Расчет ожидаемых побочных эффектов при многокомпонентной терапии коморбидного пациента с цереброваскулярными и сердечно-сосудистыми заболеваниями. XX Междисциплинарная конференция с международным участием «Вейновские чтения»

В последние годы приоритетной задачей врачей различных специальностей является поиск методов эффективного и безопасного лечения пациентов с коморбидными заболеваниями. При выборе стратегии лечения таких больных следует учитывать, что использование многокомпонентных режимов, назначение большого количества лекарственных средств ведет к снижению эффективности лечения и развитию тяжелых нежелательных побочных эффектов.

Болезни системы кровообращения остаются основной причиной заболеваемости и смертности в мире. При этом большинство пациентов с цереброваскулярными и сердечно-сосудистыми заболеваниями имеют две и более сопутствующие патологии. При назначении терапии таким больным необходимо учитывать различия в морфологии кластеров (миокардиоциты, нервные проводники, сосуды), метаболические возможности и спектр коморбидных заболеваний. Тем не менее пациентам назначают похожие лекарственные средства, что в ряде случаев приводит к развитию нежелательных лекарственных взаимодействий и снижению эффективности лечения.

К причинам неудач фармакотерапии можно отнести отход от принципов комплексного назначения нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) в очаге и системно для эффективного купирования каскада воспаления, совпадение нежелательных векторов фармакодинамики, нежелательные фармакокинетические взаимодействия, нерациональный выбор доз и режимов терапии, а также использование препаратов в условиях несоответствия кислотно-основного состояния и показателя константы ионизации рКа (ацидозов и алкалозов).

Опасность совпадения векторов фармакодинамики с последующим нежелательным лекарственным взаимодействием спикер проиллюстрировал на клинических примерах.

Пациентка страдает гипертонической болезнью 3-й степени, ишемической болезнью сердца (ИБС), пароксизмальной формой фибрилляции предсердий, аутоиммунным тиреоидитом, гипотиреозом, железодефицитной анемией, хроническим гастродуоденитом. Состояние после холецистэктомии. Ей назначили многокомпонентную терапию: антиагреганты, антикоагулянты, альфа-1-адреноблокатор, бета-блокатор, L-тироксин, препараты железа, фолиевой кислоты, витамины группы B, блокатор протонной помпы. На фоне лечения у пациентки развилась тяжелая гипотензия.

При назначении фармакотерапии следует учитывать, что лекарственные препараты взаимодействуют и оказывают разнонаправленные эффекты на различные системы. Так, при выборе вектора «частота сердечных сокращений» (ЧСС) добавление к схеме терапии больной с высоким уровнем артериального давления (АД) и нарушением сна комбинации «эналаприл + золпидем» приведет к чрезмерному снижению уровня АД и ЧСС.

Результаты фармакодинамических взаимодействий по вектору АД докладчик рассмотрел на другом клиническом примере.

Пациент с хронической обструктивной болезнью легких, хроническим обструктивным бронхитом, дыхательной недостаточностью 2-й степени, гипертонической болезнью 2-й степени. Страдает хроническим гастритом, облитерирующим атеросклерозом сосудов нижних конечностей, распространенным остеохондрозом с хроническим болевым синдромом, астеноипохондрическим синдромом. Получал муколитики, бета-адреномиметики, Беродуал, эуфиллин, гормональную терапию (Пульмикорт), макролид Дорамитцин ВМ, Н₂-блокатор, прокинетик. В результате комплексного лечения развилась выраженная артериальная гипертензия. Дело в том, что комбинация препаратов цизаприда с прокинетическим действием и бета-адреномиметика кленбутерола и эуфиллина способствует повышению уровня АД.

Побочные эффекты при многокомпонентной терапии коморбидного больного с цереброваскулярными, сердечно-сосудистыми и другими заболеваниями рассчитывают исходя из знаний об основных механизмах действия конкретных лекарственных средств.

Профессор В.В. Афанасьев представил алгоритм расчета побочных эффектов при многокомпонентной терапии коморбидного больного.

Пациентка, 65 лет. Диагноз: хроническая ишемия мозга (ХИМ), мнестические конфабуляции, сахарный диабет (СД) 2-го типа, диабетическая невропатия, гипертоническая болезнь 2-й степени, синдром раздраженного кишечника. Получала галоперидол, лозартан, амлодипин, метформин, Роноцит®, лоперамид, тиоктовую кислоту. К схеме лечения добавили ноотропное средство Кортексин. Анализ эффективности и безопасности лечения по основным векторам (ЧСС, АД, тонус бронхов, нежелательные эффекты) показал, что у пациентки возникает риск гипотензии из-за действия антигипертензивных средств и гиповолемии на фоне применения лоперамида. Рекомендуется при тошноте и/или рвоте увеличить дозу галоперидола или назначить ондансетрон, Регидрон.

Почему на фоне приема лозартана назначение индифферентного Кортексина может вызывать повышение уровня АД? По данным исследований, существует антагонизм фармакодинамики лозартана и Кортексина по синаптотропному действию. Кортексин увеличивает активность ангиотензинового рецептора, что на фоне применения лозартана, являющегося селективным антагонистом рецепторов ангиотензина II, приводит к повышению уровня АД. Предпочтительным вариантом терапии является замена лозартана ингибитором ангиотензинпреврающего фермента еще до назначения Кортексина.

Пациентка, 60 лет. Диагноз: хроническая интоксикация этанолом (десять лет), гипертоническая болезнь 3-й степени, ИБС, стенокардия напряжения, кардиосклероз, высокий сердечно-сосудистый риск, сердечно-сосудистая недостаточность стадии IIб, СД 2-го типа, ожирение, диабетическая полиневропатия, алкогольная полиневропатия, остеоартрит, болевой синдром, диссомния, тревожное расстройство. Назначено лечение: Ремаксол, Ко-перинева, дигоксин, пропранолол, тиоктовая кислота, Кокарнит®, Нейроуридин, Биотредин, Аленталь, Артоксан®, Реланиум.

На вторые сутки комплексной терапии концентрация этанола снизилась до 0,9%. В схему терапии введены Роноцит®, Глиатилин, Цитофлавин. На четвертые сутки лечения уровень этанола достиг нуля. Пациентке назначили Биотредин.

При расчете ожидаемых побочных эффектов многокомпонентной терапии с позиции векторной фармакологии (векторы ЧСС, АД, тонус бронхов, нежелательные эффекты) у пациентки выявлены угроза развития брадикардии с блоками проведения, риск развития гиповолемии и гипотензии. Из схемы лечения исключены дигоксин, пропранолол. Назначены пропафенон (Пропанорм) и волюм-терапия в объеме 3 л/сут. В отличие от дигоксина пропафенон не оказывает такого угнетающего действия на ЧСС.

Назначение Глиатилина, препарата Роноцит® или Цитофлавина в составе комплексной терапии пациентам с хронической сердечной недостаточностью, лицам с алкогольным абстинентным синдромом (ААС) сопровождается снижением риска возникновения желудочковых аритмий в 1,9 раза по сравнению с больными контрольной группы. Применение Глиатилина или препарата Роноцит®, а также Цитофлавина потенциально снижает риск внезапной смерти у данной категории больных.

При алкогольной патологии эффекты препарата Роноцит® и Цитофлавина образуют так называемый метаболический треугольник. Назначение препарата Роноцит® и Цитофлавина при алкогольной патологии – путь к профилактике ранних и поздних метаболических осложнений (кетоацидоза, стеатоза, триглицеридемии), а также кардиальных, неврологических и когнитивных осложнений.

В рассматриваемом клиническом случае пациентке на четвертые сутки терапии назначили препарат Биотредин, в состав которого входят пиридоксин 5 мг и треонин 100 мг. Чем обусловлено назначение данного препарата? Треонин в присутствии пиридоксина распадается на аминокислоту глицин и ацетальдегид, что в свою очередь стимулирует торможение в центральной нервной системе, окислительно-восстановительные реакции, процессы дыхания и синтеза АТФ. Применение комбинации «треонин + пиридоксин» ассоциируется с повышением работоспособности, улучшением краткосрочной и долгосрочной памяти, концентрации внимания, настроения, снижением психоэмоционального напряжения. Следует отметить, что пациенты с ААС в период запоя или во время приема алкоголя препарат Биотредин не принимают.

Кроме того, пациентке назначили НПВП и комплекс витаминов B – Артоксан® и Кокарнит®. Данная комбинация препаратов характеризуется не только противовоспалительным, обезболивающим, но и нейропротективным эффектом.

Итак, почему помимо комплекса витаминов группы B, например препарата Кокарнит®, пациентам с ААС, гипертонической болезнью, СД 2-го типа обычно назначают Нейроуридин? Нейроуридин представляет собой комбинацию нейротропных веществ уридинмонофосфата (УМФ) и холина, витаминов группы В. Препарат замедляет развитие алкогольного и лекарственного стеатоза, стеатогепатита. Возможно также дополнение схемы терапии цитиколином (Роноцит®), поскольку он способствует восстановлению поврежденных мембран клеток, обладает ноотропным действием. Триада Роноцит®, Кокарнит®, Нейроуридин – эффективное средство стабилизации клеточной мембраны, снижает прогрессирование невропатии и когнитивной дисфункции в соматогенной фазе ААС.

Компоненты Нейроуридина (УМФ, холин, тиамин, пиридоксин, В₁₂, фолиевая кислота) и препаратов Кокарнит® (никотинамид, АТФ, кокарбоксилаза, В₁₂) и Роноцит® (цитиколин) служат аллостерическими эффекторами в задействованных при алкогольной патологии медиаторных системах. Препараты дополняют действие друг друга.

Пациентка, 43 года. Диагноз: артериальная гипертензия, сердечная недостаточность 2-й степени, СД 2-го типа. Ожирение, стеатоз печени, ХИМ, диабетическая невропатия. Была госпитализирована в состоянии декомпенсации. Ей назначили периндоприл, бисопролол, Гипотиазид, аторвастатин, клопидогрел, триметазидин, глибурид, тиоктовую кислоту. На вторые сутки к терапии добавили Нейроуридин и Кокарнит®. Исключили клопидогрел, триметазидин заменили Элтацином.

На каком основании из схемы лечения исключили клопидогрел? Нейроуридин – синаптотропное средство в пуринергической системе, а значит, подчиняется законам агонизма и антагонизма. Так, Нейроуридин относится к пуриномиметикам, а клопидогрел – к пуриноблокаторам. В соответствии с фармакологическими законами, назначать их одновременно нельзя.

В данном случае триметазидин заменили Элтацином, в состав которого входят глицин, глутаминовая кислота и цистин. Элтацин – мощное антиоксидантное средство, повышающее внутриклеточную концентрацию глутатиона и активность глутатионзависимых ферментов.

Расчет риска побочных эффектов многокомпонентной терапии с использованием векторов ЧСС, АД, тонуса бронхов, нежелательных эффектов показал риск гипотензии, гипогликемии на фоне терапии. Рекомендовано снизить дозу периндоприла или перейти на агонист I1-имидазолиновых рецепторов Физиотенз, а также заменить глибурид гозоглиптином. Далее необходимо обсудить с кардиологом возможность замены триметазидина Биотредином.

Пациентка, 49 лет. Лечилась от алкоголизма. В настоящее время – гипопротеинемия, гипоэстрогения вследствие гиперпролактинемии. Принимает налтрексон, сульпирид, Пантогам. Из-за падения с лестницы страдает выраженным болевым синдромом. Получала лечение в стационаре по поводу посттравматической миелопатии с правосторонним синдромом Броуна – Секара, выраженным болевым синдромом. Компрессионный перелом, интоксикационно-авитаминозная энцефалополиневропатия. Назначено лечение: Роноцит®, Артоксан®, Кокарнит®. На третий день к схеме лечения добавлен пиаскледин.

В данной ситуации при расчете ожидаемых побочных эффектов от многокомпонентной терапии были получены интересные результаты. Анализ данных показал минимальные риски лекарственных взаимодействий. Дело в том, что Роноцит® – блокатор фосфолипазы-А2, которая является предшественницей арахидоновой кислоты. В свою очередь арахидоновая кислота распадается с образованием аутакоидов, на которые действуют НПВП. Таким образом, после приема препарата Роноцит® можно назначать НПВП Артоксан® в более низких курсовых дозах, что оптимизирует курс его применения и соответственно снижает риск развития нежелательных побочных эффектов. Комплексный подход, предусматривающий использование препаратов Артоксан® гель и Артоксан® таблетки при одновременном назначении в очаге и системно, более эффективно купирует воспалительный каскад PGE2 с уменьшением курсовой дозы за счет более ранней отмены системных таблеток с оставлением только геля Артоксан® до восстановления желаемого функционала. Роноцит® усиливает этот эффект.

Кроме того, пациентке назначили Пантогам. Доказано, что при ААС, ХИМ, гипоксии препараты, восстанавливающие целостность мембран (Роноцит®), стабилизируют ГАМК-рецепторы в них. На фоне применения таких препаратов отмечается более стабильное действие Пантогама. В схему терапии также ввели комплекс для эффекта пентосинергии Кокарнит®. Его компоненты могут выполнять роль шаперонов в продвижении молекулы НПВП (Артоксан®) к его рецептору (циклооксигеназа 1), и не только для препарата Артоксан®. Отличительным механизмом действия препарата Артоксан® среди НПВП является блокирование микросомальной простагландин Е₂ синтетазы в каскаде продукции простагландина Е₂. Компоненты препарата Кокарнит® сенсибилизируют постсинаптические рецепторы антиноцицептивных систем. Более того, синергизм механизмов действия компонентов препарата Кокарнит® – пентосинергия обеспечивает стабилизацию синаптотропного действия, усиливает аденозинергический и цитокинергический эффекты препарата Роноцит®.

Данные разных исследований и примеры реальной клинической практики свидетельствуют о необходимости дальнейшего изучения фармакологических взаимосвязей между назначаемыми лекарственными препаратами в рамках многокомпонентной терапии у пациентов с коморбидной патологией.