Роль витамина D в патогенезе острых и хронических нарушений мозгового кровообращения

Нарушения мозгового кровообращения (НМК) занимают одну из лидирующих позиций по заболеваемости и смертности среди населения. Летальность в остром периоде инсульта составляет 30–40% с увеличением риска смерти на 10–15% с каж­дым годом после перенесенного НМК [1–3]. Витамин D (колекальциферол, эргокальциферол, ситокальциферол, 2,2-дигидроэргокальциферол) является биологически активным веществом, синтезируется в коже и обеспечивает всасывание кальция и фосфора [4]. В ряде исследований доказано, что уровень витамина D ниже 20 нг/мл ассоциируется с высоким риском развития ишемической болезни сердца, артериальной гипертензии, сахарного диабета (СД) 2-го типа, ожирения, а также повышением уровня липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), триглицеридов и снижением уровня липопротеинов высокой плотности [5–7]. Несмотря на имеющуюся доказательную базу о взаимосвязи уровня витамина D и риска ишемического инсульта (ИИ), а также сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), по данным новых исследований, сложилась достаточно противоречивая ситуация. Согласно результатам этих исследований, дефицит витамина D действительно существует, но сложно сказать, это причина или исход заболевания. Большинство клинических исследований показывают, что уровень 25(OH)D3 в сыворотке крови ниже 20 нг/мл (50 нмоль/л) свидетельствует о дефиците витамина D, ниже 30 нг/мл – о его недостаточности. В то же время концентрация 30–60 нг/мл (75–150 нмоль/л) соответствует нормальному уровню [5, 7, 8]. Низкое диетарное потребление витамина D служит фактором риска ИИ [6, 9].

По данным десятилетнего исследования связи уровня витамина D со смертностью и осложнениями НМК, установлена значимая зависимость его пониженной концентрации со смертностью от разных причин. При этом взаимосвязи с собственно развитием инсульта не прослеживается [10].

В ряде исследований доказано, что уровень витамина D обусловливает риск, течение и исход НМК. Его высокая концентрация способствует снижению риска НМК, ускорению выздоровления и дальнейшего восстановления пациентов [1].

Взаимосвязь летального ИИ и дефицита 25(OH)D3 подтверждена в крупномасштабных клинико-эпидемиологических исследованиях. Низкие уровни 25(OH)D3 (< 30 нг/мл, или 75 нмоль/л) служили независимым предиктором летального инсульта в группе, состоявшей из 3316 пациентов. Повышение уровня витамина D на каждые 10 нг/мл приводило к почти двукратному снижению риска летального исхода после инсульта (относительный риск 0,58; 95%-ный доверительный интервал 0,43–0,78; р < 0,001) [8].

Низкий уровень витамина D приводит к повреждению мозга посредством ишемии и нарушает регуляцию вызываемого ишемией воспаления. В одном из экспериментов модель инсульта (окклюзия средней мозговой артерии) создавалась через восемь недель после начала содержания животных на витамин-D-дефицитной диете. Дефицитная диета способствовала снижению уровней 25(OH)D3 в крови до 22% от уровня в конт­рольной группе. Объем инфаркта мозга при дефиците витамина D был значительно больше, а результаты неврологического обследования – серьезнее, чем в конт­рольной группе. Отмечались и постинсультные поведенческие нарушения [8].

При дефиците витамина D также имеют место низкие уровни нейропротекторного гормона IGF-I в плазме и веществе мозга, перенесшем ишемию, и значительно более низкие уровни интерлейкина (ИЛ) 1a, ИЛ-1b, ИЛ-2, ИЛ-4. Следует отметить, что однократный прием дозы витамина D не оказывает положительного эффекта в виде уменьшения объема инфаркта или улучшения неврологического состояния. Важен именно достаточный уровень 25(OH)D3 в крови для защиты от развития инсульта и более успешной реабилитации [6].

Культуральные исследования показали, что кальцитриол 1,25(OH)2D3 уменьшает эксайтотоксичные эффекты глутамата. Кальцитриол проявляет нейропротективные свойства при введении совместно с глутаматом или через шесть часов после введения глутамата в культуру клеток гиппокампа и неокортекса [4, 9].

Активная форма витамина 1,25(OH)2D3 дозозависимо активирует появление маркеров дифференцировки: Bcl2, ФРН, STAT3 и способствует уменьшению количества маркеров деления клеток: циклин-1, РСНА в эмбриональных клетках гиппокампа [9, 11]. Например, дифференцировка эмбриональных нейронов сопровож­дается ускоренным формированием аксонов и дендритов. Чем сильнее выражен процесс арборизации и спраутининга нейронов у плода, тем выше потенциал нейропластичности, лучше прогноз формирования высших функций центральной нервной системы – речи, музыкального слуха, краткосрочной и длительной памяти, тонкой моторики, почерка, навыков рисования, удержания внимания и способности к обучению [12]. Наряду с гиперактивностью недостаток или дефицит внимания служит основным препятствием на пути нормального интеллектуального развития ребенка.

СД – одна из основных причин инсульта. Связь между СД и инсультом очень тесная: на фоне гипергликемии повышается вязкость крови, что является риском закупорки сосудов, то есть ишемии [13]. Как показали результаты многочисленных исследований, в патогенезе СД витамин D играет одну из ключевых ролей, поскольку превращается в гормональную форму 1,25(ОН)2D (из-за этого может называться D-гормоном), и при нормальной концентрации нормализует липидный обмен, артериальное давление, индекс массы тела (ИМТ), повышает чувствительность к инсулину и его секрецию бета-клетками поджелудочной железы [11, 14]. Низкая концентрация витамина D также сопровождается увеличением маркеров СД: HbA1C и HOMA-IR. При его дефиците поражаются сосуды сетчатки [15].

Согласно данным обследования 129 детей и подростков с СД 1-го типа, проведенного в Швейцарии, у 87% из них уровень 25(ОН)D был ниже 75 нмоль/л (30 нг/мл), у 60,5% – ниже 50 нмоль/л (20 нг/мл) [16, 17].

Особый интерес представляют результаты другого исследования влияния однократной подкожной инъекции активного метаболита 1,25(OH)2D3 на толерантность к глюкозе и секрецию инсулина. У мышей с недостаточностью витамина D была нарушена концентрация глюкозы (KG = 912 ± 37), но спустя несколько часов после введения упомянутого препарата концентрация существенно повысилась (KG = 676 ± 13) и поддерживалась в течение 20 часов (KG = 688 ± 24), что свидетельствовало об усилении глюкозоиндуцированной секреции инсулина. Спустя три часа после введения 1,25(OH)2D3 пик секреции инсулина повысился на 170% по сравнению с контрольными значениями. По итогам эксперимента выяснилось, что у мышей с дефицитом витамина D наблюдалась быстрая нормализация продукции инсулина и толерантности к глюкозе после однократного введения 1,25(OH)2D3.

С целью изучения функциональной роли витамина D в поджелудочной железе были выведены новые мыши, экспрессирующие функционально неактивные мутантные рецепторы к витамину D – VDR. У этих мышей уровень глюкозы крови на голодный желудок не отличался от уровня глюкозы у здоровых мышей. Но когда им выполняли пероральную или подкожную глюкозную инъекцию, уровень глюкозы в крови возрастал, а максимальный сывороточный уровень инсулина снижался приблизительно на 2/3. Уровни матричных мРНК инсулина уменьшались. Следовательно, у мышей с мутантными рецепторами к витамину D нарушены синтез и секреция инсулина [14, 18].

Исходя из сказанного, можно сделать вывод, что витамин D тесно связан с нарушением углеводного обмена, его недостаток или дефицит – один из признаков предиабета или СД.

Сердечно-сосудистые причины инсульта весьма обширны: фибрилляция предсердий, мерцательная аритмия, клапанные пороки и т.д. Данная причинно-следственная связь установлена уже давно [3, 6]. В свою очередь витамин D ингибирует пролиферацию гладкой мускулатуры сосудов и предотвращает их кальцификацию [19, 20]. Известно, что он может подавлять маркеры ССЗ, но исследования его применения в качестве терапии ССЗ еще не завершены. Стоит также отметить несколько уже завершенных эпидемиологических и клинических исследований, по результатам которых установлена линейная зависимость дефицита витамина D и сезонных/географических патологий сердечно-сосудистой системы [21]. Низкие уровни 25(OH)D сочетаются с повышением отношения шансов артериальной гипертензии [2]. В исследовании L. Resnick и соавт. отмечалась обратная зависимость между уровнем витамина D и активностью ренина плазмы.

Результаты многочисленных перекрестных исследований показали, что низкий уровень 25(ОН)D связан с повышением артериального давления или усугублением уже имеющейся артериальной гипертензии [22]. Так, в американском масштабном национальном исследовании усредненные показатели артериального давления были обратно пропорциональны уровню витамина D в сыворотке крови независимо от возраста, пола, индивидуума, расы, этнической принадлежности и физической активности [23].

Совместные данные исследований NHANES III и NHANES, в которых участвовали 27 153 взрослых пациента, показали, что дефицит витамина D сопровождается повышением частоты сердечных сокращений и уровня систолического артериального давления [5]. Предполагается, что механизмы, благодаря которым витамин D способен напрямую влиять на развитие ишемической болезни сердца, заключаются в снижении его уровня при воспалении, подавлении ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) и формировании сердечно-сосудистого ремоделирования [24].

Согласно результатам экспериментальных исследований, мыши, рацион которых богат жирами, имеют низкий уровень циркулирующего витамина D и соответственно высокий риск развития атеросклероза [19]. Подобные выводы основаны на экспрессии гена CYP24A1, приводящей к переизбытку 1-альфа-гидроксилазы, являющейся катализатором гидроксилирования 25(ОН)D3 и 1,25(ОН)2D3.

В исследованиях доказано влияние витамина D на полиморфизм гена CYP24A1, что приводит к кальцификации коронарных артерий. L. Liu и соавт., наблюдавшие 548 пациентов с хронической сердечной недостаточностью, сделали вывод, что дефицит витамина D ассоциируется с повышением уровня мозгового натрийуретического пептида, увеличением активности ренина плазмы, а также увеличением числа обращений в медицинские учреждения по поводу хронической сердечной недостаточности (ХСН), повышением показателей общей смертности [25]. Низкое содержание 25(ОН)D3 рассматривается в качестве независимого фактора риска госпитализации пациентов с ХСН и летального исхода.

Результаты исследования I. Gotsman и соавт. свидетельствуют о значимом преобладании дефицита 25(ОН)D3 у пациентов с ХСН по сравнению с пациентами конт­рольной группы. Авторы установили, что не менее 9% таких пациентов имели оптимальный уровень 25(ОН)D3, подчеркнув значительные неблагоприятные последствия его дефицита [26].

Ожирение является еще одним весьма значимым фактором риска НМК. Ожирение сопровождается гиперлипидемией, что в свою очередь повышает риск образования жировых бляшек в сосудах, которые являются причиной НМК [14, 24].

В ходе исследований взаимосвязи уровня витамина D и ожирения ученые пришли к заключению, что у девяти из десяти пациентов с ожирением наблюдается недостаток или дефицит витамина D. Его восполнение возможно только при снижении массы тела более чем на 5% за три месяца, но прямую связь дефицита витамина и возникновения ожирения установить не удалось [11].

Адипонектин – самый распространенный в организме человека адипокин, активно участвующий в нивелировании атеросклероза, хронического воспаления, эндотелиального ремоделирования миокарда и некоторых кардиометаболических факторов риска. Дефицит витамина D и низкий уровень адипонектина напрямую связаны с ожирением и ССЗ. Уровни этих веществ связаны и друг с другом, и эта связь с увеличением ИМТ может становиться сильнее. Снижение концентрации указанных веществ ассоциируется с увеличением веса [5]. Доказано, что данная ассоциация служит предиктором высокого сердечно-сосудистого риска при ожирении. В ходе исследований показано, что чаще такая ситуация наблюдается среди афроамериканцев, поскольку у них уровни витамина D и адипонектина существенно ниже, чем у европеоидов. Явление повышенного риска недостатка витамина D объясняется тем, что меланин, которого у представителей негроидной расы существенно меньше, достаточно эффективно защищает глубокие слои кожи от проникновения ультрафиолетовых лучей. При исследовании больных с дефицитом витамина D, находившихся на перитонеальном диализе и получавших терапию колекальциферолом, несмотря на избыток 25(OH)D, никаких изменений уровня адипонектина не выявлено. Кроме того, уровень адипонектина, как выяснилось, не связан с витамином D и Ca у пациентов с первичным гиперпаратиреозом [27].

Установлена зависимость концентрации витамина D от гиперлипидемии (FCHL). В ходе проведенных исследований стало понятно, что уровень витамина D у людей с FCHL снижен. В то же время коррекция липидного обмена приводит к его повышению по неизвестному механизму [1]. Имеется и прямая зависимость между снижением концентрации витамина D и повышением уровня ЛПНП и триглицеридов. Высокая концентрация витамина D способствует снижению уровней липидов в сыворотке крови [28]. Данная область требует более масштабных исследований с целью выяснения механизмов и более мощной доказательной базы.

Имеются исследования о влиянии витамина D на РААС. Достаточно долго с РААС связывали конт­роль водного и солевого гомеостаза в теле человека. Не так давно в ходе исследований выяснилось, что РААС играет роль одного из главных источников хронического воспаления и окислительного стресса. Одним из наиболее важных открытий стала местная или тканевая РААС. Выяснилось, что у людей с висцеральным ожирением более высокие уровни ангио­тензиногена, альдостерона, а также повышена экспрессия генов рецепторов к ангиотензину II (АТII), что связано с аутокринно-паракринной ролью жировой ткани, способной к выработке альдостеронстимулирующего фактора. Исследование местной РААС позволило выявить негемодинамические эффекты АТII – провоспалительный, пролиферативный и профибротический. Обнаружилось, что ATII активизирует выработку активных форм О2, которые способствуют дисфункции митохондрий и повреждению клеток [20]. В почечной, сердечной и сосудистой тканях ATII стимулирует воспалительную реакцию через активизацию экспрессии провоспалительных хемокинов, ответственных за тканевое накопление иммунокомпетентных клеток. В эксперименте на крысах, наследственно лишенных витамина D и связывающего белка, отмечалась повышенная продукция ренина и ATII, в результате чего развивались гипертензия, гипертрофия левого желудочка, полидипсия [17]. Поскольку деятельность РААС в жировой ткани увеличивается при ожирении, предполагается, что она влияет на снижение адипонектина. Прямая связь между витамином D и адипонектином может быть опосредованно негативной регуляцией местной РААС посредством метаболитов витамина D [5].

Не последнюю роль в развитии заболеваний/состояний, предшествующих НМК, играет процесс воспаления. В данном аспекте витамин D имеет хорошую доказательную базу. Самым достоверным антиатерогенным механизмом является его участие в регуляции воспалительного процесса в интиме сосудов, что достигается за счет повышения выработки оксида азота, уменьшения выработки активных форм кислорода и подавления циклооксигеназы 1 и 2. В конечном итоге это приводит к подавлению ИЛ-6 и синтезу ИЛ-10 [4].

Активное участие витамина D в процессах воспаления говорит о целесообразности его применения при высокой вероятности развития атеросклероза и воспалительных заболеваний сердца и сосудов, которые в свою очередь могут стать причинами ишемии в веществе и коре головного мозга [13].

■■■

Витамин D является важным веществом, его рецепторы расположены во многих тканях организма: в кишечнике, почках, щитовидной железе и даже костях. Роль витамина D собственно в развитии НМК недостаточно доказана и требует новых масштабных исследований. Так или иначе, дефицит витамина D напрямую связан с факторами риска НМК, его низкие концентрации ассоциируются с нарушениями углеводного и липидного обмена, сердечно-сосудистой системы. В патогенезе НМК витамин D занимает одну из ключевых ролей и активно применяется в лечении предшествующих заболеваний, главным образом сердечно-сосудистых.

Для более широкого применения витамина D в клинической практике требуются новые масштабные исследования. Эти перспективные работы помогут выяснить все области и механизмы влияния витамина D и будут способствовать расширению его применения и, возможно, созданию новых схем профилактики и реабилитации после НМК. 

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.