Современный взгляд на назначение антиагрегантных препаратов для вторичной профилактики некардиоэмболического ишемического инсульта

Основные принципы антиагрегантной терапии у пациентов, перенесших некардиоэмболический ИИ или ТИА

Всем пациентам, перенесшим ишемический инсульт (ИИ) или транзиторную ишемическую атаку (ТИА), показана антитромботическая терапия двумя группами препаратов: пероральными антикоагулянтами и тромбоцитарными антиагрегантами в зависимости от патогенетического подтипа ИИ. Во вторичной профилактике кардио­эмболических ИИ, как правило, используются антикоагулянты, некардиоэмболических ИИ (атеротромботических, лакунарных, криптогенных) – тромбоцитарные антиагреганты.

Эффективность и безопасность профилактики антиагрегантами повторных некардиоэмболических ИИ подтверждены результатами метаанализа данных 287 исследований, в которых приняли участие более 200 тыс. пациентов с высоким риском сердечно-сосудистых катастроф. На фоне антитромбоцитарной терапии число случаев нефатального инсульта сократилось в среднем на 25%, а сосудистой смертности – на 23%. Как установил метаанализ 21 рандомизированного исследования, у 18 270 пациентов, перенесших ИИ или ТИА, антиагрегантная терапия по сравнению с плацебо способствовала снижению относительного риска развития нефатального инсульта на 28%, а фатального – на 16% [1].

Ацетилсалициловая кислота

Наиболее изученным антиагреган­том, применяемым во вторичной профилактике ИИ и ТИА, является ацетилсалициловая кислота (АСК). Клиническая эффективность вторичной профилактики ИИ с использованием АСК впервые продемонстрирована в 1977 г. В дальнейшем многочисленные международные плацебоконтролируемые исследования подтвердили эффективность применения АСК в дозах от 50 до 1300 мг/сут для профилактики повторного ИИ или ТИА [1, 2].

Первый в мировой клинической практике опыт использования малых доз АСК (1 мг/кг/сут) у пациентов с цереброваскулярной патологией на фоне артериальной гипертензии, осуществленный в Научно-исследовательском институте неврологии РАМН (в настоящее время Научный центр неврологии), показал быстрое и стойкое устранение гиперагрегабельности тромбоцитов у пациентов с ИИ или ТИА в анамнезе из-за почти трехкратного снижения изначальной концентрации тромбоксана А₂ в крови вне зависимости от пола больных и вида ишемического нарушения мозгового кровообращения [3].

В двух крупных международных контролируемых исследованиях сравнивали эффективность различных доз АСК у пациентов с ТИА или ИИ (1200 против 300 мг/сут и 283 против 30 мг/сут) [4, 5]. АСК и в высокой, и в низкой дозе оказалась эффективной в профилактике ИИ. Однако высокие дозы ассоциировались с большим риском желудочно-кишечных кровотечений [1].

В вопросах выбора оптимальной суточной дозы АСК для профилактики и лечения ИИ немаловажную роль играют ее побочные эффекты. Как и другие нестероидные противовоспалительные препараты, АСК при пероральном приеме может оказывать не только местное (за счет раздражения слизистой оболочки), но и системное (за счет уменьшения синтеза простагландинов) повреждающее действие на слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта, в том числе с возникновением эрозий и язв, а также развитием желудочно-кишечных кровотечений. Частота этого осложнения напрямую зависит от суточной дозы: доза 300 мг/сут реже, чем 1200 мг/сут, вызывала ощущение дискомфорта в области живота (31 и 41% соответственно) и желудочно-кишечные кровотечения (3,1 и 4,8% соответственно) [6]. В то же время исследование ESPS2 показало, что и в низких дозах АСК не утрачивает полностью способность к индуцированию кровотечений, вероятно, из-за системного эффекта [7].

Клопидогрел

Учитывая данные рандомизированных исследований, в профилактике сосудистых событий несколько более эффективен, чем АСК, клопидогрел. Его эффективность на большой выборке пациентов (свыше 19 тыс.) с инсультом, инфарктом миокарда (ИМ) или патологией периферических сосудов оценивалась в исследовании CAPRIE [8]. Больные получали АСК в дозе 325 мг/сут или клопидогрел в дозе 75 мг/сут. Первичное конечное событие – ИИ, ИМ, смерть вследствие сосудистой патологии – в группе клопидогрела наступало на 8,7% реже, чем в группе АСК. Тем не менее у больных, перенесших инсульт, влияние клопидогрела было не столь убедительным: на фоне его приема частота развития первичной конечной точки составила 7,2% (7,7% в группе АСК, р = 0,26). Из всей когорты пациентов, участвовавших в исследовании, только у пациентов с атеросклерозом и преимущественным поражением периферических артерий применение клопидогрела привело к дополнительному снижению относительного риска сердечно-сосудистых осложнений (на 23,8%). Частота побочных эффектов при назначении клопидогрела и АСК была сопоставима, при этом нежелательные явления со стороны желудочно-кишечного тракта чаще регистрировались у пациентов, принимавших АСК, а диарея и сыпь – у больных, получавших клопидогрел.

С учетом различных точек приложения и механизмов действия препаратов с антиагрегантным эффектом, а также вариабельности тромбоцитарного ответа представлялось теоретически оправданным их комбинированное использование для достижения аддитивного эффекта торможения агрегации.

В исследовании MATCH с участием 7599 пациентов, перенесших три месяца назад некардиоэмболический ИИ или ТИА и имевших дополнительные факторы риска, сравнивались эффективность и безопасность комбинированной терапии клопидогрелом 75 мг и АСК 75 мг/сут и монотерапии клопидогрелом 75 мг/сут [9]. Первичным конечным событием считали сочетание событий: ИИ, ИМ, сосудистую смерть или повторную госпитализацию, связанную с ишемическими эпизодами. Существенных преимуществ комбинированной терапии перед монотерапией клопидогрелом в отношении снижения частоты первичных конечных событий или повторных ишемических эпизодов не отмечено. Более того, комбинированная антитромбоцитарная терапия ассоциировалась с большей частотой жизнеугрожающих кровотечений по сравнению с монотерапией (2,6% против 1,3%).

Эффективность комбинированной терапии клопидогрелом (75 мг/сут) и АСК (325 мг/сут) по сравнению с монотерапией АСК (325 мг/сут) оценивали в исследовании CHARISMA. Спустя 28 месяцев наблюдения за 15 603 пациентами частота развития конечной точки (ИИ + ИМ + смерть от сосудистой причины) в группе комбинированной антиагрегантной терапии составила 6,8%, а в группе монотерапии – 7,3% (p = 0,22). Исследование не продемонстрировало преимуществ сочетанной терапии клопидогрелом и АСК перед монотерапией АСК [10]. Тем не менее у больных с предшествующим ИИ сочетанная антиагрегантная терапия сопровождалась уменьшением относительного риска повторного ИИ по сравнению с терапией АСК (6,9 и 7,9% соответственно) с небольшим увеличением частоты развития умеренных кровотечений (2,1 и 1,3% соответственно).

Таким образом, отсутствие дополнительной пользы от длительного приема комбинации АСК и клопидогрела наряду с увеличением риска геморрагических осложнений ограничивает применение данной комбинации в рутинной клинической практике за исключением ряда ситуаций (например, в течение года после коронарного стентирования, а также до трех месяцев после ангиопластики со стентированием брахиоцефальных артерий).

В исследовании ESPS2 с участием 6602 пациентов после ИИ или ТИА риск ИИ на фоне монотерапии АСК снизился на 18%, монотерапии дипиридамолом медленного высвобождения – на 16%, а их комбинации – на 37% [7]. Тем не менее ни один из используемых режимов антиагрегантной терапии не способствовал снижению риска смерти.

Схожие результаты получены в международном рандомизированном открытом исследовании ESPRIT, в котором приняли участие пациенты, в течение предшествующих шести месяцев перенесшие ТИА или некардиоэмболический ИИ и имеющие неврологический дефицит (не более 3 баллов по модифицированной шкале Рэнкина) [11]. Сравнивались эффективность и безопасность комбинации «АСК (30–325 мг/сут) + дипиридамол медленного высвобождения (400 мг/сут)» и монотерапии АСК (30–325 мг/сут). Первичной конечной точки (сосудистой смерти, нефатальных ИИ, ИМ, симптомных геморрагических осложнений) достигли 16% пациентов, находившихся на монотерапии АСК, и 13% пациентов, получавших сочетанное антиагрегантное лечение (отношение рисков 0,8, 95%-ный доверительный интервал 0,66–0,98). Это позволило авторам сделать вывод о более высокой эффективности комбинации АСК и дипиридамола медленного высвобождения по сравнению с монотерапией АСК во вторичной профилактике сосудистых осложнений ИИ атеротромботического генеза.

Проведенный после публикации результатов ESPRIT метаанализ, включивший в том числе все вышеописанные исследования по комбинированному применению дипиридамола медленного высвобождения и АСК, подтвердил достоверность выводов исследования ESPRIT о том, что сочетанный прием дипиридамола медленного высвобождения и АСК ассоциируется со снижением относительного риска инсульта, ИМ и сосудистой смерти [11]. Данный вывод заслуживает особого внимания в свете имевшихся опасений (полностью развенчанных результатами ESPRIT) о формировании так называемого коронарного симптома обкрадывания у пациентов с хронической ишемической болезнью сердца и развитой сетью коллатералей на фоне приема дипиридамола, обладающего коронародилатирующим действием.

Самое крупное на сегодняшний день исследование по вторичной профилактике инсульта – двойное слепое плацебоконтролируемое исследование PRoFESS (2008) [12]. В нем изучалась эффективность комбинации АСК (25 мг два раза в сутки) и дипиридамола медленного высвобождения (200 мг два раза в сутки) по сравнению с клопидогрелом (75 мг/сут) в профилактике повторных инсультов. В исследование были включены 20 333 пациента старше 50 лет, которые перенесли некардиоэмболический ИИ в течение предшествующих 120 дней. В ходе более чем двухлетнего наблюдения было продемонстрировано, что частота развития повторных инсультов не отличалась в группе комбинированной антиагрегантной терапии (9%) и монотерапии клопидогрелом (8,8%). Эффективность в отношении достижения комбинированной конечной точки – инсульта, ИМ, смерти от сердечно-сосудистых заболеваний – была также практически одинаковой (13,1%). В группе комбинированной антитромбоцитарной терапии статистически чаще регистрировались геморрагические осложнения, вместе с тем по частоте кровотечений, угрожающих жизни, группы практически не отличались (1,3 по сравнению с 1,1%). В группе комбинированной антиагрегантной терапии значительно чаще отмечалась головная боль, в связи с чем почти 6% участников досрочно прекратили прием препарата.

Несмотря на убедительную доказательную базу, обобщенную выше, в ряде случаев при назначении антиагрегантов (чаще АСК) могут произойти повторные ИИ или ТИА, что может быть связано с возможной резистентностью к АСК и/или выраженной вариабельностью терапевтического ответа. Резистентность к АСК – лабораторный или клинический феномен [13]. Лабораторная резистентность к антитромбоцитарным лекарствам определяется как недостаточное блокирование остаточной реактивности тромбоцитов (в частности, ассоциированной с продуцируемым тромбоксаном А₂), несмотря на терапию антитромбоцитарными лекарствами [14]. Клиническая же резистентность представляет собой развитие на фоне приема АСК атеротромботических событий – последнее можно отнести также к понятию «клинический неуспех терапии аспирином». Распространенность этого явления варьируется достаточно широко (от 2 до 43%), что в первую очередь связано с отсутствием общепринятой методики оценки указанного состояния [15]. Выдвигается ряд возможных причин аспиринорезистентности [13]:

• cнижение биодоступности (например, недостаточная приверженность пациента лечению, снижение абсорбции препарата);
• нарушение связывания с циклооксигеназой первого типа (например, совместный прием с ибупрофеном);
• альтернативные пути активации тромбоцитов (например, повышенная чувствительность тромбоцитов к коллагену и аденозиндифосфату);
• повышенная возобновляемость пула тромбоцитов (например, при увеличении продукции тромбоцитов костным мозгом в связи с шунтирующими операциями);  
• генетические полиморфизмы (например, однонуклеотидные замены в генах СОХ-1 и СОХ-2);
• потеря антиагрегантного эффекта при длительном приеме АСК (тахифилаксия) и др.

Высокая вариабельность и неоднозначность критериев резистентности к АСК определяют широкий разброс, по данным разных авторов, в количестве пациентов, нечувствительных к АСК. На частоту резистентности к антиагрегантам влияет используемая тест-система. Кроме того, существует физиологическая вариабельность ответа тромбоцитов на индукторы тромбообразования вне зависимости от антиагреганта. Оптимальная степень ингибирования агрегационной активности тромбоцитов может быть обусловлена клинической ситуацией (коронарный атеросклероз, атеросклероз магистральных артерий головы и т.д.). Все это, однако, не должно стать препятствием для поиска наиболее оптимальной терапевтической тактики в каждом конкретном случае.

Тот факт, что дисфункция эндотелия также играет роль в формировании резистентности тромбоцитов к антиагрегантам, определяет целесообразность поиска препаратов, уменьшающих ее выраженность, с целью коррекции невосприимчивости к терапии антиагрегантами и повышения эффективности профилактики повторных тромбоэмболических сосудистых событий. Разработка и внедрение новых антитромбоцитарных препаратов (или их сочетания) с иными механизмами действия – еще одно из возможных направлений преодоления резистентности тромбоцитов.

Дипиридамол

В число хорошо зарекомендовавших себя в ангионеврологии антиагрегантов входит дипиридамол. Снижение агрегационных свойств тромбоцитов под действием дипиридамола связано с подавлением тромбоцитарной фосфодиэстеразы и ингибированием аденозиндезаминазы, следствием чего становится повышение внутриклеточного содержания циклического аденозинмонофосфата в тромбоцитах. Будучи конкурентным антагонистом аденозина, дипиридамол препятствует его захвату форменными элементами крови (прежде всего эритроцитами), что приводит к увеличению плазменной концентрации аденозина и стимулирует активность тромбоцитарной аденилатциклазы. Важно, что дипиридамол влияет не только на клетки крови, но и на сосудистую стенку. Блокируя фосфодиэстеразу циклических аденозинмонофосфата и гуанозинмонофосфата, дипиридамол способствует их накоплению, что усиливает сосудорасширяющий эффект оксида азота и простациклина. У препарата также отмечены антиоксидантный эффект и свойство подавлять пролиферацию гладкомышечных клеток сосудистой стенки, что тормозит развитие атеросклеротических бляшек [16].

Одно из наиболее крупных международных двойных слепых плацебоконтролируемых исследований по изучению эффективности дипиридамола – исследование ESPS2, в котором приняли участие 6602 пациента, перенесших ИИ или ТИА [7]. Эффективность пролонгированной формы дипиридамола (400 мг/сут) и АСК (50 мг/сут) была сопоставима.

Ранее нами было продемонстрировано благоприятное действие дипиридамола на основные клинические проявления хронических цереброваскулярных заболеваний, подтверждено антиагрегант­ное действие различных его доз (75 и 225 мг/сут) у таких пациентов [17].

Кроме того, нами продемонстрировано улучшение антиагрегационной активности сосудистой стенки при использовании дипиридамола в дозе 225 мг/сут по сравнению с дозой 75 мг/сут у пациентов длительным сосудистым процессом и повторными нарушениями мозгового кровообращения [18].

Таким образом, можно рекомендовать дипиридамол в качестве средства для длительной вторичной профилактики ИИ или ТИА при хронических цереброваскулярных заболеваниях, а также после некардиоэмболического инсульта на фоне антиагрегантной терапии.

Обобщенные рекомендации по антитромботической вторичной профилактике некардиоэмболического инсульта представлены в таблице [19, 20].