Вирусный гепатит А как триггер аутоиммунного гепатита: клиническое наблюдение

Динамика лабораторных показателей пациентки Г.

Введение

Аутоиммунные заболевания печени (АИЗП) – аутоиммунный гепатит (АИГ), первичный билиарный холангит и первичный склерозирующий холангит – относятся к редким заболеваниям [1]. Несмотря на хорошо изученный патогенез, этиология АИЗП остается неизвестной, а естественное течение часто приводит к циррозу печени.

Распространенность АИГ в мире составляет 17,44 на 100 тыс. жителей [2]. Подавляющее большинство эпидемиологических исследований проведено в западных странах [2–5]. Последние европейские исследования свидетельствуют о ежегодном росте заболеваемости АИГ (от 1,1 до 2,56%) и его распространенности (от 17,3 до 18,3%) [3, 6]. Среди множества факторов индукции АИЗП особое внимание уделяется роли микроорганизмов, в частности вирусов [7, 8].

Считается, что некоторые вирусы гепатита, вероятно, обладают способностью «копировать» антигенную структуру макроорганизма, что может запускать каскад аутоиммунных реакций организма и приводить к аутоагрессии, реализующейся посредством антителозависимой клеточной цитотоксичности [9].

АИГ характеризуется многообразием клинических проявлений, сопровождается повышением аминотрансфераз, уровня Ig, гамма-глобулинов; появлением неорганоспецифических аутоантител (НОСА), наличием в морфологической картине биоптата печени гистологических признаков гепатита (с портальной и перипортальной лимфоплазмоцитарной инфильтрацией). Основным отличием АИГ от других АИЗП является, как правило, хороший ответ на иммуносупрессивную терапию (ИСТ) [10–17].

Вирус гепатита А (ВГА) – РНК-содержащий вирус семейства пикорнавирусов. Острый гепатит А обычно не хронизируется, а разрешается самостоятельно в течение от нескольких недель до нескольких месяцев. Почти у всех пациентов с гепатитом А достигается полное излечение и формируется пожизненный иммунитет. При этом опубликованы единичные описания клинических наблюдений АИГ, который развился после перенесенного острого вирусного гепатита А [18–21] и характеризовался появлением НОСА с типичной для АИГ морфологической картиной биоптата печени и отсутствием антител класса IgM к ВГА. Подобные случаи, позволяющие исключить острую ВГА-инфекцию, подтверждают гипотезу о возможной индукции АИГ вирусом гепатита А [22, 23].

Приводим клиническое наблюдение с описанием АИГ, развившегося у пациентки вслед за острым вирусным гепатитом А.

Клиническое наблюдение

Пациентка Г., 36 лет, поступила в Московский клинический научно-практический центр (МКНЦ) им. А.С. Логинова 07.08.2019 с жалобами на общую слабость, тяжесть в правом подреберье.

Из анамнеза известно, что до июля 2019 г. пациентка считала себя здоровой, хорошо переносила большие физические нагрузки. В начале июля 2019 г. появились генерализованные мышечные боли, гипертермия до 39 °С, а спустя неделю – потемнение мочи и пожелтение кожных покровов. При амбулаторном обследовании обнаружено выраженное повышение ферментов печени: аланинаминотрансфераза (АЛТ) – до 3025 Ед/л (86 верхних границ нормы (ВГН)), аспартатаминотрансфераза (АСТ) – 2849 Ед/л (81 ВГН), общий билирубин – 101 мкмоль/л (5 ВГН), конъюгированный билирубин – 94 мкмоль/л, щелочная фосфатаза (ЩФ) – 777 Ед/л (6 ВГН – 120 Ед/л). Пациентка была направлена в инфекционную больницу, где у нее выявлены anti-HAV IgM, РНК ВГА и диагностирован острый вирусный гепатит А, холестатическая форма, среднетяжелого течения.

На фоне инфузионной и гепатопротективной терапии (адеметионин, сукцинатсодержащие препараты) была отмечена значительная положительная динамика в виде улучшения самочувствия больной, разрешения желтухи, уменьшения цитолиза. Пациентка была выписана для продолжения лечения амбулаторно.

При этом у нее сохранялась выраженная слабость (пациентка не могла работать). В начале августа 2019 г. в анализах крови стали нарастать показатели цитолиза (АЛТ – 920 Ед/л, АСТ – 850 Ед/л), выявлены антитела к цитоплазматическому антигену первого типа (LС-1) и gp 210.

Для уточнения диагноза направлена в МКНЦ им. А.С. Логинова. При поступлении в отделение заболеваний печени состояние удовлетворительное. Вес 50 кг. Рост 162 см. ИМТ 19,1 кг/м². Пациентка в сознании, явлений энцефалопатии не отмечается. Кожные покровы бледно-розовые. Со стороны органов дыхания и сердечно-сосудистой системы без патологии. Живот при пальпации мягкий, безболезненный. Печень выступала из-под края реберной дуги на 1,5 см, край плотный, гладкий. Селезенка не пальпировалась. Симптом поколачивания отрицательный. Стул регулярный, оформленный, без примеси слизи и крови, обычного цвета.

В анализе крови от 12.08.2019 сохранялся рост активности АЛТ до 1026 Eд/л. Антинуклеарный фактор (HEp-2) – 1/640; гамма-глобулины – 23,1 г/л (ВГН – 15 г/л); IgM – 4,98 г/л (ВГН – 3,5 г/л); IgG – 18,5 г/л (ВГН – 16 г/л). Обнаружена РНК вируса гепатита А (рисунок).

По итогам консилиума при участии ведущих гепатологов МКНЦ им. А.С. Логинова клинико-лабораторные данные пациентки были расценены как проявления текущего инфекционного процесса, рецидивирующего течения гепатита А.

С учетом сохранения у больной виремии гепатита А судить о дебюте аутоиммунного гепатита не представлялось возможным. Выявленные ранее аутоантитела (LC-1 и gp 210) могут определяться и у больных с текущей вирусной инфекцией, в связи с чем в период наблюдения не являлись основанием для установления диагноза АИГ. Пациентка была направлена повторно к инфекционисту для дальнейшего наблюдения.

23.08.2019 получен отрицательный результат повторного исследования на РНК вируса гепатита А на фоне сохраняющегося высокого цитолиза. В связи с сохраняющейся цитолитической активностью на фоне отсутствия РНК ВГА пациентке 25.08.2019 выполнена пункционная биопсия печени для уточнения диагноза.

Морфологическое заключение: портальные тракты расширены, значительно инфильтрированы лимфоцитами с примесью плазмоцитов и умеренно фиброзированы. От них отходят соединительнотканные септы, которые в некоторых случаях достигают соседних портальных трактов. Участки перисинусоидального и диффузного перигепатоцеллюлярного фиброза. Портальные тракты содержат по три-четыре мелких желчных протока. Клетки эпителия желчных протоков в состоянии дистрофии. Просветы некоторых протоков дилатированы. Целостность пограничной пластинки нарушена, и клетки воспалительного инфильтрата распространяются между гепатоцитами вглубь долек. Мелкие внутридольковые лимфоцитарные инфильтраты. Эмпериополез отдельных гепатоцитов. Выраженная гиперплазия клеток ретикулоэндотелиальной системы. S0, A3, F2. Заключение: аутоиммунный гепатит высокой степени активности. S0, A3, F2.

Больная повторно обсуждена на консилиуме МКНЦ им. А.С. Логинова, в результате которого сформулирован заключительный диагноз: аутоиммунный гепатит, высокая биохимическая активность. Начата гормональная терапия (преднизолон в дозе 40 мг/сут).

Через две недели терапии ГКС отмечено значительное улучшение лабораторных показателей (АЛТ – 317 Ед/л, АСТ – 217 Ед/л), а через два месяца – полная их нормализация. Динамика биохимических показателей крови представлена на рисунке. В контрольном биохимическом анализе крови от 10.11.2019: АЛТ – 47 Ед/л, АСТ – 37 Ед/л.

В апреле 2020 г. пациентке был отменен преднизолон в связи с полной клинической и биохимической ремиссией. От повторной пункционной биопсии печени пациент­ка отказалась, приступила к работе. Продолжено наблюдение у гепатолога МКНЦ им. А.С. Логинова.

Обсуждение

Диагноз вирусного гепатита А, подтвержденный выявлением РНК вируса гепатита А методом ПЦР, изначально не вызывал сомнения. С учетом сохраняющегося синдрома цитолиза на фоне отрицательной РНК вируса гепатита А, а также наличия антител к микросомальной фракции печени и почек (LC-1) и антител к интегральному мембранному гликопротеину (gp 210) высказано предположение о развитии аутоиммунного гепатита. Для уточнения потребовалась пункционная биопсия печени, которая подтвердила наше предположение. Положительный результат проведенной иммуносупрессивной терапии также послужил дополнительным подтверждением диагноза АИГ.

С учетом отсутствия заболевания печени в анамнезе, а также минимального фиброза по данным пункционной биопсии печени можно судить о впервые развившемся аутоиммунном гепатите после перенесенного острого вирусного гепатита А.

Изучение роли вирусов в этиологии и патогенезе АИЗП имеет особое значение в связи с тем, что проблема вирусных гепатитов далека от решения.

В последние годы данная проблема не становится менее актуальной по мере расширения знаний в области молекулярной биологии и вирусологии. Ранее в литературе уже сообщалось о вирусе гепатита А как об инициирующем факторе АИГ. Vento и соавт. в проспективном исследовании 58 здоровых родственников пациентов с АИГ обнаружили, что в течение четырехлетнего наблюдения субклинический острый гепатит А был выявлен у трех человек. У двух из них развился АИГ типа 1 в течение пяти месяцев. У этих больных до развития острой вирусной инфекции гепатита А был обнаружен дефект супрессорно-индукторных Т-лимфоцитов, контролирующих иммунный ответ на рецептор асиалогликопротеина (антиген, экспрессирующийся на поверхности гепатоцитов). Кроме того, специфические хелперные Т-клетки и антитела к рецептору асиалогликопротеина сохранялись и увеличивались после острого гепатита А. Авторы предполагают, что у восприимчивых лиц ВГА может быть триггером АИГ [22].

В более позднем исследовании немецкими учеными были опубликованы результаты работы, где ретроспективно была изучена частота выявления антител класса IgG к вирусам гепатитов А, В и Е у 219 пациентов с АИГ. Аnti-HAV были обнаружены в 43,5% случаев [24].

В нашем ранее проведенном и опубликованном исследовании [25] распространенности маркеров перенесенного вирусного гепатита А, В, Е у пациентов с АИЗП в целом выявлена достоверно более высокая распространенность anti-HAV (64%) по сравнению с контрольной группой условно здоровых пациентов (без заболеваний печени).

Приведенное клиническое наблюдение демонстрирует возможную роль ВГА в качестве триггера АИГ. Роль ВГА в этиологии АИГ, очевидно, требует дальнейшего изучения. Не исключено, что у лиц, генетически предрасположенных к АИГ, некоторые факторы окружающей среды (вирусные инфекции, сигаретный дым, ультрафиолетовое излучение, лекарства и др.) могут вызывать выраженный окислительный стресс, обусловливающий эпигенетические модификации, приводящие к усиленным аутоиммунным реакциям. Таким образом, пациенты, перенесшие ВГА, составляют группу риска по развитию АИГ и подлежат более тщательному наблюдению со стороны гастроэнтеролога и гепатолога.