Современные подходы к диагностике и терапии открытого артериального протока у недоношенных детей: обзор литературы

В первые фетальное кровообращение было описано еще Галеном (130-200 гг.). В 1583 г. итальянский врач и анатом Леонардо Боталио повторно обнаружил и описал сосуд, соединяющий аорту и легочную артерию, и назвал его артериальным протоком. Базельская спецификация 1895 г. присвоила этому сосуду его имя. Об установлении клинического диагноза ОАП сообщил впервые Bernuts в 1847 г. В 1907 г. Munro выступил на заседании Филадельфийского хирургического общества с идеей оперативного лечения ОАП. Первую в мире успешную операцию по закрытию ОАП в 1938 г. выполнил общий хирург R. Gross у пациента 7 лет. Первая подобная успешная операция в нашей стране была выполнена в 1948 г. А.Н. Бакулевым. У недоношенного ребенка весом 1413 г закрытие ОАП впервые было осуществлено в 1963 г. С этого момента в течение 13 лет, до 1976 года, когда впервые для закрытия ОАП был применен индометацин, хирургическое лечение оставалось единственным способом терапии ОАП у недоношенных детей. С 1995 г. в мире, помимо индометацина, с целью закрытия ОАП используется также ибупрофен, имеющий ряд преимуществ.

Таким образом, в течение более чем 45 лет с момента первой операции у недоношенного ребенка в мировой клинической практике накапливался опыт по диагностике и терапии ОАП. В течение длительного времени в нашей стране не было официально зарегистрированных препаратов для медикаментозной коррекции этого состояния, возможность хирургического лечения недоношенных детей также была представлена в небольшой части неонатальных реанимационных отделений. Диагностические подходы и показания к терапии нередко были заимствованы из протоколов ведения доношенных новорожденных с врожденными пороками сердца (ВПС). До конца 1990-х гг. в отечественной литературе встречались единичные упоминания о проблеме ОАП у недоношенных детей (1-3). В результате в России до последнего времени отсутствовали единые диагностические и терапевтические подходы в отношении ОАП у недоношенных новорожденных.

В октябре 2008 г. в России был зарегистрирован первый препарат для закрытия ОАП у недоношенных детей – Педеа®. В связи с этим мы хотели бы обобщить международный и отечественный опыт в отношении совершенствования знаний о физиологии персистирования артериального протока у недоношенных новорожденных, современных подходах к диагностике и терапии этого состояния.

Частота встречаемости ОАП обратно пропорциональна гестационному возрасту и весу новорожденных. Так, у новорожденных гестационного возраста (ГВ) менее 28 недель и с весом менее 1000 г потребность в лечении ОАП составляет 55-70% (4). По данным Fanaroff А.А. частота гемодинамически значимого функционирующего артериального протока (ГЗФАП) у новорожденных с ОНМТ составляет от 13% у детей весом 1251-1500 г до 49% у новорожденных весом 501-750 г (5).

Диагноз ОАП ставится обычно в том случае, если он не закрывается самостоятельно к 72 часам жизни (6, 7).

Анатомия и эмбриология ОАП достаточно хорошо изучена. Артериальный проток (АП) является одним из основных компонентов кровообращения плода, это сосуд, соединяющий левую легочную артерию и нисходящую аорту. Артериальный проток формируется из дистального участка шестой аортальной дуги и представляет собой гладкомышечный сосуд, сопоставимый по диаметру с аортой. Значительные структурные изменения, готовящие сосуд к постнатальному закрытию, происходят на поздних сроках беременности. Во II триместре АП представляет собой мышечный артериальный сосуд, с одинарной и в некоторых местах двойной эластической оболочкой и очень тонкой интимой. Позднее происходит дальнейшее развитие интимы, и к моменту рождения она значительно утолщается, в то время как эластическая оболочка становится фрагментарной. Начиная с 6 недели жизни эмбриона через АП проходит более 55% правожелудочкового выброса плода (8, 9).

Антенатальное функционирование АП достигается в результате равновесия между двумя группами факторов – способствующих закрытию протока и поддерживающих его открытым.

Факторы, обеспечивающие антенатальное повышение тонуса ОАП, изучены мало. К ним относится уровень содержания внеклеточного кальция. Доказано, что чувствительность гладкомышечной стенки ОАП к контрактильному влиянию кальция значительно выше, чем у стенок аорты и легочной артерии. Эндотелиин-1 также играет важную роль в формировании тонуса стенки АП (12, 13).

Факторы, способствующие поддержанию АП открытым, изучены значительно лучше. В первую очередь это высокое давление крови в просвете сосуда, обусловленное высоким сосудистым сопротивлением легочных артериол (14). Кроме того, сам АП продуцирует целый ряд эндогенных вазодилататоров. Наиболее важными в поддержании протока открытым, в особенности в более поздние сроки беременности, являются простагландины (PG). В стенке протока вырабатываются обе изоформы фермента, обеспечивающего синтез PG, – циглоксигеназа-1 и циклоксигеназа-2 (ЦОГ-1 и ЦОГ-2). Наибольшую роль играет PGЕ₂, причем степень чувствительности стенки АП к релаксирующему действию этого простаноида значительно выше, чем у других сосудов (15). Стенка АП чувствительна не только к действию PG, вырабатываемых в самой стенке, но и к уровню циркулирующего PGЕ₂. Основным источником простагландинов является плацента, а их катаболизм происходит в ткани легких.

Таким образом, у плода в условиях резко сниженного легочного кровотока создаются предпосылки для высокой концентрации PG в крови (15). Значительная роль эндогенного оксида азота (NO), который также вырабатывается в стенке протока и поддерживает его открытым, доказана и клинически, и в эксперименте (16, 17). Оксид углерода (СО) также является вазодилататором и обнаруживается в эндотелии и мышечной стенке протока. Количество СО, вырабатываемое стенкой протока в обычных условиях, не может значительно повлиять на его тонус, в то же время при увеличении синтеза СО, например, при эндотоксинемии, возможно проявление его вазодилятирующего эффекта (15). Как и у большинства гладкомышечных сосудов под действием гипоксии в протоке происходит снижение тонуса мышечной стенки. Относительно невысокое содержание кислорода в крови плода приводит к тому, что проток остается открытым (18).

В течение последнего триместра беременности повышается концентрация циркулирующих простагландинов. Одновременно происходят изменения в стенке протока, которые готовят его к закрытию: утолщается мышечный слой сосудистой оболочки, которая становится менее чувствительной к дилятирующему действию простагландинов и более чувствительной к констрикторному действию кислорода, значительно утолщается интима, истончается эластическая оболочка. Сочетание утолщения интимы с констрикцией сосуда вследствие повышения уровня кислорода в крови приводит к функциональному закрытию АП после рождения (обычно в течение первых часов жизни). Анатомическое закрытие с дифференциацией и апоптозом клеток гладкомышечной оболочки в дальнейшем приводит к образованию артериальной связки (к 3-4 неделе жизни) (19).

Пусковым моментом перестройки кровообращения новорожденного ребенка является перевязка пуповины и первый вдох. Прекращение пупочного кровотока (связи с плацентой) приводит к резкому снижению уровня циркулирующих простагландинов и повышению системного артериального давления. Наполнение легких воздухом и начало газообмена приводит к снижению механического сдавления сосудов легких легочной тканью, повышению напряжения кислорода крови (Ра СО₂), что приводит к резкому увеличению легочного кровотока и снижению сопротивления легочных сосудов. Таким образом, направление тока по АП меняется на лево-правое, а затем в условиях низкого легочного сопротивления прекращается поток крови по протоку (15).

Значительную роль также играет постнатальное повышение уровня парциального давления кислорода крови (Pa O₂). Цитохром Р_450, находящийся в мембране клеток мышечной сосудистой оболочки, играет роль рецептора в вазоконстрикторном влиянии кислорода на стенку протока. Кислород блокирует К⁺-каналы. Это приводит к деполяризации мембран и повышению содержания внутриклеточного кальция в мышечной стенке сосуда, что приводит к увеличению ее тонуса (15). У доношенных новорожденных сразу после рождения АП спазмируется, но не происходит его немедленного закрытия. У большинства здоровых доношенных новорожденных в течение первых 12 часов сохраняется преимущественно лево-правый сброс по АП, однако гемодинамического значения это не имеет. Большинство регистрируемых в первую неделю жизни ОАП у доношенных новорожденных закрываются спонтанно (20).

У здоровых недоношенных новорожденных, с минимальными респираторными проблемами ОАП закрывается, как правило, в те же сроки, что и у доношенных детей (10, 21). В то же время у недоношенных новорожденных, особенно детей с экстремально низкой массой тела (ЭНМТ), часто наблюдается нарушение механизмов закрытия АП. Даже в случае, если после рождения происходит функциональное закрытие сосуда, редко достигается этап глубокой ишемии мышечной стенки, что создает предпосылки для повторных открытий протока. Кроме того, отчетливо прослеживается связь между незрелостью новорожденного, РДС, инфекционными заболеваниями и риском персистирования ОАП.

Целый ряд механизмов незрелого ребенка, описанных выше, направлен на поддержание протока открытым и после рождения. К внутренним факторам относятся незрелая мышечная оболочка, вырабатываемые стенкой протока вазодилатирующие вещества (простагландины, эндогенный оксид азота) – эти факторы нарушают не только функциональное, но и анатомическое закрытие протока. К внешним факторам можно отнести низкий уровень кортизола у недоношенных новорожденных (кортизол способствует снижению синтеза простагландинов и снижает чувствительность стенки протока к их действию), высокий уровень циркулирующих простагландинов (22).

Одним из факторов, способствующих выбросу простагландинов в кровь, является, например, искусственная вентиляция легких (ИВЛ), так как легочная ткань богата арахидоновой кислотой – предшественником простагландинов, а ИВЛ всегда травмирует легкие (23). К возрасту 7 дней жизни уровень простагландинов в крови имеет тенденцию к снижению, что объясняет снижение эффективности ингибиторов циклооксигеназы в терапии ОАП. Позднее (старше 7 суток) повторное открытие АП почти всегда обусловлено инфекционным процессом вследствие выделения провоспалительных цитокинов. Наибольшую роль в этом играет фактор некроза опухоли a (TNFa). Это медиатор воспаления, уровень которого достоверно повышен у новорожденных с поздним открытием АП, запускает метаболический каскад, в конце которого находятся в частности эндогенный оксид азота и простагландины (24).

Время закрытия АП у недоношенных новорожденных значительно варьирует. Ряд авторов отмечает, что чем быстрее происходит констрикция сосуда в первые часы после рождения, тем вероятнее спонтанное закрытие ОАП. Исключение составляют глубоконедоношенные новорожденные (гестационный возраст < 27 недель) (10).

Вопрос о направлении тока крови по АП является основополага­ющим для определения клинической значимости шунта. Существует распространенное заблуждение о том, что несмотря на нарушение закрытия протока у недоношенных детей после рождения, давление в системе легочной артерии настолько высоко, что в первые дни жизни сброс крови по сосуду незначителен. На самом деле только у небольшой части недоношенных новорожденных давление в легочной артерии настолько высоко. У большинства недоношенных системное артериальное давление значительно превышает давление в легочной артерии, что определяет направление шунтирования крови преимущественно слева направо (10). В иностранной литературе термин ОАП («patent ductus arteriosus») определяет шунтирование крови слева направо – из нисходящей аорты в легочную артерию. Шунтирование крови в обратном направлении – из легочной артерии в аорту является составной частью синдрома персистирующего фетального кровообращения («persistent fetal circulation») в условиях персистирующей легочной гипертензии. В сущности, этот термин и определяет направление тока крови, так как в норме у плода никогда не происходит лево-правого шунтирования.

В то же время, согласно МКБ-10, для обозначения «задержки закрытия артериального протока у новорожденного» используется термин «стойкое фетальное кровообращение у новорожденного» (код Р29.3). Следует обратить внимание на тот факт, что две различные патологии, требующие различного лечения, имеют одинаковый код. В 2009 г. Российская ассоциация специалистов перинатальной медицины рекомендовала расширение перечня диагнозов до трехзначного уровня – использование кода Р29.3.1 для задержки закрытия АП у новорожденного и кода Р29.3.2 – для стойкого фетального кровообращения (персистирующей легочной гипертензии) у новорожденного. Для обозначения персистирующего артериального протока или врожденной аномалии развития сердца используется код – «открытый артериальный проток» – Q25.0 в разделе «Врожденные аномалии (пороки развития) крупных артерий» (11).

Клинические последствия функционирования ОАП зависят от выраженности лево-правого шунтирования крови и способности организма новорожденного компенсировать гемодинамические проблемы. К компенсаторным механизмам относятся: способность увеличивать сердечный выброс за счет силы или частоты сокращений и способность перераспределять сниженный кровоток путем снижения диастолического давления и спазма сосудов органов. Спектр осложнений можно разделить на две группы:

• осложнения, связанные с повышенным кровенаполнением легких;
• осложнения, связанные с гипоперфузией органов (почки, кишечник, мозг).

Обычно в течение первых часов жизни новорожденного, особенно при наличии респираторной патологии, относительно высокое легочное сосудистое сопротивление нивелирует гемодинамическую значимость шунтирования крови по АП. Однако по мере снижения давления в легочной артерии повышается кровенаполнение легких и ухудшается их функция (25). Показано также, что избыточное введение жидкости в первые часы жизни может привести к клинической манифестации ОАП (26).

К осложнениям, связанным с функционированием АП, относят РДС и потребность в ИВЛ, легочные кровотечения, бронхолегочную дисплазию, застойную сердечную недостаточность, внутрижелудочковые кровоизлияния, некротизирующий энтероколит и плохую переносимость энтерального питания, ретинопатию недоношенных, летальность (28-30).

РДС, как известно, задерживает закрытие ОАП, однако связь между этими патологическими состояниями также значительно зависит от гестационного возраста (ГВ) новорожденного. Лишь у 11% новорожденных ГВ 30 недель и более, страдающих РДС, в возрасте 4 суток жизни будет регистрироваться ГЗФАП. В то же время в группе новорожденных с тяжелым РДС и ГВ менее 30 недель ГЗФАП отмечается в 65% случаев (15).

В основе негативного воздействия на легочную ткань лежит значительная перегрузка малого круга кровообращения вследствие возврата большой части крови к легким, минуя большой круг кровообращения, что приводит к интерстициальному отеку. Низкое онкотическое давление плазмы и высокая проницаемость капилляров (характерные для недоношенных новорожденных) приводят к пропотеванию жидкости в просвет альвеолы, инактивации сурфактанта и усугублению РДС. В первые 24-72 часа этот эффект нивелируется усилением лимфатического оттока от легких. Однако если проток остается открытым дольше этого периода, происходят значительные нарушения механики легких, прогрессивное ухудшение газообмена (10).

Кроме того, известно, что использование сурфактанта достоверно увеличивает частоту ОАП. Сурфактант сам по себе не влияет на тонус стенки протока, но отмечающееся после применения сурфактанта резкое увеличение оксигенации, устранение респираторного ацидоза приводят к быстрому снижению легочного сосудистого сопротивления и ранней клинической манифестации ОАП. Кроме того, описанная гемодинамическая ситуация является причиной легочных кровотечений у новорожденных с ОАП, получивших сурфактант (31, 32). Как показало исследование Kluckow M., Evans N., дети, имеющие легочное кровотечение, демонстрировали достоверно более значимое шунтирование крови в легочную артерию (33).

У новорожденных с ОАП регистрируется выраженная флюктуация мозгового кровотока и снижение конечной диастолической и средней скорости кровотока. Результатом этих нарушений могут быть внутрижелудочковые кровоизлияния и гипоксически-ишемическое поражение головного мозга. Причем именно раннее шунтирование крови по АП приводит к значительному обеднению мозгового кровотока, а в дальнейшем к увеличению частоты внутрижелудочковых кровоизлияний. Достоверна связь между диаметром АП и низким системным кровотоком в первые 5 часов жизни, в то же время в возрасте 12 часов жизни эта связь не достоверна (41).

ОАП является одной из наиболее частых причин непереносимости энтерального питания у детей с ОНМТ (менее 1500 г) в первые дни жизни. Развитие НЭК, обусловленного функционированием ОАП, происходит в первые 5 дней жизни (7). Лево-правое шунтирование крови через ОАП приводит к недостаточному поступлению, «обкрадыванию» мезентериального кровотока и гипоперфузии ЖКТ. В эксперименте было доказано, что недоношенные с ОАП имеют достоверно более низкий базовый мезентериальный кровоток, который, однако, увеличивается при энтеральном кормлении (37, 38). Исследования разных лет доказывают, что ОАП является фактором риска формирования НЭК, независящим от ГВ и веса (39), но в то же время существует ретроспективное исследование, показывающее, что различий в частоте возникновения НЭК у детей с ОАП и без него нет (40).

Большинство новорожденных с ОАП требуют проведения длительной ИВЛ и дотации кислорода, кроме того, частота ОАП увеличивается с уменьшением ГВ. Таким образом, факторы риска формирования бронхо-легочной дисплазии (БЛД) и терапевтические аспекты лечения ОАП совпадают. Кроме того, в ряде исследований было доказано, что функционирование ОАП независимо и особенно в сочетании с инфекционным процессом является фактором риска формирования БЛД (34, 24). Повторное позднее (в возрасте более 7 суток) открытие ОАП и длительное его функционирование достоверно чаще приводит к формированию БЛД, чем так называемый «ранний» ОАП, регис­трируемый в первую неделю жизни (35).

Ряд авторов обращают внимание на тот факт, что несмотря на очевидность утверждения о том, что функционирование ОАП является фактором риска формирования БЛД, при профилактическом применении нестероидных противовоспалительных препаратов для закрытия ОАП не происходит снижения частоты развития БЛД (36). Вероятно, это может быть связано с тем, что на формирование БЛД в большей степени влияет длительность функционирования ОАП, а не сам факт его наличия. Кроме того, высказывается предположение, что функционирование ОАП может быть маркером незрелости, в том числе и легочной ткани.

Диагностика открытого артериального протока

Как правило, в первые 2 суток жизни ОАП клинически не проявляется. Было доказано, что в сравнении с эхокардиографическими маркерами у недоношенных новорожденных классические клинические признаки (систолический шум, усиленный сердечный толчок, скачущий пульс) имеют низкую чувствительность в диагностике ОАП. Их значимость возрастает после 4 дней жизни. При этом гемодинамическая значимость опережает появление клинической симптоматики в среднем на 2 дня (от 1 до 4 дней) (42). Другим классическим признаком ОАП принято считать большую систолодиастолическую разницу. Однако разницы в показателях артериального давления у недоношенных новорожденных с ОАП и без ОАП в течение первой недели жизни выявлено не было. Доказано негативное влияние ОАП как на систолическое, так и на диастолическое артериальное давление. В результате у детей с ОАП отмечалось достоверно более низкое среднее артериальное давление, но не было отмечено разницы в показателях пульсового давления (43).

Точная диагностика наличия и гемодинамической значимости АП возможна только при проведении эхокардиографии. Диагностичес­­кая ценность определения диаметра протока и направления шунтирования по нему не вызывает сомнений в отличие от других признаков гемодинамической значимости АП, достоверность которых широко обсуждается в медицинской литературе. В исследование Evanse были включены новорожденные массой при рождении менее 1500 г с минимальным шунтом через овальное окно. Критерием, имеющим наибольшую корреляцию с показателем Q_p:Q_s (отношение легочного кровотока к системному), был диаметр ОАП, измеренный при цветном допплеровском исследовании. При исследовании в течение первой недели жизни диаметр протока менее 1,5 мм обычно не имел гемодинамической значимости, при увеличении диаметра более 1,5 мм шунт становился гемодинамически значимым. При диаметре протока более 2 мм показатель Q_p:Q_s составлял более 2:1.

Другим достоверным показателем является диастолический ток в постдуктальном отделе нисходящей аорты. В нормальных условиях поток крови в этом отделе аорты однонаправленный, но при наличии функционирующего шунта поток крови в диастолу направляется в проток, и при допплерографии регистрируется сначала стремящийся к изолинии, а затем ретроградный ток крови. Ретроградный поток ассоциирован с показателем Q_p:Q_s, равным 1,6 (легочный кровоток на 60% больше системного) (10, 44). То же происходит и на обратной стороне шунта, где возрастает диастолический поток в левой ветви легочной артерии, что тоже может являться показателем гемодинамической значимости шунта (45).

Помимо перечисленных выше критериев гемодинамической значимости шунтирования крови по ОАП используются также отношение диаметра левого предсердия к диаметру корня аорты (LA/Ao), отношение конечного диастолического размера левого желудочка к корню аорты, а также повышение индексов сосудистой резистентности в церебральных сосудах (46). Одним из новых эхокардиографических критериев, продемонстрировавших высокую (90%) чувствительность и специфичность, является отношение сердечного выброса левого желудочка к кровотоку в верхней полой вене (LVO/SVC) (47). Среди новых методик объективной оценки гемодинамической значимости шунта через АП обсуждаются – исследование натрийуретического гормона типа В (BNUP) (48-50), исследование кардиотропонина Т (сTnT) (51, 52).

Ведение новорожденных с гемодинамически значимым ОАП

Существует три способа ведения недоношенных новорожденных с ОАП: консервативное ведение (ограничение объема вводимой жидкости и наблюдение), хирургическое лечение, медикаментозное закрытие с помощью нестероидных воспалительных препаратов.

В последнее время консервативное ведение новорожденных с ОАП активно обсуждается медицинской общественностью. Высказывается предположение, что существует некоторая категория относительно зрелых новорожденных с ОНМТ и ЭНМТ, отсутствием РДС, для которых функционирование АП не является опасным в отношении развития описанных выше патологических состояний. В исследовании Herrman с соавт. описывается спонтанное закрытие АП у 86% новорожденных (средний ГВ 28 нед., вес 998 г), выписанных из стационара с ОАП, в течение 11 мес. (53-55).

Доказательств каких-либо преимуществ хирургического метода лечения ОАП перед медикаментозным до настоящего времени нет. В 1983 г. было проведено многоцентровое рандомизированное исследование, сравнивающее исходы у новорожденных, изначально в первые дни жизни оперированных по поводу функционирования ОАП и получивших лечение индометацином. Была выявлена высокая частота пневмотораксов и ретинопатии недоношенных у оперированных детей. При этом в других исходах различий выявлено не было (56).

Работа Cassady в 1989 г. показала меньшую частоту энтероколитов в группе новорожденных, которым было проведено раннее профилактическое лигирование ОАП, в других исходах также различий отмечено не было (57). Хирургический способ коррекции признается как сопряженный с большим числом осложнений. В рандомизированном исследовании Кabra (2007) 426 новорожденных с ГЗФАП были разделены на две группы терапии – медикаментозную (316 новор.) и хирургическую (110 новор.). При обследовании в возрасте 18 мес. был выявлено, что хирургическая коррекция повышает риск плохих неврологических исходов (детский церебральный паралич, задержка умственного развития, слепота, потеря слуха, требующая аппаратной коррекции), значительно повышает риск тяжелой ретинопатии недоношенных (58). Другое исследование Chorne N. включало 446 новорожденных ГВ менее 28 недель, получивших профилактическое введение индометацина в первые 15 часов жизни, при неэффективности проводилась хирургическая коррекция. В результате не было выявлено влияния проведения хирургической коррекции на увеличение риска развития неврологических осложнений, однако было отмечено, что хирургическая коррекция – независимый фактор риска развития БЛД. У детей, перенесших клипирование АП, дольше отмечалась потребность в положительном давлении при респираторной терапии (59). В большинстве работ, оценивающих отрицательное влияние хирургического лечения ОАП, имеется более длительное функционирование ОАП в группе детей, подвергшихся хирургической коррекции.

В настоящее время в большинстве клиник хирургическая коррекция ОАП, как правило, проводится при неэффективности двух курсов медикаментозной коррекции ОАП или позднем повторном открытии АП. Вопрос о том, насколько проведение операции защищает ребенка от дальнейших, характерных для функционирования ОАП осложнений, остается спорным (40). В соответствии с рекомендациями Российской ассоциации специалистов перинатальной медицины хирургическая коррекция ГЗФАП проводится только новорожденным, зависимым от ИВЛ, при неэффективности двух курсов медикаментозной терапии ингибиторами ЦОГ, наличии противопоказаний для их применения, при возрасте новорожденного более 7 суток (11).

Сравнению различных стратегий медикаментозной терапии ГЗФАП посвящено большое число исследований. Тем не менее, до настоящего времени два основных вопроса: «Чем лечить?» и «Когда начинать лечение?» – остаются нерешенными. Наиболее полно сравнительная характеристика этих исследований представлена в работе David B. Knight (27). В качестве ингибиторов ЦОГ используются индометацин и ибупрофен. Оба препарата одинаково эффективны в отношении закрытия АП и потенциально опасны своими побочными эффектами, включающими олигурию, гипонатриемию, желудочно-кишечные кровотечения, транзиторное снижение кровотока в почках, головном мозге, мезентериальных сосудах. Описанные выше побочные эффекты изначально были изучены при применении индометацина. Использование ибупрофена для закрытия АП было разработано как альтернатива применению индометацина. Ибупрофен значительно меньше влияет на почечный, мезентериальный и мозговой кровоток (60, 61).

В сравнительное исследование Van Overmeire были включены 142 новорожденных (ГВ 24-32 нед.) с РДС и ГЗФАП. Дети были рандомизированы на две группы – получавшие либо индометацин, либо ибупрофен. Оба препарата были одинаково эффективны в закрытии ОАП, отсутствовала разница в частоте необходимости проведения повторного курса терапии, хирургической коррекции. Отмечена меньшая частота олигурии у новорожденных, получавших ибупрофен (62).

Мета-анализ 16 исследований (876 детей с ОНМТ, получавших ибупрофен или индометацин для лечения ОАП) показал отсутствие достоверной разницы в частоте неэффективности лечения, потребности в хирургической коррекции и смертности. Также не было выявлено достоверной разницы в ухудшении исходов – БЛД, ВЖК тяжелой степени, ПВЛ, НЭК, перфорации кишечника, ретинопатии недоношенных. В 6 исследованиях (336 детей) был отмечен достоверно более низкий уровень креатинина крови, а в 3 исследованиях (358 детей) достоверно меньшая частота олигурии у новорожденных, получавших ибупрофен (63). Высокая стоимость внутривенной формы ибупрофена в сравнении с индометацином, недоступность этого препарата в ряде стран привела к тому, что стали проводить исследования эффективности и безопасности применения ибупрофена внутрь.

В настоящее время имеется 7 небольших рандомизированных исследований, посвященных этой проблеме (общее число включенных в исследования – 208 детей) и подтверждающих эффективность препарата в закрытии ОАП (64). Однако имеется несколько сообщений о серьезных осложнениях, связанных с назначением ибупрофена через рот – развитии острой почечной недостаточности (65) и перфорации кишечника (66), что не позволяет рекомендовать этот способ терапии ОАП.

Одним из наиболее дискуссионных вопросов в ведении детей с ОАП остается время начала лечения нестероидными противовоспалительными препаратами. Существует три основные стратегии – профилактическое введение препарата, начало лечения после появления клинической симптоматики (симптоматическое) и лечение до появления клинических симптомов, основанное на диагностике признаков гемодинамической значимости ОАП при допплерэхокардиографии (пресимптоматическое). Сразу следует отметить, что ни один из этих подходов не демонстрирует преимуществ перед другими в отношении улучшения исходов (27). Кроме того, препарат, зарегистрированный в России, – раствор ибупрофена для внутривенного введения Педеа® производства «Orphan Europe» – не рекомендован для профилактического применения.

В 2009 г. опубликовано мультицентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование, посвященное профилактическому введению ибупрофена. В исследование были включены 136 новорожденных ГВ 23-30 недель, наб­людавшиеся исследователями до постконцептуального возраста 36 недель. В результате была доказана эффективность и безопасность (функция печени и почек) применения ибупрофена в отношении закрытия ОАП, однако отмечено отсутствие разницы в исходах – летальность, ВЖК, НЭК, БЛД, ретинопатия недоношенных. Отмечена тенденция к снижению частоты ПВЛ в группе ибупрофена (36).

Как было отмечено выше, сравнение стратегий симптоматического и пресимптоматического лечения не выявило значительных преимуществ какого-либо из методов. В исследовании van Overmeire et al. сравнивалось лечебное введение индометацина на 3 и 7 день. В группе 3 дня отмечалось достоверно большее число побочных эффектов, связанных с введением индометацина при отсутствии преимуществ в отношении респираторных исходов и летальности (67). При проведении мета-анализа было отмечено, что при раннем введении индометацина реже требуется последующее закрытие ОАП, но отсутствует разница в исходах, включая развитие БЛД и летальность (27).

Таким образом, если ваш протокол предусматривает позднее (7 день) введение препарата, можно ожидать, что большинство ОАП закроются самостоятельно, но, с другой стороны, учитывая ранние гемодинамические осложнения (до 3-5 суток) ОАП – легочные кровотечения, НЭК, ранние ВЖК, – возможно, позднее введение может значительно ухудшить исходы у детей с ОНМТ.

Рекомендации по ведению ОАП у недоношенных детей в различных странах и клиниках значительно отличаются. Интересной является вариант ведения детей с ОАП, рекомендованный в работе австралийского исследователя N Evans. В протоколе Department of Neonatal Medicine Royal Prince Alfred Hospital предусмотрено назначение НПВП на основании динамического наблюдения за диаметром ОАП. Всем детям из группы риска (РДС или отсутствие антенатальной профилактики РДС) проводится эхокардиографическое исследование в возрасте 3-6 часов жизни. Если диаметр протока более медианы – 2,0 мм в возрасте 3 часов, ребенок получает первое введение препарата (10). К сожалению, в современных российских условиях отсутствия возможности оперативного проведения эхокардиографии у новорожденных в первые часы жизни в большинстве клиник такая тактика пока неприемлема.

В соответствии с рекомендациями Российской ассоциации специалистов перинатальной медицины, эхокардиография проводится всем новорожденным из группы риска (ГВ £ 30 нед. в случае, если проводится ИВЛ, получал сурфактант и/или развилось легочное кровотечение до 48 часов жизни). При выявлении признаков ГЗФАП в возрасте до 7 суток и отсутствии противопоказаний вводится Педеа® с интервалом 24 часа – 10 мг/кг–5 мг/кг–5 мг/кг (11).

Проблема своевременной диагностики и лечения ГЗФАП у новорожденных с очень низкой и экстремально низкой массой тела является неотъемлемой частью совершенствования терапии глубоконедоношенных новорожденных. Наличие протокола диагностики и терапии ОАП в каждом отделении с четкими указаниями критериев гемодинамической значимости шунтирования, показаниями и противопоказаниями к хирургическому и медикаментозному лечению должно способствовать повышению эффективности помощи, оказываемой глубоконедоношенным детям. Использование только клинических признаков функционирования ОАП неприемлемо при решении вопроса о начале медикаментозной терапии. «Золотым стандартом» при диагностировании ОАП является эхокардиография с цветным допплеровским картированием. Выбор лечебной тактики осуществляется неонатологом с учетом клинического состояния ребенка и имеющихся эхокардиографических критериев гемодинамической значимости ОАП. Как видно из представленных в статье данных, медикаментозное лечение предпочтительнее хирургического, однако всегда остается категория пациентов, для которых должна быть обеспечена возможность клипирования ОАП, желательно в условиях одного стационара.