Современные подходы к диагностике и лечению диабетической полинейропатии

Эпидемиология и клиническое значение диабетической нейропатии

Периферическая нейропатия считается диабетической, если она развивается у пациента с сахарным диабетом (СД) в отсутствие других этиологических факторов [1, 2]. При СД могут поражаться соматический и/или вегетативный отделы периферической нервной системы. Диабетическая сенсомоторная полинейропатия (ДПН) – самая частая форма поражения, наблюдается примерно у 30% пациентов с СД. Частота новых случаев в этой популяции пациентов составляет около 2% ежегодно [3]. По данным недавно опубликованного обзора литературы, распространенность ДПН в странах Юго-Восточной Азии среди пациентов с СД варьируется от 33 до 58% [4]. Согласно результатам ретроспективного анализа медицинских карт и анкетирования 1078 пациентов с СД, наблюдавшихся в учреждениях первичной медицинской помощи Таиланда, распространенность ДПН достигает 34% [5]. Анализ данных пациентов с СД 2-го типа (n = 1631), полученных в рамках наблюдательного исследования DiabCare (Вьетнам), продемонстрировал схожий показатель распространенности ДПН – 38% [6].

ДПН представляет собой симметричную сенсомоторную полинейропатию с поражением длинных нервных волокон (length-dependent), развивающуюся в результате метаболических и микрососудистых нарушений на фоне хронической гипергликемии и других факторов сердечно-сосудистого риска [7]. ДПН часто сопровождается нарушениями со стороны вегетативной нервной системы, может развиваться незаметно и при неэффективности лечения приобретает прогрессирующее и хроническое течение. Длинные аксоны нейронов, иннервирующие нижние конечности, особенно уязвимы. Важно отметить, что до 50% пациентов с ДПН не предъявляют жалоб, связанных с этим состоянием. В то же время у 26% пациентов с СД развивается болевая форма ДПН [1–3].

Безболевая (бессимптомная) ДПН представляет наи­более сложную медицинскую проблему в лечебных учреждениях, где эндокринологи и неврологи не проводят рутинного скрининга нарушений чувствительности и вариабельности сердечного ритма (подавляющее большинство медучреждений РФ). В итоге ДПН диагностируют в запущенной стадии, когда эффективность лечения снижена.

Другая немаловажная проблема – наличие у 10–20% больных СД полинейропатий иной этиологии (наследственные, дизиммунные, алкогольные, паранео­пластические и т.п.), требующих дополнительной диагностики и специфической этиотропной и патогенетической терапии. Но, выявляя полинейропатию у пациентов с СД, большинство врачей автоматически считают ее диабетической и прекращают диагностический поиск. Такие пациенты ошибочно считаются фармакорезистентными. Наибольшую опасность представляет гиподиагностика паранеопластических полинейропатий, которые могут выявляться за месяцы и годы до манифестации основного заболевания.

Наиболее важными факторами, лежащими в основе ДПН, являются недостаточный гликемический контроль, центральное ожирение, длительность СД, возраст, наличие артериальной гипертензии, высокий рост, курение, гипоинсулинемия и дислипидемия. Все больше появляется данных, подтверждающих, что риск полинейропатии повышен уже на стадии предиабета. Так, по данным обследования общей популяции Аугсбурга (Германия), частота полинейропатии среди пациентов с СД достигает 28%, среди лиц с нарушенной толерантностью к глюкозе и нарушенной гликемией натощак – 13 и 11,3% соответственно, тогда как при нормальной толерантности к глюкозе – 7,4% [1, 8].

Хорошо изученным, но редко диагностируемым осложнением СД считается кардиальная автономная нейропатия (КАН), повышающая риск инвалидизации и преждевременной смерти. Согласно результатам инструментальных исследований, до 95% пациентов с СД 2-го типа на поздней стадии заболевания имеют признаки поражения как автономной, так и периферической нервной системы [3, 9, 10]. Основными сердечно-сосудистыми проявлениями КАН считаются постоянная тахикардия покоя и фиксированный пульс, ортостатическая гипотензия, безболевая ишемия и инфаркт миокарда, снижение циркадных влияний на ритм сердца, повышение риска возникновения аритмий, нарушение сократительной функции миокарда, интраоперационные осложнения в виде неожиданной остановки дыхания и пароксизмальной тахикардии [9–11]. Показано, что при ДПН такие параметры, как скорость нервной проводимости и порог вибрационной чувствительности (ПВЧ), служат предикторами смертности [12, 13]. Кроме того, повышенный ПВЧ является предвестником развития нейропатических язв стоп [14]. В отношении сердечно-сосудистых осложнений и смертности ДПН играет решающую роль. Исследование ишемии при бессимптомном диабете DIAD (Detection of Ischemia in Asymptomatic Diabetics) [15] показало, что снижение или утрата чувствительности и нейропатическая боль – независимые предикторы сердечной смерти и нефатального инфаркта миокарда.

В исследовании, проведенном по территориальному признаку в Великобритании, снижение или утрата чувствительности в тесте с прикосновением/давлением служили предвестником развития сердечно-сосудистых заболеваний [16].

По данным исследования действий по контролю сердечно-сосудистого риска при сахарном диабете 2-го типа ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Type 2 Diabetes) [17], наличие ДПН в анамнезе – самый важный предиктор смертности среди пациентов с СД 2-го типа, получающих очень строгое лечение с целью достижения уровня гликированного гемоглобина < 6%.

Тем не менее важность ДПН по-прежнему недооценивается как врачами, так и пациентами. В немецком популяционном исследовании 77% участников с ДПН не знали о наличии у них этого заболевания, которое определялось как двустороннее снижение ПВЧ согласно оценке, проведенной с помощью градуированного неврологического камертона (Rydel-Seiffer), и/или как двустороннее снижение чувствительности в области стоп в тесте с десятиграммовым монофиламентом [18]. Кроме того, пациенты сообщали, что никогда не слышали о таком диагнозе от своих лечащих врачей. Аналогично примерно у каждого четвертого пациента с СД никогда не проводилась оценка состояния стоп. Среди пациентов с СД 2-го типа, включенных в инициативную образовательную программу Германии, не диагностированная ранее болевая и безболевая формы ДПН были выявлены в 57 и 82% случаев соответственно [19]. В этом исследовании ДПН определялась как нарушение тактильной, температурной и/или вибрационной чувствительности в сочетании с чувством боли и/или жжения (болевая ДПН) или парестезиями, онемением либо отсутствием симптомов со стороны стоп (безболевая ДПН). Недостаточная диагностика и недооценка ДПН, видимо, также является частой проблемой в странах Юго-Восточной Азии [20]. Это может быть связано с отсутствием консенсуса по скринингу и диагностике данного состояния. В большинстве стран многие врачи общей практики не имеют доступа и не владеют навыками использования даже простых инструментов скрининга, которыми располагают только специалисты [4]. По данным исследования, проведенного в Таиланде, только 45% пациентов с СД ежегодно проходят оценку состояния стоп, что может объяснять высокую частоту случаев синдрома диабетической стопы [5, 20]. Но нельзя исключать и потенциального влияния генетических особенностей тайского населения, например врожденной несостоятельности антиоксидантной системы.

Таким образом, многие пациенты с СД не знают о наличии у них ДПН и не проходят адекватное квалифицированное обследование состояния стоп [1, 21] и вегетативной нервной системы [9, 11].

Описанные выше методы скрининговой диагностики позволяют выявить только сенсомоторную ДПН. Для ранней диагностики автономной ДПН нами разработан простой метод скрининга КАН, доступный в рутинной клинической практике и основанный на выявлении снижения вариабельности сердечного ритма при глубоком дыхании и ортостатической пробе с помощью пульсоксиметра [9].

У пациентов с ДПН отмечается снижение качества жизни, затрагивающее многие сферы. Одномоментное исследование, проведенное в Таиланде [22], показало снижение качества жизни, особенно в домене физического функционирования, среди пациентов с болевой формой ДПН по сравнению с общей популяцией. Физическое функционирование пациентов с болевой формой ДПН было хуже, чем при других неврологических заболеваниях или в общей популяции пациентов с СД [22]. Степень ухудшения качества жизни соответствовала таковой у пациентов с диабетическими язвами стопы. КАН повышает риск инвалидизации и преждевременной смерти: смертность в группе больных диабетом с КАН превышает смертность в группе пациентов без КАН в пять-шесть раз. Автономная нейропатия выявляется уже на стадии предиабета у 20% пациентов с метаболическим синдромом [9]. Поэтому необходимы эффективные стратегии, направленные на улучшение своевременной диагностики ДПН и КАН, наряду с мерами по профилактике развития синдрома диабетической стопы [1, 10].

Диагностика ДПН и КАН

В ходе базисного неврологического обследования оценивают тактильную чувствительность (легкое давление с помощью десятиграммового монофиламента Semmes-Weinstein), температурную чувствительность (касание теплым и холодным с помощью устройства Tiptherm), ПВЧ (градуированный неврологический камертон Rydel-Seiffer), болевую чувствительность (тест с уколом тупой иглой), а также двигательную функцию и сухожильные рефлексы (лодыжечный и коленный). Кроме того, обязателен визуальный осмотр стоп [2]. Осмотр дополняется сбором общего медицинского и неврологического анамнеза. Пользуясь неврологическим камертоном, врач должен знать возрастные нормы вибрационной чувствительности, которая составляет ≥ 5 из максимальных 8 баллов у лиц в возрасте 20–29 лет и затем постепенно снижается каждые десять лет вплоть до ≥ 3,5 из максимальных 8 баллов в возрасте 70–90 лет [23]. При поражении сенсорных волокон появляются «позитивные» и/или «негативные» симптомы. Первые включают жжение, колющие, стреляющие или режущие боли, парестезии, дизестезии и сенсорную атаксию (атактическая походка), вторые – снижение температурной, болевой, тактильной и вибрационной чувствительности, реже повышенную чувствительность к тактильным (аллодиния) и болевым раздражителям (гипералгезия) [2]. С целью стандартизации клинического обследования необходимо применять валидированные методы, позволяющие получить количественную оценку нарушений при ДПН. Для анализа субъективных жалоб пациентов (симптомов) используют Мичиганский опросник для скрининга нейропатии [24], шкалу неврологических симптомов [25] или шкалу общих симптомов [26], а для оценки объективных признаков – шкалу нейропатического дисфункционального счета [1, 25].

Торонтский консенсус [7] определил минимальные диагностические критерии таким образом:

• I: возможная ДПН – наличие симптомов или признаков ДПН;
• II: вероятная ДПН – комбинация симптомов и признаков, включающая два или более нарушений из перечисленных: типичные «нейропатические» жалобы, снижение чувствительности в дистальных отделах конечностей или сниженный (отсутствующий) лодыжечный сухожильный рефлекс;
• III: подтвержденная ДПН – нарушение нервной проводимости в сочетании как минимум с одной жалобой или как минимум с одним симптомом нейропатии; при нормальной нервной проводимости можно использовать признаки нейропатии тонких волокон;
• IV: субклиническая ДПН – отсутствие симптомов и признаков в сочетании с нарушениями нервной проводимости или признаками нейропатии тонких волокон.

Торонтский консенсус рекомендует использовать определения I, II и III в клинической практике и определения III или IV при проведении исследований. Можно применять следующую классификацию нейропатии тонких волокон:

• возможная – наличие симптомов и признаков, характерных для поражения длинных волокон;
• вероятная – наличие симптомов, характерных для поражения длинных волокон, и признаков поражения тонких волокон, нормальная скорость проведения по икроножному нерву;
• определенная – наличие симптомов, характерных для поражения длинных волокон, и признаков поражения тонких волокон, нормальная скорость проведения по икроножному нерву и изменения плотности внутриэпидермальных нервных волокон на уровне лодыжки и/или отклонения от нормы пороговых значений температурной чувствительности стоп [7].

У пациентов с недавно диагностированным СД 2-го типа, включенных в когортное исследование (Германия), были описаны нарушения нервной проводимости, ПВЧ, пороговых значений вибрационной и температурной чувствительности и плотности внутриэпидермальных нервных волокон. Это указывает на параллельное вовлечение в процесс тонких и толстых нервных волокон на ранней стадии ДПН. Сказанное означает, что ДПН следует рассматривать скорее как раннее, нежели как позднее осложнение СД [1, 27].

Для скрининговой диагностики нарушения функции вегетативной (автономной) нервной системы используются шкала нейропатического автономного дефицита и опросники [11].

Из объективных методов выявления автономной недостаточности наиболее информативным считается инструментальный метод количественного вегетативного тестирования (КВТ), который способен вычислить вариабельность частоты сердечных сокращений (ЧСС) с помощью анализа R-R интервалов. Метод КВТ, хотя и информативен в диагностике КАН, имеет ряд недостатков при амбулаторном применении. Речь идет о высокой стоимости, потребности в специальном оборудовании, занимающем много места, времени для проведения и обученного персонала. Предложенные рядом авторов методы диагностики нарушения автономной нервной системы с помощью холтеровского мониторирования ЭКГ с оценкой интервалов R-R также высокоинформативны, но не прак­тичны для рутинного амбулаторного применения из-за высокой себестоимости и трудозатрат по времени и расходным материалам. Впервые методику пульсоксиметрии для диагностики КАН начали применять относительно недавно [11]. Наиболее эффективным в диагностике КАН для выявления дисфункции парасимпатического отдела вегетативной нервной системы является тест мониторирования вариабельности ЧСС при глубоком дыхании (шесть циклов в минуту), а в диагностике симпатических нарушений у пациентов с КАН целесообразно проведение теста Шелонга [9]. Обладая высокой чувствительностью и специфичностью, методика пульсоксиметрической оценки вариабельности ЧСС при глубоком дыхании позволяет диагностировать ДАН уже на доклиническом этапе и количественно определить степень вегетативной дисфункции, что особенно важно для контроля эффективности лечения ДАН.

Диагностика изолированной нейропатии тонких волокон в рутинной клинической практике затруднена из-за крайне низкой доступности методов объективизации их поражения – конфокальной микроскопии роговицы с компьютеризированным подсчетом плотности волокон цилиарного нерва, биопсии кожи с визуальной оценкой плотности внутриэпидермальных нервных волокон, лазерных или контактных тепловых вызванных потенциалов, количественного сенсорного тестирования. Применение стимуляционной электронейромиографии, позволяющей выявить и оценить поражение быстропроводящих хорошо миелинизированных толстых волокон, при изолированном поражении слабомиелинизированных и немиелинизированных А-дельта- и С-волокон дает ложноотрицательный результат. Во избежание гиподиагностики нейропатии тонких волокон при ДПН, приводящей к установлению ложных диагнозов (соматоформное болевое расстройство, алгическая депрессия, синдром психогенных акропарестезий и т.п.), мы рекомендуем использовать клинические критерии: изменение температурной (холодным металлическим предметом) и/или болевой (укол зубочисткой) чувствительности в стопах по сравнению с бедром и животом и сопоставление полученных данных с результатами пульсоксиметрического скрининга вариабельности сердечного ритма [2].

«Позитивные» неврологические симптомы отличаются от дефицитарных, или «негативных», симптомов патофизиологией. Первые могут быть связаны с регенерацией нервных волокон, вторые – с их повреждением [28]. Соответственно симптоматические индексы, вероятно, позволяют оценить только тяжесть болевой симптоматики, но не подходят для оценки прогрессирования ДПН. Интенсивность боли и ее изменение в динамике можно оценить по 11-балльной числовой рейтинговой шкале (шкала Лиайкерта) или визуальной аналоговой шкале [28]. Чтобы количественно оценить нейропатическую боль и дифференцировать ее от других типов боли, применяют более детализированные опросники, например PainDetect, LANSS (Лидский опросник для оценки признаков и симптомов нейропатии), NPQ (нейрофизиологический опросник боли), DN4 (опросник Douleur Neuropathique 4) и ID-Pain (опросник для определения характера боли) [28].

Наличие ряда признаков указывает на другие (недиабетические) причины периферической нейропатии и необходимость более тщательного обследования. К этим признакам относят:

• заметную асимметрию неврологических дефицитарных симптомов;
• преобладание двигательных нарушений над чувствительными;
• мононейропатию;
• признаки поражения черепно-мозговых нервов;
• быстрое развитие или прогрессирование;
• ухудшение, несмотря на оптимальный гликемический контроль;
• преобладание симптомов со стороны верхних конечностей;
• наличие недиабетической нейропатии в семейном анамнезе;
• невозможность подтвердить ДПН по данным клинического обследования [1, 29].

Следует помнить об атипичных формах ДПН [84]:

• синдром Элленберга характеризуется быстрым развитием и прогрессированием и поражением преимущественно тонких волокон с выраженным болевым синдромом, который может сопровож­даться снижением веса и эмоциональными расстройствами;
• синдром Джордана (гипогликемическая нейропатия) – позитивная симптоматика ДПН ухудшается при оптимизации гликемического контроля;
• синдром Брунса – Гарланда (диабетическая амио­трофия), краниальные диабетические нейропатии (III, IV, VI, VII нервов) и торакоабдоминальная (трункальная) нейропатия, проявляющиеся пре­имущественно асимметричными проксимальными двигательными нарушениями и болевым синдромом. Эти атипичные формы ДПН также характеризуются быстрым развитием.

Туннельные нейропатии при ДПН встречаются в 10–30 раз чаще, чем в общей популяции, но нередко маскируются под дистальные сенсомоторные нарушения. Ультразвуковая диагностика периферических нервов в данной ситуации позволяет провести дифференциальный диагноз.

Один из важных дифференциально-диагностических критериев, позволяющих отличить недиабетические полинейропатии у пациентов с СД от ДПН, – сопоставление степени тяжести полинейропатии с другими осложнениями СД (нефропатия, ретинопатия). Важно, что дыхательные расстройства и фасцикуляции нехарактерны для ДПН, даже для атипичных форм [30, 31].

При проведении дифференциальной диагностики следует прежде всего рассматривать нейропатии, связанные со злоупотреблением алкоголем, уремией, гипотиреозом, моноклональной гаммапатией, дефицитом витамина B12, поражением периферических артерий, злокачественными новообразованиями, воспалительными и инфекционными заболеваниями и приемом препаратов с нейротоксическим эффектом [10, 29, 31]. На практике особое значение для дифференциальной диагностики имеют развернутый общий анализ крови, определение уровней креатинина, C-реактивного белка, тиреотропного гормона, холотранскобаламина, фолиевой кислоты, активности печеночных ферментов и иммуноэлектрофоретический анализ биологических жидкостей [29, 31]. Отметим, что причины полинейропатии могут различаться в разных странах, а также среди населения городских и сельских районов [1, 4].

Лечение ДПН и нейропатической боли

Лечение ДПН базируется на трех основных принципах:

• этиотропная терапия, включающая изменение образа жизни, интенсивный гликемический конт­роль и коррекцию всех имеющихся у пациента факторов сердечно-сосудистого риска;
• патогенетическая терапия;
• симптоматическая терапия для уменьшения интенсивности боли [30, 32].

Этиотропная терапия

Снижение избыточной массы тела способствует улучшению функции и структуры периферических нервов [27, 33–36]. В исследовании «Контроль диабета и осложнения/эпидемиология диабета, вмешательства и осложнения DCCT/EDIC» (Diabetes Control and Complications Trial/Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications) показано, что при СД 1-го типа строгий метаболический контроль с достижением близких к норме показателей гликемии успешно задерживает и до некоторой степени предотвращает развитие ДПН. Напротив, влияние строгого метаболического контроля на естественное развитие ДПН при СД 2-го типа выражено значительно меньше. В исследовании Steno-2, в котором анализировали влияние комплексной коррекции факторов сердечно-сосудистого риска на течение осложнений СД, значимого положительного эффекта подобных вмешательств в отношении ДПН не выявлено.

Патогенетическая терапия

Недавние экспериментальные исследования подтверж­дают многофакторный патогенез диабетической нейропатии [29, 33]. Гипергликемия и дислипидемия приводят к увеличению количества субстратов в митохондриях. Это в свою очередь служит основанием для митохондриальной дисфункции с избыточной продукцией активных форм кислорода и активных карбонильных соединений. Активные формы кислорода и повреждение ДНК в результате карбонильного стресса активируют поли(аденозиндифосфат-рибозу) полимеразу-1. В результате происходят истощение окисленного никотинамидадениндинуклеотида/аденозинмонофосфата и инактивация глицеральдегид-3-фосфатдегидрогеназы. Инактивация этого фермента активирует патогенетические пути полиола, гексоз­амина, протеинкиназы C и конечных продуктов глубокого гликирования. Избыточная продукция активных форм кислорода и активных карбонильных соединений способствует увеличению стресса эндоплазматического ретикулума. Гиперинсулинемия и воспаление также препятствуют нормальной активности сигнального пути инсулина. В конечном итоге развиваются стресс и активация путей воспаления, происходит аномальная экспрессия различных растворимых молекул адгезии и генов, увеличивается количество чувствительных рецепторов цитокинов и хемокинов, активируется апоптоз [1, 33].

В клинической практике рассмотренные выше механизмы делают возможным применение соответствующей патогенетической терапии. В ходе рандомизированных клинических исследований изучали препараты, воздействующие на различные звенья патогенеза ДПН: ингибиторы альдозоредуктазы (алрестатин, сорбинил, поналрестат, толрестат, эпалрестат, зополрестат, зенарестат, фидарестат, ранирестат), альфа-липоевую кислоту (АЛК) и витамин E (уменьшают окислительный стресс), рубоксистаурин (ингибирует протеинкиназу C-β), гамма-линоленовую кислоту, трандолаприл, аналоги простациклина (ПГI2) (илопрост, берапрост), производные простагландина (ПГE1-aCD), фактор роста нервов, фактор роста эндотелия сосудов, С-пептид, актовегин (ингибирует полиаденозиндифосфат-рибоза-полимеразу) и бенфотиамин (ингибирует накопление КПГ) [27, 33, 37]. Отметим, что эти препараты могут быть эффективны даже в условиях гипергликемии. Еще одним их пре­имуществом является возможность комбинации в низких дозах с достижением аддитивных эффектов, что доказано по меньшей мере на экспериментальных моделях. Во многих странах для лечения ДПН официально одобрены только АЛК [38, 39] и бенфотиамин [40]. Актовегин [41] применяется главным образом в России и странах Восточной Европы, а эпалрестат зарегистрирован только в Японии и Индии [1].

Ингибиторы альдозоредуктазы блокируют активность полиольного пути. Некоторые препараты этого класса изучались в клинических исследованиях III фазы. Однако большинство этих препаратов либо не показали достаточной эффективности, либо их применение ассоциировалось со значительными токсическими эффектами [42]. Самым новым препаратом из этой группы является ранирестат, характеризующийся хорошей переносимостью и способностью увеличивать скорость проведения по малоберцовому нерву. Однако на практике в течение двух лет наблюдения его эффективность не превысила эффективность плацебо [43]. Еще одно трехлетнее рандомизированное исследование показало хорошую переносимость эпалрестата. Препарат препятствовал ухудшению ряда показателей (медианная скорость проведения по двигательным волокнам, минимальная латентность F-волны и ПВЧ). Подобное ухудшение наблюдалось в группе пациентов с ДПН, не получавших лечения [44]. По данным анализа подгрупп, препарат более эффективен у пациентов с хорошим метаболическим контролем и менее тяжелыми осложнениями СД [45].

Метаанализ исследований выявил положительное влияние комбинации эпалрестата и АЛК на ряд показателей при ДПН, однако включенные исследования характеризовались небольшим числом участников и низким методологическим качеством [46].

Результаты другого метаанализа показали, что ингибиторы альдозоредуктазы могут быть эффективны главным образом при бессимптомной/легкой автономной кардиальной нейропатии. Однако этот вывод требует подтверждения [1, 47].

Высокая эффективность АЛК при автономной кардиальной ДПН продемонстрирована в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании DECAN. В рандомизированных контролируемых исследованиях применения АЛК, обладающей антиоксидантным эффектом, при ДПН снижение выраженности признаков и симптомов нейропатии наблюдалось спустя три недели от начала внутривенного введения АЛК (600 мг/сут). Более того, пероральный прием препарата в течение пяти недель (600 мг/сут) ассоциировался с клинически значимым уменьшением выраженности боли, парестезий и онемения [26, 38, 39, 48–55].

В исследовании по неврологической оценке тиоктовой кислоты при диабетической нейропатии NATHAN-1 (Neurological Assessment of Thioctic Acid in Diabetic Neuropathy) с участием 460 пациентов с СД и в основном бессимптомной ДПН легкой и средней степени отмечалось уменьшение неврологических дефицитарных симптомов через четыре года лечения АЛК [39, 48, 54]. Исследование показало способность АЛК улучшать естественное течение ДПН. На протяжении четырехлетнего периода исследования отмечалась хорошая переносимость препарата [39, 48, 54].

Данные пострегистрационного мониторинга безопасности подтверждают очень хороший профиль безопасности АЛК [38]. Напротив, прием других антиоксидантов, например витамина E (смеси токотриенолов), не приводит к уменьшению симптомов нейропатии спустя год лечения [56].

Тиамин (витамин B1) относится к группе водорастворимых витаминов. Он является важнейшим кофактором ряда ферментов, участвующих в метаболизме углеводов [57]. Бенфотиамин (S-бензилтиамин O-монофосфат) – жирорастворимый синтетический S-ацил предшественник тиамина. Он подвергается пассивной абсорбции, быстрее проникает через кишечный барьер и накапливается в более высоких концентрациях в плазме крови и эритроцитах [57]. Согласно экспериментальным данным, активация бенфотиамином транскетолазы приводит к перенаправлению гексозо- и триозофосфатов по пентозофосфатному пути и ингибированию образования КПГ, благодаря чему до некоторой степени тормозится развитие хронических осложнений СД [58]. При обоих типах СД часто отмечаются снижение уровня и повышение клиренса тиамина [59, 60].

Эффективность и безопасность бенфотиамина у пациентов с СД и ДПН изучали в четырех рандомизированных двойных слепых клинических исследованиях продолжительностью 3–12 недель [61–64]. Исследователи оценивали различные суточные дозы и конечные точки. В исследовании BENDIP (Benfotiamine in Diabetic Polyneuropathy) на фоне применения бенфотиамина 300 мг два раза в сутки при ДПН наблюдалось значимое уменьшение симптомов нейропатии через шесть недель. Однако для дозы 300 мг/сут подобный эффект отсутствовал [61]. Исследование BEDIP (Benfotiamine in Diabetic Polyneuropathy) показало уменьшение выраженности симптомов и признаков нейропатии через три недели лечения бенфотиамином в дозе 100 мг четыре раза в сутки [62]. Сходные данные эффективности получены в другом исследовании комбинации бенфотиамина, пиридоксина и цианокобаламина [64]. На фоне применения этой комбинации в течение 12 недель регистрировалось увеличение скорости проведения по двигательным волокнам малоберцового нерва, но улучшения ПВЧ не наблюдалось [63]. Во всех указанных исследованиях отмечалась превосходная переносимость бенфотиамина. Совокупные результаты этих исследований свидетельствуют о том, что бенфотиамин эффективно уменьшает симптомы нейропатии и, возможно, благоприятно влияет на нейропатические дефицитарные нарушения и нервную проводимость, а также характеризуется хорошей безопасностью. Оптимальная доза препарата, по данным исследований, – 300 мг два раза в сутки.

У пациентов с СД 1-го типа через четыре недели применения терапевтической комбинации бенфотиамина (300 мг два раза в сутки) и АЛК (600 мг два раза в сутки) снижались уровни биохимических маркеров микрососудистого поражения [65]. В частности, зафиксированы нормализация уровней КПГ, снижение уровней гексозамин-модифицированных белков в моноцитах и нормализация активности простациклинсинтазы [65]. Эти результаты говорят о том, что ряд патогенетических механизмов развития ДПН, выявленных в исследованиях на грызунах, наблюдаются и у людей. Следует отметить, что получены данные о возможной связи определенных однонуклеотидных полиморфизмов и ДПН у пациентов с начальными стадиями СД [66].

Таким образом, целенаправленное воздействие на уровень тиамина и активность транскетолазы, а также изучение роли генетических вариаций транс­кетолазы открывают большие перспективы [67].

Учитывая незначительное количество долгосрочных клинических исследований и соответственно недостаточность доказательств эффективности методов лечения, сложно добиться серьезного прорыва в замедлении прогрессирования диабетической нейропатии с помощью препаратов, разработанных на основе патогенетических концепций. Сохраняется необходимость в получении данных о долгосрочной эффективности таких препаратов и разработке новых метаболических комплексов для структурно-функциональной реабилитации и эффективного лечения ДПН. Речь идет о патогенетических препаратах, действие которых направлено на восстановление пораженных нер­вов и улучшение проведения возбуждения в нервных клетках, и симптоматических средствах, способствующих уменьшению выраженности болевого синдрома, окислительного стресса, а также стабилизации психоэмоционального состояния.

Комплексные препараты, содержащие никотинамид, кокарбоксилазу, цианокобаламин, трифосаденин динатрия тригидрат (например, препарат Кокарнит), максимально соответствуют современным представлениям о терапии ДПН. Квадроэффект комбинации указанных компонентов достигается синергизмом их действия.

Никотинамид участвует в окислительно-восстановительных процессах в клетке, улучшает углеводный и азотистый обмены, регулирует тканевое дыхание, участвует в процессах выработки энергии и поддержания гомеостаза, метаболизма воды и электролитов, улучшает энергетический обмен. Никотинамид – компонент ферментов кодегидразы I и кодегидразы II, которые в свою очередь являются переносчиками водорода и участвуют в окислительно-восстановительных процессах. Кодегидраза II принимает участие в переносе фосфата, регулирует процессы фосфорилирования, способствует доставке аденозинтрифосфата в клетки. Никотинамид восстанавливает трофику нервной и других ишемизированных тканей, оказывая сосудорасширяющее действие на уровне мелких сосудов и капилляров. Но в отличие от никотиновой кислоты он лишен выраженного сосудорасширяющего эффекта, и его применение не сопровождается покраснением кожных покровов и чувством прилива к голове. Никотинамид оказывает мягкое седативное действие, применяется при эмоциональных и нервно-психических расстройствах, таких как тревожность, депрессия, снижение концентрации внимания.

Кокарбоксилаза является коферментом, образующимся в организме из поступающего извне витамина B1. Взаимодействуя с протеином и ионами магния, входит в состав фермента карбоксилазы, катализирующего карбоксилирование и декарбоксилирование альфа-кетокислот, ликвидирует метаболический ацидоз. Опосредованно способствует образованию ацетил-кофермента А, синтезу нуклеиновых кислот, белков и липидов. Снижает в организме концентрацию молочной и пировиноградной кислот, способствует усвоению глюкозы. Улучшает трофику нервной ткани вследствие улучшения ее энергетического баланса. Участвует в переносе кислорода и стимулирует энергетические процессы за счет увеличения его накопления. Модулирует передачу нервного импульса, регулирует перенос натрия через нейрональную мембрану. Увеличивает метаболическую активность кардиомио­цитов, расширяет просвет коронарных сосудов. Усиливает кардиотоническое действие сердечных гликозидов, улучшает их переносимость и усвоение.

Цианокобаламин (витамин В12) в организме пре­вращается в метилкобаламин и 5-дезоксиаденозилкобаламин. Метилкобаламин участвует в превращении гомоцистеина в метионин и S-аденозилметионин – ключевые реакции метаболизма пиримидиновых и пуриновых оснований, а также в переносе одноуглеродистых ферментов. Является необходимым компонентом дезоксирибозы и ДНК, холина, креатина, метионина, регулирует образование карнитина – переносчика свободных жирных кислот из цитоплазмы через мембрану митохондрий. Цианокобаламин относится к регуляторам окисления жирных кислот, предотвращает накопление недо­окисленных жирных кислот в матриксе митохондрий. Участвует в аминокислотном обмене, биосинтезе ацетилхолина, а также ремиелинизации нервных волокон. Оказывает гемопоэтическое действие, повышает регенерацию тканей, регулирует свертывающую систему крови. Цианокобаламин также уменьшает выраженность симптомов, связанных с COVID-19 [50, 51].

Трифосаденина динатрия тригидрат – производное аденозина стимулирует метаболические процессы. Аденозинтрифосфат синтезируется в цикле трикарбоновых кислот (цикл Кребса) и служит основным энергетическим субстратом клетки. Оказывает вазодилатирующий эффект, в том числе на коронарные и мозговые артерии. Улучшает метаболизм и энергообеспечение тканей. Обладает гипотензивным и антиаритмическим действием, улучшает доставку крови к сердечной мышце, участвует в обмене веществ. Под влиянием аденозинтрифосфата снижается артериальное давление, расслабляется гладкая мускулатура, усиливается коронарное и мозговое кровообращение. Аденозинтрифосфат участвует в передаче нервного возбуждения в адренергических и холинергических синапсах, передаче возбуждения с блуждающего нерва на сердце, улучшает проведение нервных импульсов, облегчает проведение возбуждения в вегетативных узлах. Обладает собственным обезболивающим действием посредством блокады ноцицептивной системы проведения боли.

Аденозин ингибирует залповую импульсацию как ноцицептивных, так и неноцицептивных нейронов задних рогов, которая считается отражением меры активации афферентных путей. Этот эффект – результат открытия калиевых каналов с последующей гиперполяризацией постсинаптической мембраны и формированием ингибиторного постсинаптического потенциала. Кроме того, аденозин тормозит высвобождение ноцицептивных медиаторов – глутамата, субстанции P и пептида, связанного с геном кальцитонина.

Квадросинергизм агонистов пуриновых рецепторов, витаминов группы B и никотинамида обеспечивает значимое снижение нейропатических симптомов, ремиелинизацию и восстановление проведения нервных импульсов, повышая эффективность терапии и улучшая качество жизни пациентов с ДПН [68].

Данные клинических наблюдательных рандомизированных исследований показывают, что комбинированная терапия препаратом АЛК и комплексным препаратом, содержащим трифосфаденин динатрия тригидрат, кокарбоксилазу, цианокобаламин и никотинамид, достоверно и клинически значимо не только приводит к достоверному увеличению уровня антиоксидантных ферментов в крови и существенному улучшению состояния периферической нервной системы, но и снижает уровень гомоцистеина в крови у пациентов с СД 2-го типа по сравнению с терапией одним лишь препаратом АЛК [69].

Симптоматическое лечение ДПН

Достижение клинически значимого уменьшения интенсивности нейропатической боли у пациентов с ДПН может представлять серьезную проблему для клиницистов. Действительно, применение обычных обезболивающих средств не дает необходимого эффекта. Более того, даже специфическая монотерапия часто недостаточно эффективна [70]. Как правило, обезболивающие препараты назначают поэтапно, добиваясь достаточного уменьшения боли в сочетании с приемлемыми побочными эффектами и соблюдая следующие общие правила [29, 67, 70, 71]:

• для каждого пациента необходимо подобрать оптимальный препарат, дозу которого следует увеличивать очень аккуратно;
• только через 2–4 недели применения препарата в адекватной дозе можно сделать вывод об эффективности или неэффективности обезболивания;
• целесообразно применять комбинации обезболивающих препаратов, особенно с учетом того, что клинически значимый ответ на монотерапию составляет около 50%;
• необходимо проявлять осторожность в отношении потенциальных лекарственных взаимодействий [1].

Группа NeuPSIG (Special Interest Group on Neuropathic Pain, Специальная группа по нейропатической боли) обновила рекомендации по лечению нейропатической боли [70]. Теперь в качестве препаратов первой линии рассматриваются преимущественно трициклические антидепрессанты, ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина, прегабалин и габапентин. Пластыри с лидокаином, пластыри с высокой концентрацией капсаицина и трамадол рекомендуются в качестве терапии второй линии (рекомендация слабой силы). Сильные опиоидные анальгетики и ботулотоксин A предусмотрены для третьей линии (рекомендация слабой силы). Напротив, недавний систематический обзор показал, что для дулоксетина и венлафаксина имеются доказательства средней силы, для трициклических антидепрессантов и прегабалина/окскарбазепина – доказательства средней и слабой силы [72]. Так, в восьми из 15 исследований прегабалина при болевой форме ДПН значимого уменьшения боли по сравнению с плацебо не отмечалось, а терапия габапентином расценивалась как неэффективная. Аналогично в сравнительном обзоре эффективности, подготовленном для Агентства по изучению и оценке качества медицинского обслуживания (США), только для ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина были получены умеренно сильные доказательства, тогда как эффективность прегабалина и окскарбазепина, атипичных опиоидов, ботулотоксина и АЛК оценивалась как низкая [54].

Интересной альтернативой является местное применение обезболивающих препаратов. Преимущество этого метода состоит в более низкой частоте нежелательных явлений и лекарственных взаимодействий. Капсаицин, высокоселективный агонист каналов TRPV1 (каналы транзиторного рецепторного потенциала ваннилоидного рецептора 1-го типа), зарегистрирован для применения в виде трансдермальных пластырей с концентрацией 8% [73]. Однако пластыри с капсаицином нельзя накладывать на повреж­денную кожу или зону с выраженным нарушением чувствительности. Эффективность гелей, лосьонов или кремов с низкой концентрацией капсаицина (0,025–0,075%) существенно не отличается от плацебо [74–77]. Пластыри с лидокаином 5% применяются для лечения постгерпетической невралгии [78], однако не зарегистрированы для лечения болевой формы ДПН [67, 70, 71].

Строго говоря, капсаицин не является обезболивающим препаратом. Его действие сходно с действием ботулотоксина и заключается в стойкой десенситизации периферических ноцицепторов (ванилоидных рецепторов), однако в отличие от ботулотоксина ТДС с капсаицином оказывает выраженное местное раздражающее действие (по сути химический ожог) и не может применяться в области диабетической стопы с трофическими язвами.

Эпидемия опиоидной зависимости в США и Европе продемонстрировала пагубность принятого подхода, предусматривающего применение опиоидов при неонкологической боли [3, 4]. Помимо привыкания, зависимости, риска передозировки опиоиды усугубляют апноэ сна, ортостатическую гипотензию и парез желудочно-кишечного тракта, что недопустимо в лечении ДПН. Именно поэтому в лечении фармакорезистентной боли при ДПН необходим мультидисциплинарный подход с тщательной диагностикой причин хронической боли, выявлением ноцицептивных болевых синдромов (артритов, тендинитов, энтезитов), ново­образований и туннельных нейропатий, лечение которых проводится по иным алгоритмам, чем боли при ДПН. Особое внимание необходимо уделять психологическому состоянию пациентов с осложнениями СД. Наличие тревоги, депрессии, катастрофизации, кинезиофобии, дезадаптивных стратегий преодоления боли требует психологической коррекции – когнитивной реконструкции.

В целом адекватного обезболивающего эффекта на фоне монотерапии удается добиться не более чем у 50% пациентов с болевой формой ДПН [70, 71]. Следовательно, при недостаточной эффективности монотерапии и/или непереносимости высокой дозы препарата целесообразно назначать комбинированную терапию. При таком подходе можно воздействовать на различные патогенетические механизмы боли и добиваться более выраженного обезболивающего эффекта в сочетании с меньшими побочными эффектами. Установлено, что комбинированная терапия превосходит монотерапию по эффективности, но не во всех исследованиях это подтверждается [1, 79, 80].

Резюме по методам лечения ДПН

Лечение хронической болевой ДПН остается серьезной проблемой  в силу недостаточности доказательной базы в отношении долгосрочной эффективности лечения и применения комбинированной терапии, незначительного числа прямых сравнительных исследований и непереносимости лекарственных препаратов [79, 81]. Перспективным направлением считается применение комбинаций препаратов симптоматической и патогенетической терапии. Но и здесь мы не располагаем достаточной информацией [82].

С учетом того что фармакотерапия недостаточно эффективна, применяются также немедикаментозные методы лечения, несмотря на низкий уровень доказательности их целесообразности [52]. К таким методам относятся психологическая поддержка, акупунктура, физиотерапия и чрескожная электростимуляция нервов или мышц. Наиболее эффективным методом психологической коррекции пациентов с осложнениями СД является когнитивная реконструкция, позволяющая вывести в зону осознанности дезадаптивные установки, лежащие в основе выученной беспомощности, безнадежности и «незаслуженности» при фармакорезистентных состояниях. В наиболее тяжелых случаях инвазивная стимуляция задних столбов спинного мозга (SCS) может значительно уменьшить боль и тем самым улучшить качество жизни пациентов [1, 73].

Заключение

Трудности, связанные с лечением и диагностикой ДПН, сохраняются. Необходимы эффективные стратегии, направленные на их устранение, наряду с организацией адекватной системы подиатрической и неврологической помощи. Комплексное лечение ДПН должно проводиться с учетом индивидуального профиля риска и включать патогенетическую и обезболивающую терапию (при необходимости комбинированную), а также немедикаментозные методы [10, 11, 30, 32].

Результаты систематических обзоров об эффективности вмешательств при нейропатической боли, на которых базируются современные рекомендации, часто не позволяют сделать окончательных выводов [84]. Поэтому необходимы постоянное обновление и согласование терапевтических алгоритмов, что будет способствовать внедрению подходящих и эффективных методов лечения в рутинную клиническую практику [1].

Неуклонно возрастающее бремя СД – актуальная проблема общественного здравоохранения как на региональном, так и на мировом уровне. Основной задачей является обеспечение контроля и оценки эффективности национальных планов по борьбе с СД за счет расширения возможностей информационных систем, адекватно оценивающих результаты подобных вмешательств [85]. Для снижения бремени, связанного с ДПН и ее последствиями, необходимы адекватное рассмотрение и реализация стратегий, направленных на раннее выявление и профилактику этого осложнения в национальных планах по борьбе с СД [1, 21, 86].

В целом подходы к диагностике и лечению ДПН в России и странах Европы, Азии и США совпадают. Акцент делается на мультидисциплинарном подходе и назначении комбинированной симптоматической, патогенетической и этиотропной терапии (в зависимости от коморбидности, формы и степени тяжести ДПН и преобладающей симптоматики). Терапевтический нигилизм, основанный на существовании якобы точки невозврата в метаболизме периферического нерва при тяжелых стадиях ДПН, в мире не практикуется: отказ от проведения терапии не может объясняться тяжелыми стадиями ДПН [21, 86]. Национальные планы по борьбе с осложнениями СД должны быть направлены на обучение врачей широкого профиля (не только неврологов и эндокринологов) ранней диагностике сенсомоторных и автономных проявлений ДПН, а также информирование и обучение пациентов самодиагностике таких осложнений для раннего выявления бессимптомной ДПН.