Анализ современных критериев диагностики нарушения углеводного обмена во время беременности
- Аннотация
- Статья
- Ссылки
Высокий риск развития макросомии имеет место даже при незначительном нарушении толерантности к углеводам [16]. Избыточная масса плода приводит к проблемам в родах: увеличению числа кесаревых сечений, дистоции плечиков, переломам. Неонатальная гипогликемия возникает вследствие гиперинсулинемии плода, которая напрямую связана с гипергликемией матери. Нарушение углеводного обмена во время беременности ассоциируется с преждевременными родами и рождением недоношенных детей [8], что часто приводит к развитию у ребенка респираторного дистресс-синдрома и желтухи [9]. Не подвергшаяся коррекции гипергликемия во время беременности может привести к увеличению мертворождения и перинатальной смертности [10, 12]. Вышеперечисленные осложнения гестационного сахарного диабета (ГСД) у матери и как следствие этого преждевременные роды [11, 7] сопряжены с большой необходимостью в последующем перинатальном уходе [8]. Нарушение углеводного обмена во время беременности имеет также и отдаленные последствия для матери и потомства. В большинстве случаев ГСД разрешается после родов. Несмотря на это, женщины с ГСД в анамнезе имеют высокий риск развития в будущем сахарного диабета типа 2 (СД типа 2). Каждая последующая беременность увеличивает риск развития СД в 3 раза. Риск развития СД в подростковом и среднем возрасте у детей от матерей с ГСД составляет 20–40% [13, 14, 15].
В прошлом ГСД подразделялся по выраженности нарушения углеводного обмена на менее тяжелую форму – нарушение толерантности к глюкозе и тяжелую – непосредственно ГСД [2]. В настоящий момент термин «нарушенная толерантность к глюкозе» во время беременности не используется, а любое нарушение углеводного обмена, впервые возникшее или выявленное во время беременности, определяется как ГСД. Прегестационный СД (ПГСД), имеющий место, но не диагностированный до беременности или манифестировавший во время беременности, по классификации ВОЗ (1999) относится к ГСД. Доля женщин с недиагностированным до беременности ПГСД среди беременных с ГСД составляет от 1 до 6%. Увеличение числа таких женщин в последние десятилетия в большей степени связано с увеличением распространенности ожирения, СД типа 2 и других метаболических нарушений в молодой возрастной группе. Все вышесказанное ставит перед практикующими врачами акушерами-гинекологами, терапевтами и эндокринологами особые вопросы, касающиеся ведения беременности и последующего послеродового периода [4, 5, 6]. Значение нарушенной гликемии натощак (НГН) в соответствии с рекомендациями ВОЗ (1999) во время беременности не установлено. Известно, что при ее выявлении у беременной рекомендовано проведение ОГТТ с 75 г глюкозы вне зависимости от срока гестации [3].
Распространенность ГСД неуклонно растет во всем мире [17]. На долю ГСД приходится 90% от общего числа беременностей, сопровождающихся СД [7]. Распространенность ГСД варьирует в разных странах от 1% до 14% в общей популяции в зависимости от численности населения и способа диагностики данного заболевания [18]. Различная распространенность ГСД связана с распространенностью СД типа 2 в различных этнических группах.
Своевременное выявление нарушения углеводного обмена и его лечение позволяет улучшить исходы беременности [1]. Однако отсутствие универсальных международных критериев диагностики и классификации гипергликемии во время беременности на сегодняшний день представляет собой серьезную клиническую проблему. Методы скрининга и точные критерии для установки диагноза продолжают оставаться предметом разногласий и многочисленных дискуссий. Кроме этого, хорошо известно, что ГСД в основном не имеет клинических проявлений и в 50% случаев протекает бессимптомно [32, 33, 36, 37]. Все это подчеркивает важность современной и адекватной диагностики нарушения углеводного обмена во время беременности.
Диагностические критерии ГСД сильно различаются в разных странах мира.
Первые критерии диагностики были предложены в США еще в 1964 г. O’Sullivan и Mahan [19], и с некоторыми изменениями [20] использовались в этой стране до последнего времени. Выбор первых диагностических критериев основывался на прогнозировании развития СД в будущем у женщин, перенесших ГСД [19] (табл. 1).
Некоторые исследователи считают, что критерии, широко применяемые в настоящее время для диагностики ГСД, слишком ограничены и что даже незначительная гипергликемия увеличивает риск неблагоприятных исходов [21–26]. Другие считают, что систематические попытки диагностировать ГСД следует прекратить до тех пор, пока не будут получены данные о значительной заболеваемости, связанной с конкретной степенью интолерантности к глюкозе [27], об экономической оправданности проведения скрининга ГСД [28].
В этой связи в последние десять лет был проведен целый ряд масштабных научных исследований. Так, в пятилетнем слепом рандомизированном HAPO-исследовании (Исследование Гипергликемии и Неблагоприятных Исходов Беременности) было обследовано 25505 беременных женщин разных этнических групп. В 15 крупнейших центрах девяти стран мира им был проведен ОГТТ с 75 г глюкозы на 24–32 неделях беременности. В данном исследовании были получены убедительные доказательства, подтверждающие наличие взаимосвязи между материнской гипергликемией и неонатальными исходами [1]. В результате исследования, проведенного Британским Национальным Институтом Здравоохранения и Клинического Совершенства, был сделан другой очень важный вывод, что «скрининг, диагностика и лечение ГСД являются экономически выгодными» [28].
Учитывая особенности обмена веществ во время беременности, стандартом диагностики ГСД является нагрузочный оральный глюкозотолерантный тест (ОГТТ). Вопросы о том, приносит ли сам раствор глюкозы какие-либо побочные эффекты и является ли это препятствующим фактором для проведения теста у пациенток остаются открытыми. Основными недостатками ОГТТ являются его высокая цена, трудность проведения и неприятность самой процедуры для беременной, а именно ночное голодание в течение 8–14 часов, прием раствора глюкозы и нахождение в лаборатории не менее 2–3-х часов до последнего забора крови и т.д. Более простые, дешевые и подходящие для начального скрининга тесты имели бы больше преимуществ, но только лишь в том случае, если с их помощью можно было бы успешно выявлять у женщин ГСД.
К альтернативным способам диагностики ГСД относятся в настоящее время: исследование уровня HbA1c, глюкозы венозной плазмы натощак и глюкозы венозной плазмы, взятой независимо от времени суток и приема пищи. УЗИ плода было предложено в качестве метода скрининга макросомии для пациенток с низким риском развития ГСД [35].
Существует множество рекомендаций и клинических руководств по диагностике ГСД: рекомендации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ 1999) [3], Американской диабетологической ассоциации (ADA 1997) [29], Канадской диабетологической ассоциации, Национального института здоровья и высокого клинического качества, Великобритания (NICEUK), Австралийского диабетологического общества по ведению беременности, Шотландского межуниверситетского общества (Jovanovic 2004) [30] и др.
Последние критерии диагноза ГСД основывались на определении факторов риска и проведении ОГТ-тестов в группах среднего и высокого риска.
Первые критерии диагностики ГСД (табл. 1) базировались на проведении 3-часового ОГТТ со 100 г глюкозы. До последнего времени в Европе наиболее часто использовалась нагрузка в 75 г глюкозы, в США – преимущественно тест со 100 г глюкозы.
Всемирная организация здравоохранения рекомендует проводить диагностику ГСД, полагаясь на общие критерии диагностики СД (ВОЗ 1999). В соответствии с рекомендациями ВОЗ диагностика ГСД базируется на проведении после ночного голодания двухчасового ОГТТ с 75 г глюкозы. Проведение ОГТТ рекомендовано на сроках 24–28 недель или ранее при наличии высокого риска развития ГСД с повторным его проведением при отсутствии нарушения углеводного обмена по результатам первого тестирования [3]. У женщины подтверждается диагноз ГСД, если глюкоза венозной плазмы натощак выше или равна 7,0 ммоль/л (126 мг/дл) или через 2 часа после нагрузки 75 г глюкозы выше или равна 7,8 ммоль/л (140 мг/дл). Диагноз ГСД устанавливается также при случайном выявлении гликемии выше или равной 11,1 ммоль/л (200 мг/дл) вне зависимости от времени суток и приема пищи (табл. 2).
В 1979 году Американская диабетологическая ассоциация (ADA) впервые опубликовала рекомендации диагностики ГСД Национальной Диабетологической Группы (The National Diabetes Data Group – NDDG), основанные на начальном скрининге с оральным глюкозо-провокационным тестом [31]. Для этого теста женщине не нужно было голодать, она выпивала 50 г глюкозы, растворенной в воде, с последующим определением глюкозы крови через 1 час. Если значение глюкозы в венозной плазме через 1 час после нагрузки превышало 7,8 ммоль/л (140 мг/дл), проводился последующий 3-часовой ОГТТ со 100 г глюкозы. В последствие рекомендации NDDG были пересмотрены, и в следующих рекомендациях был предложен одноэтапный подход: проведение 3-часового ОГТТ со 100 г глюкозы женщинам с высоким риском развития ГСД [29]. Для женщин с низким риском развития ГСД по-прежнему было рекомендовано двухэтапное проведение теста: сначала с 50 г глюкозы и определением гликемии через 1 час, далее проведение 3-часового ОГТТ со 100 г глюкозы только при гликемии через 1 час выше 7,8 ммоль/л (140 мг/ дл). Диагноз ГСД подтверждался в результате проведения 3-часового ОГТТ при уровне глюкозы венозной плазмы натощак > 5,3 ммоль/л (95 мг/ дл), через 1 час > 10,0 ммоль/л (180 мг/ дл), через 2 часа > 8,6 ммоль/л (155 мг/ дл) или через 3 часа > 7,8 ммоль/л (140 мг/ дл) (табл. 2).
В 2008 году в Пасадене Международной ассоциацией групп изучения диабета и беременности (МАГИДБ) были предложены для обсуждения новые критерии диагноза и классификации нарушения углеводного обмена во время беременности [40]. Вносимые изменения основывались на результатах исследования HAPO, в котором на большом клиническом материале была четко показана зависимость перинатальных исходов от уровня гликемии матери [41].
Общий подход, рекомендованный Консенсусом МАГИДБ для определения и диагностики гипергликемии во время беременности, представлен в таблице 3.
Он включает две независимые фазы. Первая фаза – выявление женщин с манифестным диабетом, недиагностированным до беременности. Очень важно, что рекомендуется всеобщее раннее тестирование при первом обращении в перинатальный центр. Беременность сама по себе уже рассматривается как риск развития нарушения углеводного обмена, как состояние физиологической инсулинрезистентности. Вторая фаза заключается в проведении ОГТТ с 75 г глюкозы на 24–28 недели беременности у всех женщин с невыявленными ранее манифестным СД или ГСД. Консенсусом МАГИДБ не рекомендуется рутинное проведение ОГТТ с 75 г глюкозы раньше 24–28 недели беременности, так как не было проведено достаточного количества исследований для того, чтобы в полной мере оценить пользу от всеобщего нагрузочного тестирования для диагностики и лечения ГСД ранее указанных сроков беременности. Также было рекомендовано отнести уровень глюкозы в венозной плазме натощак > 5,1 ммоль/л (92 мг/дл) на ранних сроках беременности уже к категории ГСД. Эта программа скрининга и критерии диагноза ГСД были предложены МАГИДБ ВОЗ как универсальные для любой популяции беременных.
Наиболее оправданным является определение диагностических пороговых значений уровня гликемии на основании анализа данных перинатальных исходов. Впервые о попытке разработки диагностических критериев ГСД путем анализа исходов беременности упоминалось в исследовании, проведенном в Бразилии. 4977 беременным женщинам был проведен ОГТТ с 75 г глюкозы [42]. По результатам исследования Schmidt и соавт. провели сравнительный анализ критериев диагностики ГСД, которые в настоящее время приняты ВОЗ (1999) (глюкоза венозной плазмы натощак > 7,0 ммоль/л или через 2 часа > 7,8 ммоль/л) и ADA (1997) (глюкоза венозной плазмы натощак > 5,3 ммоль/л, через 1 час > 10,0 ммоль/л или через 2 часа > 8,6 ммоль/л). Авторы исследования пришли к выводу, что указанные критерии могут быть прогностически значимыми для развития макросомии, преэклампсии и перинатальной смертности [42]. Наряду с этим было отмечено, что неблагоприятные исходы беременности возникали и при более низких диагностических пороговых значениях, чем рекомендовано ADA и ВОЗ.
Существенных различий между двумя этими диагностическими критериями (ВОЗ и ADA) в отношении частоты клинических исходов не отмечается. Наличие диагноза ГСД увеличивает риск развития макросомии (RR 1,29 и 1,45, на основании критериев диагностики ADA и ВОЗ соответственно), преэклампсии (RR 2,28 и 1,94) и перинатальной смертности (RR 3,10 и 1,59) [42].
Впоследствии была проанализирована диагностическая ценность использования различных критериев при проведении ОГТТ с 75 г глюкозы. Так диагноз ГСД был установлен по критериям ADA в 2,4% случаев, в 7,2% по критериям ВОЗ и в 17,8 % случаев на основе предлагаемых критериев МАГИБД.
В 2008 году та же группа исследователей доложила об оценке диагностической ценности укороченной версии проведения двухчасового ОГТТ с 75 г глюкозы, а именно одночасового ОГТТ с 75 г глюкозы [44]. Пороговые диагностические значения были пересмотрены на основе оценки их возможности прогнозирования неблагоприятных для матери и плода исходов. Из-за высокой распространенности ГСД – 22%, одночасовая точка с максимальной чувствительностью (83%) и специфичностью (83%) составила 141 мг/дл (7,8 ммоль/л). Значение 180 мг/дл (10,0 ммоль/л), предложенное МАГИДБ, достигло очень высокой специфичности в выявлении ГСД (99%), однако количество женщин с диагностированным ГСД по этой точке снизилось до 3,2%. Промежуточное значение 160 мг/дл (8,9 ммоль/л) также имело высокую специфичность (94%), умеренную чувствительность (62%), установив ГСД лишь у 8,6% женщин. Основная часть беременных с ГСД была выявлена на основании глюкозы венозной плазмы натощак и глюкозы венозной плазмы через 1 час согласно критериям МАГИДБ.
В заключение необходимо отметить, что по сравнению с исследованиями, проведенными в Бразилии, критерии МАГИДБ могли бы привести к более высокой частоте выявления ГСД. Преимущества укорочения длительности тестирования включают удобство пациента, меньшие затраты и хорошую диагностическую точность в оцененной популяции.
Определение глюкозы на ранних сроках беременности с целью выявления манифестного СД и проведение ОГТТ с 75 г глюкозы всем беременным женщинам на 24–28 неделе с еще недиагностированным при первом обращении манифестным или гестационным СД вносят фундаментальные изменения в подходы скрининга и диагностики гипергликемии во время беременности.
Использование новых, предложенных МАГИДБ критериев диагноза ГСД, установленных на основании исходов беременности в исследовании HAPO (табл. 3 и 4) существенно увеличило частоту выявления гипергликемии во время беременности в большинстве регионов [4, 5].
Возможно, в будущем будут предложены более простые и экономичные методы, которые не потребуют проведения ОГТТ у большинства беременных женщин. В HAPO-исследовании риски некоторых неблагоприятных исходов были низкими, при глюкозе венозной плазмы натощак < 4,4 ммоль/л (80 мг/дл). Вместе с тем, появилось предположение, что использование глюкозы венозной плазмы натощак для потенциального определения беременностей с низким риском ГСД и неблагоприятных исходов требует дальнейшей оценки.
Необходимо дальнейшее проведение рандомизированных контролируемых и других клинических исследований для определения: 1) экономической эффективности терапевтических подходов лечения ГСД, диагностированного на основании критериев МАГИДБ; 2) целевых показателей гликемии при лечении; 3) периода послеродового наблюдения за матерью с позиции оценки факторов риска для последующего развития сахарного диабета, других метаболических нарушений или сердечно-сосудистых заболеваний; 4) периода наблюдения за ребенком для оценки потенциальной взаимосвязи материнской гипергликемии и отсроченных рисков развития ожирения, нарушения углеводного обмена и сердечно-сосудистых заболеваний.