Токолиз при угрожающих преждевременных родах

Рис. 1. Срок беременности при первой госпитализации

Параметры шейки матки при первой госпитализации перед первым курсом атозибана

Рис. 2. Распределение новорожденных по весовым категориям

В настоящее время преждевременные роды (ПР) рассматриваются как большой акушерский синдром, в основе которого лежат четыре группы причин: активизация материнской и плодовой гипоталамо-гипофизарно-надпочечникой системы, проявления тромбофилии, чрезмерное растяжение миометрия при многоплодной беременности и многоводии, воспалительный синдром [1, 2].

В работе 2017 г. И.В. Фоминой и соавт. по итогам трехлетнего наблюдения отмечалось увеличение числа спонтанных ПР, особенно на сроках 28–33 недели 6 дней и 34–36 недель 6 дней, в 1,5–2 раза [3].

Преждевременные роды вредят здоровью будущих поколений и нарушают репродуктивное здоровье женщин. Поэтому важной научной и практической задачей является поиск способов пролонгирования беременности и нивелирования факторов риска ПР [4–6].

Целесообразность пролонгирования беременности обусловлена необходимостью достижения определенной зрелости органов и систем недоношенного плода для внеутробной жизни [6, 7].

C. Crump и соавт. (2020), проанализировав медицинские данные 2 млн женщин Швеции, имевших в анамнезе роды одним ребенком, за период 1973–2015 гг., пришли к выводу, что наличие ПР в течение жизни ассоциируется с повышением вероятности смерти, особенно в первые десять лет после ПР: отношение моментных рисков составило 1,73 (95%-ный доверительный интервал (ДИ) 1,61–1,87). Риск смерти был выше у женщин с очень ранними и ранними ПР. Каждая дополнительная неделя гестации снижала риск смерти на 4%. Авторы сочли целесообразным максимально возможное пролонгирование беременности в интересах не только плода, но и матери [8].

В ряде исследований показана возможность предотвращения ПР или пролонгирования беременности при использовании препаратов прогестерона, цервикального серкляжа или акушерских пессариев [9–12]. Данные способы профилактики ПР начинают применять с ранних сроков беременности. Однако у одной части беременных они неэффективны, у других преждевременная родовая деятельность инициируется даже в отсутствие очевидных факторов риска. В таких случаях возникает необходимость экстренного купирования сократительной деятельности матки. Пролонгирование беременности особенно актуально при развитии преждевременной родовой деятельности на сроке менее 28 недель и имеет своей целью сформировать резерв времени для проведения профилактики дистресс-синдрома плода. Между тем целесообразно пролонгировать беременность до максимально возможного срока, желательно до 37 недель [3, 13].

Использование бета-адреномиметиков, блокаторов кальциевых каналов и блокаторов окситоциновых рецепторов позволяет пролонгировать беременность при угрожающих преждевременных родах от 48 часов до семи суток [14, 15].

Атозибан – средство, угнетающее родовую деятельность, блокатор окситоциновых рецепторов, синтетический пептид, являющийся конкурентным антагонистом человеческого окситоцина на уровне рецепторов. Атозибан, связываясь с рецепторами окситоцина, снижает частоту маточных сокращений и тонус миометрия, подавляя сократимость матки. Кроме того, атозибан связывается с рецепторами вазопрессина, подавляя его эффект, при этом не оказывая влияния на сердечно-сосудистую систему [14, 15].

В России используется препарат Трактоцил («Ферринг ГмБХ», Германия) в ампулах по 1 мл, содержащих 7,5 мг атозибана. Опыт использования блокаторов окситоциновых рецепторов представлен в небольшом количестве отечественных исследований. О.Р. Баев и соавт. (2018) изучали эффективность атозибана в реальной клинической практике. На фоне применения препарата купировать родовую деятельность в течение 48 часов удалось в 96,5% случаев. При этом до физиологического срока родов беременность была пролонгирована у 33,3% пациенток [15].

В другом исследовании приостановить прогрессирование угрозы прерывания беременности удалось у 71,9% женщин, а доносить беременность до срока смогли 31,5% пациенток [13].

Л.Д. Белоцерковцева и соавт. (2017) продемонстрировали возможность атозибана пролонгировать беременность более чем на 48 часов у 76,5% пациенток [16].

Согласно данным О.Ф. Серовой и соавт. (2015), токолиз атозибаном позволяет завершить профилактику дистресс-синдрома плода и улучшить перинатальные исходы [17].

В ряде зарубежных исследований показана не только высокая эффективность атозибана, но и его безопасность для матери, плода и новорожденного [18, 19].

Цель данного исследования – оценить эффективность атозибана в предотвращении ранних ПР у женщин, проживающих в странах с жарким климатом.

Материал и методы

В обсервационном (наблюдательном) ретроспективном исследовании изучены исходы беременности у женщин, у которых во втором триместре беременности возникла клиника угрожающих ПР. Пациенткам назначали блокатор окситоциновых рецепторов атозибан.

Исследование проведено в государственном госпитале Аль-Дейд (г. Аль-Дейд, эмират Шарджа, Объединенные Арабские Эмираты (ОАЭ), генеральный директор – д-р Саляма Саид Хумейди (Salama Saeed Humaidi)). Из числа родивших в этом госпитале за период 2016–2017 гг. сформирована репрезентативная выборка из 30 женщин, которые обратились за специализированной помощью по поводу угрозы прерывания беременности во втором триместре и у которых беременность успешно завершилась рождением живого плода.

Критериями включения в исследование были одноплодная беременность, симптомы угрозы прерывания беременности (схваткообразная боль в животе, периодическое напряжение матки), желание женщины пролонгировать беременность, целый плодный пузырь, живой плод. Критерии исключения – многоплодная беременность, преждевременный разрыв плодных оболочек.

Течение беременности и исходов родов изучали в три этапа. На первом этапе при первой госпитализации наряду с анамнестическими данными оценивали характер родовой деятельности по данным кардиотокографии (КТГ), длину и ширину цервикального канала по результатам ультразвукового исследования (УЗИ), схему применения и эффективность атозибана. На втором этапе женщин разделили на две группы. Первую составили беременные, которым не потребовался повторный курс атозибана, вторую – беременные с возобновлением симптомов ПР и госпитализированные повторно. Во время второй госпитализации также оценивали характер родовой деятельности по данным КТГ, длину шейки матки и ширину цервикального канала по результатам УЗИ, схему применения и эффективность атозибана. На третьем этапе анализировали исходы родов для женщины и плода во всех случаях проведения токолиза.

Атозибан применяли в соответствии со схемой, представленной в инструкции к препарату, и протоколом преждевременных родов, принятым в клинике Аль-Дейд [20]. Инструкция к препарату, зарегистрированная в ОАЭ, полностью соответствует инструкции к препарату Трактоцил («Ферринг ГмБХ», Германия), применяемому в России. После установления диагноза угрожающих преждевременных родов начиналось введение препарата в дозе 6,75 мг (0,9 мл препарата) внутривенно в течение минуты. Далее инфузия продолжалась в течение трех часов в дозе 300 мкг/мин (5 мл препарата, скорость введения – 24 мл/ч, доза атозибана – 18 мг/ч). При недостаточном эффекте от предыдущих этапов инфузия продолжалась в дозе 100 мкг/мин (5 мл препарата, скорость введения – 8 мл/ч, доза атозибана – 6 мг/ч) в течение максимально 48 часов.

Всем пациенткам проводили мониторинг сокращений матки по данным КТГ, пульсометрию, оценивали сердечную деятельность плода по КТГ и с помощью аускультации.

Статистический анализ результатов исследования выполнен с помощью пакета статистических компьютерных программ Microsoft Office Excel. Рассчитаны среднее арифметическое и стандартное отклонение – M (SD), 95% ДИ для среднего и пропорции.

Результаты

Возраст пациенток составил (M (SD)) 28,7 (6,2) года (95% ДИ 26,2–31,0). 15 (50%) женщин (95% ДИ 31,1–68,2) были в возрасте 18–28 лет, 13 (43,3%) (95% ДИ 24,0–61,6) – в возрасте 29–37 лет, 2 (6,7%) женщины (95% ДИ 1,3–15,2) – в возрасте 38–46 лет. Все пациентки проживали в странах Ближнего Востока: 21 (71%) пациентка (95% ДИ 53,1–86,5) из ОАЭ и Омана, 9 (29,0%) (95% ДИ 13,1–46,9) – из других стран (Пакистан, Сирия). Социальный статус представлен следующими группами: домохозяйки – 10 (33,3%) (95% ДИ 16,1–49,9), служащие – 11 (36,6%) (95% ДИ 15,0–51,0), студентки – 9 (30,3%) (95% ДИ 13,2–47,4).

7 (22,5%) (95% ДИ 7,3–38,7) женщин были впервые беременными. Женщин с повторной беременностью насчитывалось 23 (87,5%) (95% ДИ 60,9–92,3). Из числа последних пациентки имели в среднем (M (SD)) 2,8 (1,6) беременности (95% ДИ 2,21–3,39), причем 8 (26,7%) женщин – от четырех до шести беременностей (95% ДИ 10,0–43,1).

Прерывание беременности в анамнезе имело место у 8 (26,7%) женщин (95% ДИ 10–43). Но во всех случаях беременность прерывалась по медицинским показаниям в связи с прекращением ее развития. Прерывание беременности проводилось либо медикаментозно, либо путем мануальной вакуумной аспирации. Искусственного аборта по желанию не зафиксировано ни в одном случае.

21 (71,0%) женщина имела в анамнезе роды (95% ДИ 53–86), в среднем 1,7 (1,5) родов (95% ДИ 1,15–2,25). У 17 (56,7%) пациенток зарегистрировано 1–3 родов (95% ДИ 38–75), у 4 (13,3%) – 4–5 родов (95% ДИ 0,7–26). Трое (10,1%) родов были преждевременными, 4 (13,3%) – абдоминальными (95% ДИ 0,7–26). У двух женщин было по три операции кесарева сечения в анамнезе. 25 (83,3%) женщин (95% ДИ 69,1–97,5) наблюдались по беременности в поликлинике.

В связи с появлением клиники угрозы преждевременных родов пациентки были госпитализированы в отделение дородовой госпитализации на сроке 24–35 недель. 46,6% находились на сроке очень ранних преждевременных родов (рис. 1).

Все пациентки поступили с целым плодным пузырем, головное предлежание отмечалось у 28 (93,3%) женщин (95% ДИ 84,0–102,6), в двух случаях предлежащей частью был тазовый конец плода. У 28 (93,3%) беременных (95% ДИ 84,0–102,6) на момент госпитализации по КТГ регистрировались регулярные сокращения матки, клинически отмечалось периодическое кратковременное повышение тонуса матки.

Состояние шейки матки оценивали по данным УЗИ. При первой госпитализации длина цервикального канала составила (M (SD)) 2,4 (0,6) см (95% ДИ 2,13–2,66), ширина внутреннего зева (M (SD)) – 1,0 (0,8) см (95% ДИ 0,71–1,29) (таблица). На этом этапе всем женщинам (100%) были введены две дозы препарата. Третью дозу получили 15 (50%) беременных.

У одной пациентки на сроке 33 недели после введения атозибана зарегистрирована острая гипоксия плода, что послужило поводом для экстренного абдоминального родоразрешения. 29 пациенток выписаны с сохраненной беременностью.

Повторно в отделение патологии беременных с клиникой ПР были госпитализированы 10 (33,3%) беременных (95% ДИ 16,3–50,3), у которых срок беременности составлял (M (SD)) 33,4 (3,3) недели (95% ДИ 30,9–35,7).

В одном случае на сроке 32 недели при длине шейки матки 3 см и ширине цервикального канала 0,5 см зарегистрирована острая гипоксия плода и предпринято экстренное абдоминальное родоразрешение. Еще у одной пациентки на сроке 37 недель при поступлении зафиксированы три схватки за десять минут, укорочение шейки матки до 0,5 см, раскрытие маточного зева до 7 см. Эта пациентка была переведена в родовую палату. В одном случае на сроке 37 недель проведен наружный поворот плода из тазового предлежания в головное при длине шейки матки 3 см и сомкнутом цервикальном канале, продолжено наблюдение. Двум беременным на сроке 36 недель при длине шейки матки 1 см и сомкнутом цервикальном канале назначена терапия спазмолитическими средствами. Наблюдение в условиях стационара продолжалось в течение 24 часов, затем женщин выписали домой.

Пяти пациенткам со сроком беременности 32,0 (1,9) недели (95% ДИ 29,9–34,1), регулярными схватками по трое за десять минут при целом плодном пузыре повторно введено по две дозы препарата. Длина цервикального канала у них была 2 (0,57) см (95% ДИ 1,35–2,65), ширина – 1 (0,57) см (95% ДИ 0,35–1,65).

У всех беременных удалось купировать клинику угрожающих преждевременных родов и пролонгировать беременность.

В целом в изучаемой группе срок беременности к моменту ее завершения составил 38,2 (2,0) недели (95% ДИ 37,37–38,94). На сроке до 33 недель родили 2 (6,7%) женщины (95% ДИ 2,7–15,9), на сроке 34–37 недель – 6 (20,0%) женщин (95% ДИ 5,1–34,9), на сроке более 37 недель – подавляющее большинство – 22 (73,3%) пациентки (95% ДИ 53,7–89,7%).

Абдоминальное родоразрешение предпринято в 8 (26,7%) случаях (95% ДИ 10,6–42,6). Показанием для кесарева сечения послужили неотложные состояния в виде тяжелой преэклампсии, отслойки нормально расположенной плаценты и внутриутробного страдания плода. В 6 (20%) случаях (95% ДИ 5,1–34,9) абдоминальные роды произошли на сроке преждевременных родов, в 2 (6,7%) (95% ДИ 2,7–15,9) – на сроке 38–40 недель. Среди преждевременных родов доля абдоминальных составила 6 (75,0%) (95% ДИ 70,4–79,6), среди своевременных родов – 2 (9,1%) (95% ДИ 3,5–21,7).

Все новорожденные родились живыми. Оценка по шкале Апгар в двух случаях – 6/7 и 7/8 баллов, в остальных – 9/10 баллов. Масса новорожденных составила 3059 (539,7) г (95% ДИ 2857,5–3260,5). Масса 63,4% новорожденных превысила 3000 г (рис. 2).

Обсуждение

Беременные с угрожающими ПР, которым проведен токолиз атозибаном, преимущественно были в возрасте до 30 лет. Преобладания какой-либо возрастной категории не установлено. Несмотря на то что роды проходили в ОАЭ, женщины проживали в разных странах Ближнего Востока. Различий в социальном статусе не отмечалось: примерно в равной степени пациентки были домохозяйками, служащими и студентками. Молодой возраст и социальная занятость не препятствовали многочисленным беременностям и родам: подавляющее большинство были повторно беременными и повторно родящими. При этом значительная доля женщин, в анамнезе которых имело место прерывание беременности, прибегала к медикаментозному или вакуумному аборту только из-за неразвивающейся беременности. Исходы предыдущих беременностей в виде преждевременных или абдоминальных родов, в том числе многократных, существенного влияния в изучаемой группе не имели.

Большинство пациенток находились на сроке очень ранних и ранних ПР, когда остановка родовой деятельности могла обеспечить сохранение беременности, а значит, жизни и здоровья новорожденного. Диагноз угрожающих ПР подтверждался клиническими данными и показателями КТГ. Ультразвуковое сканирование указывало на укорочение шейки матки и начало расширения цервикального канала. После введения двух доз атозибана клиника угрожающих ПР была купирована у половины пациенток, остальным потребовалось введение третьей дозы, что также привело к положительному результату. Вместе с тем у одной беременной зарегистрирована острая гипоксия плода, что послужило поводом для экстренного абдоминального родоразрешения.

После пребывания в клинике в течение 1–3 дней пациентки выписаны для амбулаторного наблюдения. У 1/3 беременных через 6–8 недель при среднем сроке беременности 33,4 (3,3) недели клиника угрожающих ПР возникла вновь. При госпитализации еще у одной пациентки установлена острая гипоксия плода, предпринято экстренное абдоминальное родоразрешение. У пяти женщин вследствие регулярных сокращений матки, значительного укорочения шейки матки и расширения цервикального канала успешно проведен повторный токолиз атозибаном.

В целом в изучаемой группе ПР удалось предотвратить у 73,3% пациенток. Преждевременные роды, состоявшиеся несмотря на токолитическую терапию, произошли на сроке 33–37 недель и завершились рождением жизнеспособных младенцев.

Обращает на себя внимание высокий процент абдоминальных родов при преждевременном завершении беременности – 75,0%, что было обусловлено осложнениями беременности (преэклампсия, отслойка плаценты), соматической патологией (бронхиальная астма, сахарный диабет) и/или внутриутробным страданием плода. При своевременных родах операция кесарева сечения выполнена только 2,7% пациенток. Случаев тяжелых заболеваний новорожденных и перинатальных потерь не зафиксировано.

Заключение

В социальной структуре пациенток ОАЭ преобладают домохозяйки, много студенток. Арабские женщины отличаются большим число беременностей, завершающихся родами, в том числе преждевременными, а также отсутствием в анамнезе абортов по желанию.

Исследованные пациентки ответственно относились к беременности, о чем свидетельствовал высокий процент наблюдений на дородовом этапе в медицинском учреждении. Своевременная оценка состояния родовых путей и характера родовой деятельности, указывавших на угрозу преждевременных родов, позволила провести адекватный токолиз атозибаном и предотвратить очень ранние и ранние преждевременные роды у 26,7% беременных и пролонгировать беременность до срока доношенного плода у 73,3% женщин. 

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.