беременности пока нет.
Таким образом, гормональные и метаболические изменения в организме беременной с СД сопровождаются постоянным изменением потребности в экзогенном инсулине и, соответственно, необходимостью гибкой коррекции доз вводимого инсулина. Все перечисленные выше особенности действия аналогов человеческого инсулина представляют несомненный интерес для их применения у беременных. Однако, несмотря на все достижения фармакологической промышленности, «идеального» препарата инсулина с физиологическим профилем действия, соответствующим индивидуальным потребностям пациента в инсулине в течение всех суток на фоне меняющихся жизненных обстоятельств и характера питания, пока не существует. В связи с этим повседневная жизнь больных СД типа 1, а тем более беременных, должна быть максимально подстроена под режим инсулинотерапии, чтобы свести к минимуму эпизоды гипо- и гипергликемии.
Исследование DCCT (1983–1993) доказало, что достижение оптимальной компенсации углеводного обмена во время беременности возможно только с помощью интенсифицированной инсулинотерапии (ИТ). По сравнению с традиционной, именно интенсифицированная ИТ в наибольшей степени позволяет имитировать секрецию инсулина у здорового человека. Частота инъекций инсулина у больных СД типа 1 при беременности достигает 6–8 и более раз в сутки. Помимо многократных инъекций инсулина, для поддержания нормогликемии в этот период требуется постоянный самоконтроль гликемии (≥ 8–10 раз/сут.), скрупулезный подсчет количества углеводов в каждый прием пищи, учет планируемой физической нагрузки перед введением короткого и пролонгированного инсулинов. Однако даже такая ежедневная, кропотливая работа по обеспечению компенсации СД далеко не всегда способна преодолеть индивидуальные и интраиндивидуальные фармакокинетические особенности инсулиновых препаратов, которые, несмотря на все усилия врачей и больных, часто являются причиной непредсказуемых и опасных колебаний гликемии. Кроме того, постоянные расчеты, самоконтроль гликемии и многократные инъекции инсулина в совокупности с чувством страха за последствия неточных действий снижают качество жизни беременной и нередко приводят к нервным срывам.
Учитывая все изложенные выше факты и отсутствие «идеального» препарата инсулина, вопрос об иных способах введения инсулина в организм при беременности становится особенно актуальным.
Альтернативой МПИИ является помповая инсулинотерапия или постоянная подкожная инфузия инсулина (ППИИ). Все известные преимущества этого способа введения инсулина оказались особенно важными при беременности.
Так, при режиме ППИИ доставка инсулина в организм осуществляется инсулиновым дозатором (помпой) по базис-болюсному принципу. При этом используется только один тип инсулина – КИ или УКИ, непрерывное поступление которых в кровь обеспечивает постоянно меняющуюся потребность больного в инсулине в каждую единицу времени.
Базисный принцип работы помпы основывается на круглосуточной автоматической подаче микродоз КИ каждые несколько минут (в зависимости от используемой модели инсулиновой помпы), что максимально точно имитирует его секрецию здоровой поджелудочной железой, особенно при применении УКИ [25, 29]. Скорость подачи инсулина программируется в соответствии с уровнями гликемии между приемами пищи и может быть изменена с учетом индивидуальных особенностей углеводного обмена и режима дня пациента. С учетом индивидуальных потребностей в инсулине в течение суток инсулиновая помпа позволяет программировать сразу несколько базальных профилей. Это снижает риск развития гипогликемии в ночное время и/или вне приема пищи, а также позволяет избежать «феномена утренней зари». Метод ППИИ позволяет пациенту в любой момент времени самостоятельно увеличить или уменьшить количество поступающего инсулина (временный базальный профиль), например, в период болезни или при повышенной физической активности. Идеальное распределение общей дозы инсулина в течение суток и отсутствие его подкожного депо (как при МПИИ) уменьшают суточную потребность в инсулине. Это обстоятельство снижает риск гипогликемий, исключает необходимость приема пищи при отсутствии голода, позволяет избежать инсулинорезистентности и значительной прибавки в весе.
При использовании помпы постпрандиальные колебания гликемии нивелируются болюсным введением инсулина, которое также программируется индивидуально в зависимости от вида принимаемой пищи.
«Нормальный» болюс обычно вводится на тот прием пищи, в котором явно преобладают углеводы, а также с целью снижения выявленной при самоконтроле гипергликемии.
«Пролонгированный» болюс позволяет вводить запрограммированную дозу в период выбранного времени от 30 минут до 8 часов.
«Многоволновой», или болюс «двойной волны» включает оба предыдущих болюса, а именно «нормальный» и «пролонгированный», долевое распределение которых индивидуально рассчитывается пациентом в зависимости от состава планируемой к приему пищи. «Пролонгированный» и «многоволновой» болюсы незаменимы при сложном составе пищи, богатой белком и жиром, гастропарезе, раннем токсикозе беременных, а также при необходимости постепенного снижения гипергликемии. Использование различных видов болюсного введения инсулина обеспечивает пациентам высокую степень свободы в повседневной жизни и позволяет гибко корригировать постпрандиальную гликемию.
Несомненным преимуществом ППИИ является уменьшение локальнозависимой вариабельности всасывания инсулина из места инъекции, так как инфузия инсулина в течение 2–3 дней производится в одно и то же место.
Таким образом, помповая инсулинотерапия в значительной степени позволяет преодолеть известные недостатки режима МПИИ, которые особенно опасны в период беременности, а достоинства данного способа введения инсулина очевидны. Прежде всего, гибкий режим введения инсулина позволяет сразу реагировать на постоянно меняющуюся потребность в инсулине. Так, наличие технической возможности немедленно отключать любой режим введения инсулина в случае экстренной необходимости (рвота при раннем токсикозе, незапланированная физическая нагрузка, гастропарез и пр.) снижает до минимума риск гипогликемий. Использование помповой инсулинотерапии позволяет обеспечить компенсацию СД даже у беременных с гастропарезом. При невозможности обеспечить ППИИ у больной гастропарез является абсолютным противопоказанием к беременности. Использование различных болюсных режимов при приеме смешанной пищи снижает резкие колебания постпрандиальной гликемии, являющихся основным фактором риска развития макросомии плода со всеми вытекающими последствиями. Особые возможности базального режима инсулинотерапии при использовании помпы позволяют полностью ликвидировать «феномен утренней зари», нормализовать сон и тем самым улучшить психоэмоциональное состояние беременной. Сохранение в памяти помпы последних болюсов позволяет правильно изменить дозу инсулина для коррекции гликемии в последующие дни. Важно подчеркнуть, что при угрозе преждевременных родов или экстренном родоразрешении помповая терапия позволяет быстро и эффективно корригировать режим базальной инсулинотерапии, обеспечивая у матери нормогликемию. Поддержание у беременной с СД нормальных значений гликемии в период рождения ребенка предотвращает развитие у него гипогликемии новорожденных, которые не только крайне отрицательно сказываются на состоянии ЦНС детей, но нередко заканчиваются фатально. Более низкая суточная доза инсулина на помповой терапии во второй половине беременности способствует меньшей прибавке в весе и более быстрому восстановлению исходной формы у женщины после родов. Временное снижение дозы базального инсулина или его полное отключение после родов снижает риск гипогликемии и рикошетной гипергликемии в послеродовом периоде, что является залогом успешного становления лактации.
Одним из немногих побочных явлений, связанных с применением ППИИ, является риск быстрого развития кетоацидоза на фоне технической неисправности инсулинового дозатора (неадекватная работа помпы, окклюзия или отсоединение катетера) или инфицирования кожных покровов [30]. Резкое прекращение подачи инсулина или нарушение его абсорбции немедленно приводят к абсолютному дефициту инсулина в организме и угрожающим жизни метаболическим расстройствам. Всего через 2 часа после прекращения поступления инсулина из помпы в крови резко повышается содержание глюкозы и 3-гидроксибутирата [30, 31]. Риск развития кетоацидоза при ППИИ, обусловленный техническими причинами, можно исключить или значительно снизить. Регулярный самоконтроль гликемии, а также ежедневный осмотр места введения канюли и катетера позволяют быстро заподозрить опасность. Беременные, специально обученные тактике поведения в нестандартных ситуациях при режиме ППИИ, быстро принимают необходимые меры, которые легко позволяют избежать развития кетоацидоза [30].
Учитывая все перечисленные обстоятельства, переводить на помповую инсулинотерапию можно только обученных, хорошо ориентирующихся в лечении СД и, что очень важно, высоко мотивированных именно на данный вид терапии пациенток.
Таким образом, в настоящее время инсулиновая помпа является наиболее эффективным средством, обеспечивающим уровень инсулинемии, максимально приближенный к постоянно меняющимся потребностям организма. Режим ППИИ позволяет поддерживать стабильную компенсацию СД в течение всей беременности без риска гипогликемий и при минимальной вариабельности гликемии. У женщин с прегестационным СД использование режима ППИИ приводит к существенному улучшению исходов беременности, как для матери, так и для ребенка.