Современные возможности терапии хронического цистита и резистентного гиперактивного мочевого пузыря у женщин

Таблица 1. Результаты общего анализа мочи у обследуемых пациенток

Таблица 2. Количество ночных мочеиспусканий у обследуемых пациенток

Таблица 3. Динамика бактериурии по данным проточной цитофлуометрии

Рис. 1. Результаты культурального исследования мочи (n = 57)

Рис. 2. Частота суточных мочеиспусканий в исследуемых группах

Рис. 3. Частота ургентных позывов в динамике в исследуемых группах

Рис. 4. Динамика лейкоцитурии в клинических группах после проведенного лечения

Актуальность

Инфекции мочевыводящих путей являются одной из актуальных проблем урологии и гинекологии в связи с их высокой распространенностью, частыми рецидивами и влиянием не только на физическое здоровье женщины, но и на эмоциональную сферу и качество жизни в целом. Установлено, что у 27% молодых женщин рецидив цистита развивается в течение шести месяцев, а у 50% женщин – в течение года, причем в 50% случаев рецидивы отмечаются более трех раз в год [1, 2]. В 90% случаев рецидивы неосложненных инфекций мочевыводящих путей связаны с реинфекцией.

Впервые R.K. Khasriya и соавт. [3], а затем и другие исследователи [4] выявили, что внутриклеточная бактериальная колонизация может быть причиной резистентного гиперактивного мочевого пузыря (ГМП). C.A Walsh. и соавт. [5, 6] обнаружили бактериурию > 103 КОЕ/мл в 26% собранных образцов мочи и смывов 50 мл физиологического раствора из мочевого пузыря после его инстилляции женщинам с ГМП и ургентным недержанием мочи в период усиления ургентности.

Известно, что рутинными методами исследования мочи бактериурия у таких пациенток не обнаруживается [7–9]. S. Sathiananthamoorthy и соавт. [9] и ряд других исследователей [10–12] установили, что лучшей питательной средой для культивирования уропатогенов при неосложненных инфекциях мочевыводящих путей, таких как Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Enterobacteriaceae (Enterococcus faecalis), Proteus mirabilis, является хромогенный агар.

Во многих пособиях и руководствах, например в рекомендациях Национального института здоровья и клинического совершенствования Великобритании (National Institute for Health and Clinical Excellence), пациентов с ГМП рекомендуется проверять на наличие возбудителей неосложненных инфекций мочевыводящих путей и в случае обнаружения назначать антибактериальную терапию [13].

Возбудителем 85% острых и 60% хронических рецидивирующих циститов у женщин в возрасте 20–40 лет является Escherichia coli [14]. В многочисленных исследованиях показана способность уропатогенов, и в частности Escherichia coli, к адгезии на уротелии, размножению, проникновению внутрь клеток и персистенции на слизистой мочевого пузыря, образованию, таким образом, резервуара хронической инфекции не только вне-, но и внутриклеточно [14, 15].

По мнению некоторых авторов, наличие характерных для цистита симптомов и обнаружение при культуральном исследовании средней порции утренней мочи бактериурии 102–104 КОЕ/мл клинически значимо и является показанием к лечению [16].

Слизистая оболочка мочевого пузыря, постоянно подвергающаяся растяжению и сокращению, выстлана уротелием, содержащим многочисленные рецепторы и уроплакины [17]. Уротелий в том числе покрыт слоем гликозаминогликанов, представленных в основном гиалуронатом натрия в форме гликопротеинов [18]. Гликозаминогликаны, и в частности гиалуронат натрия, являются биополимерами мукополисахаридного типа, важнейшими компонентами межклеточного матрикса соединительной ткани, кожи и слизистых оболочек. Кроме того, гиалуроновая кислота обеспечивает необходимую гидратацию ткани, выполняет дренажную функцию, защищает клеточные мембраны, обеспечивает бактериостатический эффект, нормализует гомеостаз ткани, потенцирует синтез собственных гликозаминогликанов и белков межклеточного матрикса, усиливает миграцию и пролиферацию фибробластов, способствуя регенерации тканей. Гиалуроновая кислота является главным компонентом гликозаминогликанового слоя, который в высоких концентрациях синтезируется в субэпителиальном слое слизистой стенки мочевого пузыря и предназначен для защиты lamina propria от раздражающего действия мочи, содержащей метаболические компоненты, экзо- и эндотоксины, а также свободные радикалы [19].

Повреждение гликозаминогликанового слоя уротелия считается одной из важных причин рецидива циститов, что стало основанием для проведения исследований по заместительной терапии раствором гиалуроновой кислоты. В качестве препарата гиалуроновой кислоты использовался Уро-Гиал производства компании СLS, содержащий 0,1–0,08% особо чистого кондиционированного гиалуроната натрия молекулярной массой 1,2–1,8 MDa. По данным M. Lipovac и соавт. [20] 
и C. Constantinides и соавт. [21], эффективность терапии хронических циститов с применением гиалуроновой кислоты была достаточно высокой, при этом число рецидивов в год на одну пациентку сократилось на 60% (р < 0,001).

Внутрипузырное применение раствора гиалуроновой кислоты представляется перспективным, однако требуется проведение дальнейших рандомизированных исследований.

Цель исследования

Оценка эффективности и безопасности проведения внутрипузырных инстилляций гиалуроната натрия в комплексном лечении хронического цистита и резистентного ГМП у женщин.

Материал и методы

В проспективное рандомизированное сравнительное открытое исследование были включены 79  женщин, из которых у 32 подтвержден диагноз резистентного ГМП и у 47 –хронического неспецифического бактериального цистита. С использованием таблицы случайных чисел была проведена блочная рандомизация, пациентки были разделены на четыре группы.

Первая группа включала 19 женщин с хроническим циститом, которым был назначен десятидневный курс антибактериальной терапии с учетом чувствительности микроорганизма, после чего произведены пять внутрипузырных инстилляций гиалуроната натрия по одной процедуре в неделю.

Во вторую группу вошли 28 женщин с хроническим циститом, которые прошли только десятидневный курс антибактериальной терапии с учетом чувствительности микроорганизма.

В третьей группе (17 женщин с резистентным ГМП) были проведены комплексная терапия антибактериальными препаратами и курс из пяти внутрипузырных инстилляций гиалуроната натрия.

В четвертой группе 15 женщин с резистентным ГМП получили только десятидневный курс антибактериальной терапии с учетом чувствительности микроорганизма.

Таким образом, пациенткам первой и третьей групп (n = 36) назначали курс из пяти внутрипузырных введений препарата гиалуроната натрия Уро-Гиал по 50 мл один раз в неделю. После самостоятельного опорожнения мочевого пузыря и обработки наружных половых органов 0,2%-ным раствором Октенисепта проводили катетеризацию мочевого пузыря стерильным уретральным катетером. После введения раствора гиалуроната натрия пациенткам рекомендовали не опорожнять мочевой пузырь в течение одного-двух часов для увеличения экспозиции препарата.

Контрольное обследование пациенток проводили через 14 дней и через шесть месяцев после окончания курса внутрипузырных инстилляций. Обследование включало сбор жалоб и анамнеза, общесоматическое и гинекологическое исследование, оценку ритма мочеиспусканий по данным дневника мочеиспусканий, лабораторное обследование (общий и бактериологический анализ мочи с определением антибиотикочувствительности выделенного микроорганизма). Улучшение состояния фиксировалось при снижении частоты рецидивов у женщин с хроническим циститом, отсутствии бактериурии и лейкоцитурии по данным лабораторного исследования мочи.

Период наблюдения в одной группе составил 11 ± 0,5 месяца, во второй группе – 10,5 ± 0,4 месяца, в третьей – 10,2 ± 0,4 месяца и в четвертой – 9,3 ± 0,6 месяца (р > 0,05).

Достоверность различий между группами по количественным признакам оценивали с помощью непараметрических критериев Краскела – Уоллиса и Манна – Уитни. Для определения различий между номинальными показателями (%) применяли критерий согласия Пирсона (хи-квадрат) и точный критерий Фишера для малых выборок. В случае последовательных измерений одного и того же пациента использовались критерии Фридмана и Вилкоксона для парных случаев, а также критерий МакНемара. Различия между сравниваемыми величинами признавались значимыми при р < 0,05. Учитывался эффект множественных сравнений.

Результаты исследования и обсуждение

С помощью метода проточной цитофлуориметрии выявлено, что у женщин с хроническим циститом уровень лейкоцитурии оказался в три раза выше по сравнению с женщинами, страдающими резистентным ГМП (р < 0,05). При этом у пациенток с хроническим циститом степень лейкоцитурии превышала 10 ед. в поле зрения, в то время как в группах с резистентным ГМП этот показатель был менее 5 ед. в поле зрения (табл. 1). Степень бактериурии во всех группах пациенток превышала 104/мл, однако у пациенток с хроническим циститом степень бактериурии была статистически значимо выше по сравнению с пациентками, страдавшими резистентным ГМП (р < 0,05). Отсутствие лейкоцитурии при наличии истинной бактериурии позволяет предположить неполноценность и неадекватность иммунного ответа у пациенток с резистентным ГМП. При анализе эритроцитурии статистически значимой разницы между группами не установлено.

Посев мочи на флору и чувствительность к антибиотикам выполнялся всем пациенткам для исключения асимптомной бактериурии и обнаружения low-count бактериурии. Рост бактерий при культуральном исследовании обнаружен в 57 (72,2%) случаях, структура микробной контаминации мочи представлена на рис. 1. Установлено, что в группе женщин с хроническим циститом в 17 раз чаще обнаруживалась Escherichia coli при культуральном исследовании: в шести (12,8%) случаях степень бактериурии составила ≤ 104 КОЕ/мл, в 11 (23,4%) – более 105 КОЕ/мл, в группе с резистентным ГМП зарегистрирован один случай со степенью бактериурии 107 КОЕ/мл (р < 0,0001).

Для комплексной, в том числе и субъективной, оценки эффективности проведенного лечения на каждом визите проводился сравнительный анализ жалоб пациенток. Во всех группах женщин уменьшилась частота жалоб на учащенное мочеиспускание (рис. 2), при этом в большей степени в группах женщин, которые прошли курс внутрипузырных инстилляций. Так, жалобы на учащенное мочеиспускание регистрировались в шесть раз реже в первой группе и в два раза реже в третьей, в то время как во второй группе – в два раза и в четвертой – в 0,4 раза реже (р < 0,0001). Частота жалоб на ургентные позывы к мочеиспусканию уменьшилась в три раза во второй группе и сократилась до нуля в первой группе. В третьей и четвертой группах частота жалоб на ургентные позывы оставалась высокой, снизившись только на 23,5 и 6,3% соответственно (р < 0,0001) (рис.  3). Таким образом, лечение с проведением курса внутрипузырных инстилляций гиалуроната натрия было более эффективным.

Частота жалоб на ощущение неполного опорожнения мочевого пузыря статистически значимо снизилась во всех группах. При этом наибольший эффект отмечен в группах женщин, страдающих резистентным ГМП. По субъективной оценке пациенток, получивших внутрипузырные инстилляции, эффективность лечения была в семь раз выше (р < 0,0001).

Жжение и резь при мочеиспускании после лечения не беспокоили женщин с резистентным ГМП, а в группах с хроническим циститом частота встречаемости данных жалоб после лечения снизилась в среднем в пять раз (р < 0,0001). В одной группе эффективность терапии оказалась выше на 25% (р < 0,0001). Данный факт также указывает на большую эффективность комбинированной терапии с применением внутрипузырных инстилляций препарата Уро-Гиал.

Важным аспектом оценки эффективности терапии и улучшения качества жизни женщин с исследуемыми заболеваниями мочевого пузыря является проспективный анализ по оценке количества мочеиспусканий ночью (табл. 2).

Установлено, что во всех группах достигнута высокая эффективность терапии со снижением уровня лейкоцитов в моче (рис.  4) менее 10 ед. в поле зрения (р > 0,05), а также бактериурии в 10 раз (р < 0,05) (табл. 3). Следует подчеркнуть: в первой и второй группах женщин, страдающих хроническим циститом, отмечено более выраженное снижение лейкоцитурии и бактериурии по сравнению с третьей и четвертой группами (р < 0,05). При оценке эффективности проведенного лечения с помощью данного метода было установлено, что бактериурии ≥ 104 КОЕ/мл в четвертой группе не обнаружено, в первой группе в одном (5,3%) случае в таком титре определялась Escherichia coli и в двух (10,5%) Enterococcus faecalis, во второй группе – в одном (3,6%) случае Escherichia coli и в третьей – по одному (5,9%) случаю Escherichia coli и Enterococcus faecalis. Статистически значимых различий между группами выявлено не было. Таким образом, частота встречаемости бактериурии ≥ 104 КОЕ/мл после проведенного лечения снизилась в восемь раз, а эффективность терапии составила 91%.

В ходе сравнительного анализа эффективности терапии у женщин с хроническим циститом было отмечено снижение частоты рецидивов заболевания: в первой группе в три раза (с 5,4 ± 0,4 до 1,7 ± 0,3 рецидивов в год) и во второй группе – в 2,4 раза (с 6,9 ± 0,5 до 2,9 ± 0,3 рецидивов в год), при этом эффективность терапии в первой группе, где проводился курс внутрипузырных инстилляций гиалуронатом натрия, была выше на 10% (р > 0,05). Полученные данные согласуются с результатами других исследований [20, 21].

У двух (5%) пациенток отмечались побочные эффекты в виде обострения герпетической инфекции половых органов на следующий день после инстилляции (пациентки отметили жжение, болезненность, осмотр показал наличие везикулезных высыпаний на слизистой малых половых губ и влагалища). Они прошли десятидневный курс лечения валацикловиром по 500 мг два раза в сутки внутрь, после чего курс инстилляций был продолжен. Аллергических реакций за время наблюдения отмечено не было.

Заключение

Применение внутрипузырных инстилляций гиалуроната натрия (Уро-Гиал) в комплексной терапии хронического цистита и резистентного ГМП значительно повышает эффективность лечения. Патогенетически обоснованная комбинированная терапия должна проводиться поэтапно. Первый этап – десятидневный курс антибактериальной терапии, выбор антибиотика осуществляется в зависимости от чувствительности выделенного микроорганизма по данным культурального исследования мочи. Второй этап – курс из пяти внутрипузырных введений 0,1%-ного раствора гиалуроната натрия (Уро-Гиал) по 50 мл один раз в неделю. В связи с тем что данная терапия недостаточно купирует некоторые симптомы резистентного ГМП (ургентность, количество мочеиспусканий), вероятно, необходимо проведение дополнительных методов лечения на последующих этапах (физиотерапия, ботулинотерапия, нейромодуляция).