Синдром раздраженного кишечника: коморбидные состояния и междисциплинарная тактика ведения пациентов

Рис. 1. Порочный круг СРК

Рис. 2. Опросники PHQ-2 и GAD-2 (по [57, 58])

Введение

Синдром раздраженного кишечника (СРК) – это функциональное расстройство, характеризующееся абдоминальной болью, связанное с изменением частоты и/или консистенции стула при отсутствии структурных или биохимических нарушений. В отличие от других функциональных расстройств кишечника, обязательным диагностическим критерием СРК является абдоминальная боль, что определяет необходимость ее контроля, в том числе с применением спазмолитической терапии.

Согласно эпидемиологическим данным, 40,3% населения имеет хотя бы одно функциональное заболевание желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) [1], при этом глобальная распространенность СРК составляет 9,2% при оценке по Римским критериям III
и 3,8% при оценке по Римским критериям IV [2]. Схожие величины выявлены в постпандемическом популяционном исследовании, проведенном в США, где доля СРК составила 6,1%, среди которых почти 70% пациентов хотя бы раз обращались за медицинской помощью по этому поводу [3]. Пик заболеваемости СРК у детей приходится на подростковый возраст. В России до 14% школьников младших классов и до 35% подростков страдают СРК [4]. По распространенности СРК сопоставим с сахарным диабетом 2-го типа, а по числу обращений к врачу превосходит многие хронические соматические заболевания [3, 5, 6].

Современная биопсихосоциальная модель СРК рассматривает заболевание как результат комплексных нарушений в оси «кишечник – мозг». Изменения состава и метаболического профиля микробиоты, воспаление низкой степени, нарушение регуляции энтеральной и центральной нервных систем, а также генетически обусловленная склонность к тревожности и депрессии формируют сенсибилизированный фон, при котором даже минимальные стимулы способны провоцировать манифестацию симптомов СРК [7]. Висцеральная гиперчувствительность и феномен «сниженного порога боли» подтверждаются морфологическими изменениями, а также увеличением количества тучных клеток в слизистой оболочке толстой кишки, степень которого коррелирует с интенсивностью абдоминальной боли [8].

Клиническая картина СРК складывается из хронической рецидивирующей абдоминальной боли в сочетании с нарушениями стула, что приводит к ограничениям в питании, которое отмечают 47–54% пациентов всех подтипов СРК. Часто встречаются коморбидные состояния: до трети пациентов имеют тревожное или депрессивное расстройство [9], а ассоциация с мигренью свидетельствует об общих механизмах центральной сенситизации [10]. Указанные нарушения препятствуют эффективному лечению СРК и способствуют формированию порочного круга, в котором желудочно-кишечные и психоэмоциональные симптомы усиливают друг друга [11, 12]. Эти данные подчеркивают необходимость междисциплинарного подхода с участием гастроэнтеролога, психиатра и невролога.

Однако именно снижение качества жизни, а не тяжесть ЖКТ-симптомов в наибольшей степени коррелирует с низкой удовлетворенностью пациентов с СРК [13]. Согласно различным исследованиям, стойкое снижение качества жизни наблюдается у 15–19% пациентов, а нарушения сна – у 25–29% пациентов [11, 12]. Ограничение трудоспособности отмечается у 22–28% больных, которые пропускают от одного до пяти дней работы или учебы за квартал, в то время как 3% пациентов отсутствуют на работе или учебе шесть и более дней [11].

Рациональная стратегия, по мнению подавляющего большинства международных экспертов, предполагает ранний скрининг на предмет «красных флагов», ограниченный набор лабораторных и инструментальных исследований и быстрое назначение патогенетически обоснованной терапии [14, 15].

Среди терапевтических подходов особое место занимают спазмолитические препараты, в частности мебеверин, эффективность которого в купировании болевого синдрома и нормализации моторики кишечника подтверждена систематическим обзором 22 рандомизированных клинических исследований [16] и отражена в клинических рекомендациях [4].

При этом патофизиология СРК сложна и многогранна, наличие тревожных, депрессивных и неврологических сопутствующих состояний может оказывать существенное влияние на выраженность абдоминальной боли, что делает особо ценным междисциплинарный подход к длительному ведению пациентов.

Патогенез, клинические фенотипы и диагностика СРК

Современное представление о патогенезе СРК основывается на биопсихосоциальной концепции, включающей взаимодействие множества факторов. К ключевым патофизиологическим звеньям заболевания относят: 1) моторно-секреторные нарушения (спазм гладкой мускулатуры кишечника, нарушение моторики); 2) висцеральную гиперчувствительность; 3) измененный состав кишечной микробиоты; 4) нарушения кишечного эпителиального барьера (синдром повышенной эпителиальной проницаемости) и локальное воспаление низкой степени; 5) повышенную реактивность центральной нервной системы (ЦНС). Эти механизмы объединены в рамках концепции оси «кишечник – мозг», что объясняет разнообразие клинических проявлений и вариабельность течения СРК у разных пациентов [17, 18].

Спазм гладких мышц кишечника считается одним из ведущих механизмов возникновения боли и изменения стула при СРК. Спастические сокращения гладкой мускулатуры кишечника рассматриваются как ключевое звено патогенеза: именно спазм лежит в основе абдоминальной боли, усиленного газообразования и изменяет транзит кишечного содержимого, что приводит к диарее, запору или их чередованию. Нарушения перистальтики при СРК связывают с дисрегуляцией вегетативной нервной системы и кишечных энтеральных сплетений [18]. На молекулярном уровне спазм связан с повышением уровня внутриклеточного кальция, фосфорилированием легких цепей миозина и активацией протеинкиназы С, что поддерживает длительный повышенный тонус гладких мышц [19, 20]. Ведущим проявлением спазма становится висцеральная боль, которая по характеру часто носит приступообразный характер. Это связано с тем, что спазм вызывает транзиторное нарушение кровоснабжения (ишемию) и накопление метаболитов в стенке кишечника (например, простагландинов, гистамина, лактата, ионов водорода), что вызывает болевую реакцию [21, 22]. Сегментарные или тотальные спастические сокращения могут замедлять или ускорять транзит содержимого по кишке: при выраженном длительном спазме возникает задержка, проявляющаяся запором, а при нерегулярных или бессистемных сокращениях – ускоренный пассаж, вызывающий диарею. Локализация и выраженность спазма определяют клиническую картину и разновидность расстройств стула у конкретного пациента. Терапия, нацеленная на устранение спазма гладкой мускулатуры, прежде всего применение селективных миотропных спазмолитиков, разрывает патологическую цепочку спазм – боль – дисфункция, позволяя эффективно снижать выраженность боли и нормализовать моторную функцию кишечника [18, 21, 23].

Висцеральная гиперчувствительность, характеризующаяся снижением болевого порога стенки кишки на растяжение или другие стимулы, также является одним из ключевых механизмов хронической боли при СРК [24, 25]. Этот феномен связан с периферической сенситизацией, центральными механизмами и взаимодействием с иммунной системой. Периферический компонент включает повышенную сенсорную активность висцеральных рецепторов (ноцицепторов) кишечной стенки, что нередко обусловлено локальным воспалением низкой степени.

На ранних этапах формирования СРК большое значение имеют врожденные особенности вегетативной нервной системы и висцеральной сенсорики. Электрофизиологические и морфометрические исследования показывают, что у пациентов с СРК выявляется повышенная активность ганглиев и изменение чувствительности механорецепторов [26]. Метод функциональной магнитно-резонансной томографии (фМРТ) демонстрирует гиперактивность центров обработки боли в островке и поясной коре, что приводит к восприятию нормальных перистальтических движений как болевых. Эти нейропластические изменения поддерживаются стресс-индуцированной дисрегуляцией гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой (ГГН) оси, что объясняет связь дебюта заболевания с острым или хроническим стрессом [1].

Висцеральная гиперчувствительность приводит к рефлекторному спазму гладкой мускулатуры, что является основой возникновения симптомов при СРК. Абдоминальная боль, как ведущее проявление СРК, связана именно со спазмом [24, 25], а высвобождение провоспалительных медиаторов и активация ноцицепторов усиливают проведение болевых импульсов [24, 27, 28].

Недавние исследования подтверждают роль дисбиоза в патогенезе СРК [29, 30]. Нормальная микробиота кишечника обеспечивает метаболизм нутриентов и ряда лекарственных средств, поддерживает целостность слизистой, обеспечивает иммуномодуляцию и колонизационную резистентность [31]. У человека микробиота ЖКТ преимущественно представлена такими типами бактерий, как Firmicutes, Bacteroidetes, Proteobacteria и Actinobacteria [32]. При дисбиозе отмечается снижение разнообразия микробного сообщества, избыточный рост отдельных таксонов и функциональные генетические сдвиги, что изменяет профиль сигнальных молекул и метаболитов [33]. Это сопровождается усилением воспаления и окислительного стресса, повышением проницаемости эпителия и транслокации бактерий и/или их метаболитов через слизистый барьер [34]. На этом фоне активируются тучные клетки и макрофаги и происходит высвобождение провоспалительных медиаторов (интерлейкин (ИЛ) 1β, ИЛ-6, фактор некроза опухоли α (ФНО-α)), что способствует развитию воспаления низкой степени активности [35, 36].

Хотя состав микробиоты у пациентов с тяжелым СРК уже был охарактеризован в работе J. Tap и соавт. (2017) [37], данный вопрос остается недостаточно изученным, и четкого общепринятого определения состава микробиоты, ассоциированной с СРК, не существует [38]. В одном из исследований с участием 80 пациентов с СРК и 65 здоровых добровольцев у пациентов с СРК были обнаружены повышенные уровни Ruminococcus gnavus и Lachnospiraceae, а также более низкие уровни Barnesiella intestinihominis и Coprococcus catus [39]. Метаанализ 13 исследований также показал снижение представленности Bifidobacterium, Lactobacillus и Faecalibacterium prausnitzii у пациентов с СРК [40]. Эти сдвиги влияют на продукцию короткоцепочечных жирных кислот, серотонина, гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) и иных медиаторов, усиливая висцеральную гиперчувствительность и тревожно-депрессивную симптоматику [41].

Доказано, что у пациентов с СРК (различных подтипов – как с диареей, так и с запором) повышена проницаемость кишечного эпителия. Даже минимальное повреждение слизистого барьера, невидимое при эндоскопическом исследовании и рутинном морфологическом исследовании, может приводить к транслокации бактериальных токсинов, активации иммунных клеток слизистой оболочки и хроническому воспалению низкой степени [17].

Наконец, все больше данных свидетельствует о том, что психологический стресс способен приводить к нарушению целостности кишечного барьера. Активация ГГН оси с повышенным выбросом кортизола приводит к изменению состава микробиоты, ослаблению межэпителиальных контактов и усилению продукции провоспалительных цитокинов. Таким образом, психоэмоциональные факторы формируют порочный круг: стресс → активация вегетативной нервной системы (ВНС) и висцеральная гиперчувствительность → спазм и нарушение моторики кишечника → боль в животе и нарушения стула → изменение социальной активности и ограничения в питании → усиление симптомов СРК → изменение качества жизни и ограничение трудоспособности → еще больший стресс у пациента [7, 14, 23, 42–46]. Боль и висцеральная гиперчувствительность, в свою очередь, усиливают стрессовую реакцию, а также способствуют мышечному спазму, усиливая отдельные звенья порочного круга [43, 44, 46] (рис. 1).

Согласно Римским критериям IV, СРК диагностируется при рецидивирующей боли в животе не реже одного раза в неделю в течение последних трех месяцев, ассоциированной минимум с двумя из трех признаков: связь с дефекацией, изменение частоты и/или формы стула, суммарная длительность симптомов ≥ 6 месяцев [47].

Согласно Римским критериям IV, выделяют четыре подтипа СРК [47]:

• СРК-З – запорный тип (> 25% стула соответствуют типам 1 и 2 по Бристольской шкале и < 25% соответствуют типам 6 и 7), преобладание абдоминальной боли, вздутия;
• СРК-Д – диарейный тип (> 25% стула соответствуют типам 6 и 7 по Бристольской шкале и < 25% соответствуют типам 1 и 2), срочность дефекации, постинфекционный дебют;
• СРК-C – смешанный тип (> 25% стула соответствуют типам стула 1 и 2 и > 25% соответствуют типам 6 и 7 по Бристольской шкале), наиболее вариабельное течение;
• СРК-Н – неклассифицируемый тип, не соответствующий другим критериям.

Коморбидные состояния, связанные с СРК

Тревожные и депрессивные расстройства

По различным оценкам, от 30 до 50% пациентов с СРК страдают от сопутствующих тревожно-депрессивных состояний [48, 49]. В исследовании S. Batmaz и соавт. (2016) c участием пациентов, направленных либо непосредственно в психиатрические клиники, либо к психиатрам из гастроэнтерологических отделений, пациенты сообщали как о желудочно-кишечных, так и о психических симптомах [50]. В исследовании U. Ladabaum и соавт. (2011) СРК был связан с более высоким риском психических расстройств: у пациентов с СРК вероятность развития тревожных расстройств и депрессии была выше, чем у здоровых добровольцев (отношение шансов (ОШ) 3,15; 95%-ный доверительный интервал (95% ДИ) 3,10–3,21 и ОШ 2,65; 95% ДИ 2,60–2,69 соответственно) [51]. Кроме того, имеются данные о более высокой частоте биполярного аффективного расстройства (ОШ 2,47; 95% ДИ 2,34–2,61) и психотических нарушений (ОШ 1,75; 95% ДИ 1,54–1,99) у больных СРК [51].

Наличие депрессивного или тревожного расстройства также повышает риск развития СРК: метаанализ нескольких баз данных показал, что у пациентов с депрессией вероятность возникновения СРК значимо выше [52]. Генетические исследования подтверждают общность двух состояний: выявлены общие генетически детерминированные факторы для СРК и аффективных расстройств [53]. Вероятно, одним из факторов ассоциации данных расстройств является роль серотонина – ключевого нейромедиатора и в ЦНС, и в кишечнике (до 90% серотонина синтезируется энтерохромаффинными клетками ЖКТ). В целом, СРК можно рассматривать как часть единого континуума с функциональными и психосоматическими расстройствами. Психологические факторы риска СРК во многом совпадают с факторами риска депрессии: перенесенные в детстве насилие или травма, высокий уровень хронического стресса, низкий социально-экономический статус, склонность к соматизации и др. [54, 55]. Важно отметить двунаправленность связи: наличие СРК утяжеляет течение депрессии и тревоги, повышая вероятность назначения психотропной терапии.

Сопутствующие психоэмоциональные нарушения ухудшают прогноз СРК, ассоциируются с более выраженным болевым синдромом и резистентностью к стандартному лечению [56]. Поэтому выявление и коррекция тревожно-депрессивных состояний являются обязательной частью ведения таких пациентов. На первичном приеме целесообразен экспресс-скрининг на депрессию и тревогу с помощью кратких опросников. Рекомендуются, в частности, американские шкалы PHQ-2 (Patient Health Questionnaire-2) и GAD-2 (Generalized Anxiety Disorder-2) – простые и чувствительные инструменты для первичной оценки.

PHQ-2 включает два вопроса о симптомах депрессии за последние две недели (суммарный балл ≥ 3 свидетельствует о вероятной депрессии), а GAD-2 представляет собой аналогичную шкалу из двух вопросов для оценки тревоги (суммарный балл ≥ 3 указывает на возможное тревожное расстройство (рис. 2) [57, 58].

Преимущество PHQ-2 и GAD-2 – простота использования: их можно применять даже на амбулаторном приеме врача общей практики, чтобы не пропустить психологическую проблему. При положительных результатах экспресс-скрининга рекомендуется провести более подробную диагностику, например с помощью шкал депрессии и/или тревоги Гамильтона (HDRS и HARS соответственно). Целесообразно направление пациента к врачу-психиатру (или психотерапевту) для углубленного обследования и при необходимости – лечения. Важно донести до пациента, что выявление тревожно-депрессивных симптомов служит частью комплексного подхода к лечению СРК. При направлении к психиатру врачу первичного звена следует объяснить цель консультации: даже при отсутствии симптомов тревоги или депрессии прием антидепрессантов может облегчить симптомы СРК за счет нейромодулирующего действия на ось «кишечник – мозг».

С учетом высокой частоты сочетания СРК с тревожно-депрессивными расстройствами современные клинические рекомендации включают методы психофармакотерапии и психотерапии в план лечения СРК. В частности, зарубежные и российский консенсусы рассматривают антидепрессанты как средства модификации оси «кишечник – мозг» у пациентов с рефрактерными и тяжелыми формами СРК [4, 14]. Трициклические антидепрессанты (ТЦА) обладают доказанной эффективностью в снижении выраженности абдоминальной боли и общих симптомов СРК и рекомендуются в качестве терапии второй линии. Их эффективность связывают с сочетанием нейромодулирующего и анальгетического действий (благодаря антихолинергическому влиянию на кишечник, снижению чувствительности афферентов и улучшению сна). ТЦА при СРК применяются в меньших дозах, чем при лечении большого депрессивного расстройства, – в так называемых «малых дозах» (например, амитриптилин 10–25 мг на ночь), однако при недостаточной эффективности допустимым считается повышение дозы до 75 мг перед сном [4].

При преобладании тревожной симптоматики и жалоб на депрессивное состояние целесообразно применение селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС). Хотя в крупных плацебо-контролируемых исследованиях эффективность СИОЗС при СРК была вариабельна, метаанализы и клинический опыт указывают, что данная терапия улучшает общее состояние пациентов, снижая тяжесть симптомов. Британское общество гастроэнтерологов (British Society of Gastroenterology, BSG) относит СИОЗС ко второй линии терапии СРК (после диетических мер и спазмолитиков) [14]. Американская гастроэнтерологическая ассоциация (American Gastroenterological Association, AGA) также отмечает благоприятное влияние СИОЗС на совокупность симптомов СРК, хотя подчеркивает высокую гетерогенность исследований [59]. Выбор конкретного препарата осуществляется с учетом сопутствующих жалоб. К примеру, некоторые авторы выделяют преимущества флувоксамина: помимо серотонинергического действия, он замедляет метаболизм мелатонина (улучшая сон) и активирует σ₁-рецепторы (дополнительные анксиолитический и когнитивно-протективный эффекты) [60–62]. Однако количество контролируемых исследований отдельных антидепрессантов при СРК ограниченно.

Помимо медикаментов, важнейшей частью лечения пациентов с СРК являются психотерапевтические методики. Если на фоне стандартной фармакотерапии (диета, спазмолитики, слабительные/антидиарейные, антидепрессанты) существенного улучшения не достигается, рекомендуется подключение психотерапии. Наиболее убедительной доказательной базой при СРК обладает когнитивно-поведенческая терапия, а также методики релаксации и гипнотерапии, ориентированные на кишечные симптомы [4, 14]. Считается, что психотерапия помогает пациентам выработать стратегии преодоления стресса, уменьшить катастрофизацию симптомов, разорвать порочный круг тревоги и висцеральной боли. Таким образом, для достижения ремиссии при СРК с коморбидной тревогой/депрессией зачастую необходимо сочетание медикаментозных и немедикаментозных психологических подходов.

Головная боль

Хроническая головная боль, в том числе мигрень, часто ассоциирована с СРК. Эпидемиологические исследования подтверждают двунаправленную связь между этими патологиями. С одной стороны, у пациентов с СРК распространенность мигрени и других видов головной боли статистически значимо выше, чем в общей популяции, с другой стороны, у пациентов с мигренью чаще выявляются симптомы СРК. Согласно исследованиям, у пациентов с мигренью риск развития СРК повышен в 4,13 раза (ОШ 4,127; 95% ДИ 3,325–5,121) [63], тогда как при СРК вероятность мигрени возрастает в 1,6 раза (ОШ 1,6; 95% ДИ 1,5–1,7) [64]. 

Оба состояния относятся к функциональным расстройствам с нарушением болевой чувствительности и чаще встречаются у молодых женщин, что предполагает общие патогенетические механизмы. Мигрень – это форма первичной головной боли, в основе которой лежит нейроваскулярная дисрегуляция и центральная сенситизация [65, 66]. При мигрени в головном мозге, особенно в гипоталамусе и стволовых центрах болевой модуляции, формируется генерализованная гипервозбудимость нейронов. Приступ мигрени сопровождается выбросом провоспалительных нейропептидов, в частности кальцитонин-ген-связанного пептида (calcitonin gene-related peptide, CGRP), и цитокинов, приводящих к активации тригеминальных ноцицепторов и длительной болевой импульсации [67]. Одновременно возникающие вегетативные симптомы (тошнота, рвота, фото- и фонофобия) указывают на системное вовлечение ЦНС и периферических нервных путей. Эти же нейромедиаторы и воспалительные механизмы затрагивают и ЖКТ. Например, CGRP обладает выраженным эффектом на кишечник: он может нарушать кишечную моторику и усиливать висцеральную чувствительность [68]. Стресс и гормональные сдвиги, запускающие мигрень, способны одновременно усиливать и кишечные проявления.

Ключевыми медиаторами, участвующими в патогенезе как СРК, так и мигрени являются:

• Серотонин (5-HT): модулирует висцеральную чувствительность и моторику кишечника, а также ноцицепцию в ЦНС. При СРК отмечаются снижение экспрессии серотонинового транспортера в слизистой толстой кишки и повышение чувствительности 5-HT3-рецепторов, что сходно с изменениями при мигрени [24, 69, 70].
• ГАМК: снижение уровня ГАМК коррелирует с висцеральной гиперчувствительностью и цефалгией, способствуя центральной сенситизации [70, 71].
• Кортикотропин-рилизинг гормон (КРГ): активация КРГ-рецепторов при стрессовых воздействиях увеличивает генерацию боли, провоцируя симптомы СРК и мигрени [69, 71].
• Катехоламины: у части пациентов с СРК выявляют повышение уровня норадреналина при наличии сопутствующей мигрени и дисфункциональных расстройств [70].
• К триггерным факторам, провоцирующим одновременное обострение симптомов со стороны кишечника и нервной системы, относятся следующие: психоэмоциональное напряжение, нарушения режима питания, дисбаланс микробиоты, воспалительные и метаболические изменения.

Особое значение имеет влияние ГГН оси: ее активация при стрессе приводит к изменению состава кишечной микробиоты и повышению проницаемости кишечника. Это сопровождается системным высвобождением провоспалительных цитокинов (ИЛ-1β, ИЛ-18, ФНО-α и др.), которые способны стимулировать ноцицепторы тройничного нерва и провоцировать мигренозный болевой приступ. Одновременно цитокины повышают общую чувствительность к боли и снижают порог толерантности, что утяжеляет проявления как мигрени, так и абдоминальной боли при СРК [72]. Помимо гуморального, существует и прямой нейрональный путь влияния кишечника на мозг: чрезмерная афферентная импульсация по блуждающему нерву (например, при висцеральной гиперчувствительности) может способствовать гипервозбудимости центральных структур и способствовать высокой вероятности развития мигренозного приступа. Мигрень – яркий пример взаимодействия по оси «кишечник – мозг»: данные указывают, что у пациентов с мигренью часто наблюдаются нарушения микробиоты кишечника, а влияние на микрофлору способно смягчать как кишечные, так и цефалгические симптомы [73].

Связь мигрени и СРК имеет практические последствия. Неврологи отмечают, что пациенты с мигренью нередко жалуются на сопутствующие кишечные проблемы, а гастроэнтерологи – что пациенты с СРК часто сообщают о периодических головных болях. Выявление обеих патологий важно для оптимизации лечения. Так, наличие мигрени требует осторожности при выборе лекарств: например, амитриптилин часто применяется для профилактики хронической мигрени, но он может усилить запоры [74], поэтому при СРК-З его назначение нежелательно. Тем не менее при СРК-Д амитриптилин может быть эффективным в отношении симптомов обоих заболеваний. Таким образом, врачу любой специальности следует подходить к лечению пациента широкоформатно: при ведении больного с мигренью расспрашивать о кишечных симптомах и, наоборот, при СРК – интересоваться наличием хронических болей вне ЖКТ.

Если пациент с СРК отказывается от консультации психиатра или психотерапевта при выраженных тревожно-депрессивных жалобах, рациональной тактикой может стать направление к неврологу. В компетенцию врача-невролога входит назначение ТЦА или СИОЗС, а также других препаратов для лечения хронической боли, которые одновременно повлияют и на мигрень, и на кишечные симптомы. Междисциплинарный подход при сочетании СРК и мигрени обеспечивает более высокую эффективность лечения, чем изолированное лечение каждого заболевания по отдельности.

Современная терапия СРК

Терапия СРК ориентирована на купирование доминирующих симптомов с учетом патогенетических механизмов и индивидуальных особенностей пациента. Поскольку проявления СРК могут варьировать (боль, диарея, запор, метеоризм, тревога и т.д.), схема терапии составляется индивидуально, с обязательной оценкой ее эффективности. Вместе с тем клинические руководства предлагают определенный пошаговый алгоритм [4, 14, 59].

В рекомендациях отмечается [4, 14, 59], что начальным этапом лечения становятся модификация образа жизни и диеты. Важно разъяснить пациенту природу заболевания, а также устранить страхи относительно его состояния. Совместно с пациентом врач выявляет, какие именно симптомы (боль, диарея, запор, вздутие) приносят наибольшее беспокойство, и формулирует четкие, конкретные цели лечения (например, мягкий оформленный стул один раз в один-два дня при запоре, уменьшение частоты диареи, снижение интенсивности боли). Основными стратегическими целями при СРК являются достижение клинической ремиссии, восстановление социальной активности и нормализация качества жизни пациента. Следует обозначить примерные сроки ожидания значимого улучшения в четыре – шесть недель терапии (для получения стойкого эффекта лечение следует проводить в течение минимум трех месяцев [4], а при необходимости его продолжительность следует увеличить до 6–12 месяцев [4, 14]). Если у пациента присутствуют устойчивые тревожно-депрессивные жалобы, панические атаки, фобии либо выраженные хронические боли вне ЖКТ (головная боль, фибромиалгия и др.), целесообразно направить его к профильному специалисту – психиатру, неврологу, клиническому психологу. В разговоре следует упомянуть о возможных дополнительных методах лечения: психотерапии (особенно когнитивно-поведенченская терапия), методах релаксации, йоге, физиотерапии, массажах и др. Хотя уровень доказательности у них разный, многие пациенты готовы попробовать такие подходы и, если они не противоречат основному лечению, эти методы могут значительно снизить стресс. В частности, регулярная медитация снижает выраженность боли и улучшает качество жизни пациентов по сравнению со стандартным ведением [75].

Рекомендуется нормализация режима дня, полноценный сон, регулярная умеренная физическая активность, так как эти меры снижают уровень стрессовых медиаторов и улучшают моторику кишечника. Диета low-FODMAP может существенно уменьшить симптомы у многих пациентов с СРК, поэтому ее рекомендовано соблюдать в течение как минимум четырех – шести недель, затем рацион постепенно расширяют, отслеживая переносимость отдельных продуктов [14, 76]. В то же время не стоит полностью исключать клетчатку: при склонности к запору объем пищевых волокон, наоборот, увеличивают, так как они улучшают консистенцию стула и служат пищевым субстратом для жизнедеятельности комменсальных бактерий. Ведение дневника питания и симптомов может помочь выявить индивидуальные пищевые триггеры.

Выбор лекарственных средств определяется преобладающими симптомами СРК и его подтипом. Первой линией терапии при абдоминальной боли являются спазмолитические средства, среди которых мебеверин занимает ведущее положение благодаря селективному действию на гладкую мускулатуру кишечника [4, 14, 59]. Мебеверин блокирует быстрые натриевые каналы, тормозит выход кальция из внутриклеточных депо и устраняет спазм, не вызывая при этом гипотонии и сохраняя физиологическую перистальтику кишечника [77]. Важным преимуществом мебеверина является отсутствие системных антихолинергических эффектов, то есть препарат не вызывает сухости во рту, нарушений аккомодации, тахикардии и задержки мочи, что выгодно отличает его от ряда классических спазмолитиков [78].

Эффективность мебеверина была доказана в многочисленных исследованиях. Так, в исследовании с участием 40 пациентов с СРК-Д было показано, что прием мебеверина 200 мг дважды в день улучшал качество жизни, а также влиял на количество дефекаций в день [79]. В другом исследовании с участием 607 пациентов, которые проходили лечение мебеверином (Дюспаталином) в течение восьми недель, было показано [80], что качество жизни, связанное с СРК, значимо улучшилось уже к четвертой неделе лечения. Еще в одном клиническом исследовании с участием 91 пациента с СРК-Д до и после лечения оценивали частоту дефекаций, общее время транзита по толстой кишке, сывороточные уровни субстации P и нейропептида Y [81]. Ежедневная частота дефекаций значимо снизилась после начала лечения (2,7 ± 1,1 в сравнении с 2,1 ± 1,0, р < 0,005), а консистенция стула стала оформленной: доля пациентов с жидким стулом уменьшилась с 19,5 до 2,2% (доля пациентов с мягким стулом возросла с 78,3 до 87,0%, а доля пациентов с твердым стулом изменилась с 2,2 до 10,9%). Лечение мебеверином улучшало общее самочувствие у 71,8% пациентов. В другом исследовании с участием 56 пациентов (54 закончили лечение) мебеверин продемонстрировал не только выраженный спазмолитический эффект, но и эукинетическое действие – способствовал нормализации транзита химуса по кишке [82]. В исследовании участвовали пациенты с СРК-Д (15 пациентов), СРК-З (21 пациент), а также пациенты со спастической дискинезией толстой кишки при различных заболеваниях органов пищеварения в фазе ремиссии. До лечения у всех включенных в исследование пациентов имела место абдоминальная боль различной степени выраженности, которая в среднем составляла 2,60 ± 0,25 балла (1 балл – легкая степень выраженности болевого синдрома, а 3 балла – тяжелая степень, которая нарушала активность больного). У 41 (73,2%) больного боль ассоциировались с запорами, а у 15 (26,8%) – с диареей. После четырех недель комплексной терапии с включением мебеверина у большинства больных была отмечена положительная динамика. Боль в животе полностью купирована у 75,9% больных, а у 24,1% степень ее выраженности значимо уменьшилась (2,60 ± 0,25 в сравнении с 1,10 ± 0,10 балла, р < 0,05), и большинству не потребовалось дальнейшее применение препарата. Нормализация стула отмечена у 77,8% больных, у остальных (как с запорами, так и с диареей) выраженность нарушения стула снизилась более чем на 1 балл.

Мебеверин обладает хорошей переносимостью, в том числе при длительном применении [83]. Так, в систематическом обзоре восьми исследований с участием 555 пациентов, получавших мебеверин или плацебо в течение 4–16 недель, отмечалось [84], что нежелательные явления при применении мебеверина были редки или о них вовсе не сообщалось. В двух исследованиях частота нежелательных явлений в группе мебеверина составила 24%, а в группе плацебо – 22,5%. Согласно результатам проведенных исследований [85], курс мебеверина длительностью восемь недель приводит к стойкой ремиссии СРК и функциональных расстройств билиарной системы, а положительный терапевтический эффект от лечения может сохраняться в течение шести месяцев и более.

Оригинальный препарат мебеверина (Дюспаталин) характеризуется пролонгированным высвобождением благодаря микрогранулированной форме, что обеспечивает стабильную концентрацию в сравнении с дженериками [86].

В 2013 г. М.А. Бутов и соавт. провели исследование [87], в котором оценивали влияние разных препаратов мебеверина на ключевые показатели желчевыделения у пациентов с билиарной дисфункцией, сопровождающейся гипертонусом сфинктера Одди. Было выявлено, что клинический эффект при приеме дженерика (Ниаспама) был выражен меньше, чем при приеме Дюспаталина. Фармацевтическое тестирование растворимости подтвердило неэквивалентное высвобождение мебеверина при рН 4,5: гранулы Дюспаталина растворялись медленнее и равномернее, тогда как капсулы дженериков высвобождали субстанцию быстрее из-за иной технологии производства (порошковая или смешанная форма внутри капсулы), что потенциально влияет на терапевтические результаты [88]. Результаты этих исследований свидетельствуют о том, что, несмотря на одинаковое количественное содержание мебеверина гидрохлорида, Дюспаталин и воспроизведенные препараты нельзя считать взаимозаменяемыми ввиду различий в технологии производства, профиле высвобождения и клинической эффективности [86].

В 2022 г. был опубликован систематический обзор 22 исследований [89], в котором суммируется доказательная база мебеверина и приводятся данные об эффективности препарата в терапии пациентов с СРК. В шести исследованиях было выявлено значимое снижение оценки боли в животе после лечения мебеверином по сравнению с исходным уровнем [79, 90–94], еще в 11 исследованиях препарат оказывал благоприятное воздействие на уменьшение боли и дискомфорта в животе [80, 95–104]. В двух исследованиях было показано превосходство мебеверина над плацебо в отношении боли в животе [97, 98]. В трех исследованиях изучали влияние мебеверина на вздутие живота, и во всех из них было показано положительное влияние препарата на выраженность данного симптома [97, 101, 102]. В пяти исследованиях оценивали влияние мебеверина на нарушения стула [91, 94, 96, 97, 105], и результаты четырех из них показали, что лечение уменьшило выраженность нарушений стула [91, 94, 96, 97]. Лечение мебеверином в течение трех – шести недель приводило к разрешению запоров у 62–79% пациентов [102, 103], аналогичным образом шесть недель лечения приводили к улучшению или полному разрешению диареи [95]. Кроме того, мебеверин оказывал положительное влияние на симптомы тревоги и депрессии, оцененные по HADS (Hospital Anxiety and Depression Scale) [106]: средний балл для тревоги при терапии мебеверином снизился с 9,23 до 8,70 к шестой неделе лечения, а затем – до 8,20 к 12-й неделе лечения. Через
6 и 12 недель лечения у 85 и 78% пациентов соответственно получены нормальные показатели оценки депрессии по шкале HADS [106].

Благоприятный профиль безопасности и минимальный риск межлекарственных взаимодействий позволяют применять мебеверин в комплексной терапии СРК, например, совместно с препаратами для лечения тревожно-депрессивных расстройств или мигреней. Кроме спазмолитиков, для лечения пациентов с СРК целесообразно применение слабительных и антидиарейных средств в зависимости от подтипа СРК. Применение пробиотических штаммов бактерий также может улучшить общее состояние части пациентов с СРК, хотя польза от применения конкретных пробиотиков варьирует
[4, 14, 59]. Как уже упоминалось выше, другой важной частью терапии при сопутствующих психических симптомах и хронической боли могут стать антидепрессанты. ТЦА и СИОЗС имеют значительную доказательную базу и могут уменьшить выраженность тревожно-депрессивных симптомов.

Таким образом, согласно современным рекомендациям [4, 14, 59], первым этапом лечения становятся немедикаментозные меры, спазмолитики и/или средства для коррекции стула в зависимости от подтипа заболевания. При недостаточном эффекте целесообразно усиление терапии, в частности назначение антидепрессантов. В рекомендациях отдельно подчеркивается, что при тяжелом рефрактерном СРК необходим мультидисциплинарный подход, избегающий чрезмерных инвазивных вмешательств и полипрагмазии [14].

Пациентам с СРК следует назначать регулярные визиты к гастроэнтерологу для отслеживания динамики симптомов (в начале лечения через четыре – шесть недель, затем – раз в три месяца) в соответствии с поставленными целями [4, 14, 59]. При достижении стойкой ремиссии возможно постепенное снижение доз некоторых препаратов, однако, поскольку СРК склонен к рецидивирующему течению, целесообразно продолжать длительное наблюдение пациентов.

Заключение

Рассмотрение СРК как мультифакторного расстройства, в основе которого лежат влияние стресса, спазм, висцеральная гиперчувствительность, нарушение микробиоты кишечника, иммунная дисрегуляция, позволяет объяснить разнообразие его клинических проявлений и ассоциаций. Высокая коморбидность СРК с тревожно-депрессивными расстройствами, мигренью и другими функциональными патологиями требует от врача комплексного взгляда на проблему.

В терапии СРК применяется многоцелевой подход: сочетание изменений образа жизни и диеты, психологической поддержки и фармакотерапии в зависимости от ведущих симптомов. Базисным компонентом остается спазмолитическая терапия (в частности, Дюспаталин) для контроля болевого синдрома и спазмов. Согласно рекомендациям Национального института здоровья и совершенствования медицинской помощи (NICE, National Institute for Health and Care Excellence) от 2017 г. [107], длительность терапии должна составлять 6–12 месяцев, а в соответствии с британскими рекомендациями [14, 108], оценку эффективности терапии спазмолитиками следует проводить не менее чем через три месяца. Большинство исследований демонстрирует более выраженный эффект при продолжительном курсе. Прием Дюспаталина в течение восьми недель может быть оптимальным при СРК, ввиду улучшения качества жизни и описанного эффекта последействия. При добавлении антидепрессантов не следует отменять препараты прямого желудочно-кишечного действия (спазмолитики), поскольку это может спровоцировать рецидив СРК. При нарушениях стула приоритет отдают слабительным или антидиарейным средствам. Такой мультидисциплинарный подход позволяет разорвать порочный круг патогенеза СРК, когда кишечные и психологические факторы взаимно отягощают друг друга. Персонализированный подход, учитывающий коморбидный профиль пациента, является современным стандартом лечения СРК.