Перекрестный синдром хронического гепатита С и аутоиммунного гепатита 1-го типа с последующей трансформацией в аутоиммунный гепатит 2-го типа: клиническое наблюдение

Рис. 1. П., 1985 г.р. Хронический гепатит С, HCV РНК 1b, с аутоиммунным компонентом

Рис. 2. П., 1985 г.р. Хронический гепатит С, HCV РНК 1b

Рис. 3. П., 1985 г.р. Аутоиммунный гепатит 2-го типа

Аутоиммунный гепатит (АИГ) – хроническое воспалительное заболевание печени неизвестной этиологии, характеризующееся перипортальным или более обширным воспалением, протекающее со значительной гипергаммаглобулинемией и появлением в сыворотке аутоантител широкого спектра [1].

На основании профиля серологических маркеров различают два основных типа АИГ. При АИГ 1-го типа выявляются антинуклеарные антитела (АNА) и/или антитела к гладкой мускулатуре (АSMA), иногда в комбинации с антителами к растворимому печеночному и печеночно-панкреатическому антигенам (анти-SLA/LP). К 1-му типу относятся 80% всех случаев АИГ. Пациенты женского пола составляют 70%, пик заболеваемости приходится на возраст от 16 до 30 лет. АИГ 2-го типа характеризуется положительными антителами к микросомам печени и почек 1-го типа (анти-LKM-1) и/или антителами к печеночным цитозольным антигенам (анти-LC1, анти-LC3). Подавляющее большинство (80–96%) больных АИГ 2-го типа – дети. Выделяют также серонегативный АИГ, для которого типично отсутствие сывороточных аутоантител [2–4].

По данным наблюдательных исследований, сывороточные аутоантитела выявляются у 40–65% больных хроническим гепатитом С (ХГС). В отличие от аутоантител при АИГ обычно это поликлональные аутоантитела, титр которых чаще ниже диагностического; их присутствие в большинстве случаев не влияет на естественное течение болезни [5, 6], хотя и может ассоциироваться с ускоренным прогрессированием [7]. Вместе с тем в «интерфероновую» эру лечения ХГС признаки перекреста с АИГ служили основанием для предварительного подавления аутоиммунных реакций иммуносупрессорами [5, 8].

Пациентка П., 1985 г.р., в июне 2009 г. обратилась в поликлинику по месту жительства с жалобами на мигрирующие боли в крупных суставах и повышенную утомляемость. При обследовании выявлено четырехкратное превышение нормальных значений аланиновой транс­аминазы (АЛТ) и аспарагиновой трансаминазы (АСТ), что послужило основанием для установки диагноза «хронический гепатит» и назначения препаратов гепатопротективного ряда. Ввиду отсутствия клинического и биохимического эффекта в июне 2009 г. пациентка обратилась к гастроэнтерологу; к этому моменту активность АЛТ повысилась до 244 ед/л, АСТ – до 203 ед/л (норма ≤ 40 ед/л). Тогда же впервые были выявлены антитела к вирусу гепатита С (HCV). С диагнозом «хронический гепатит С» больная была направлена в МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского на консультацию к гепатологу.

Пациентка родилась и на тот момент времени проживала в Рязанской области. Образование среднее специальное, работает оператором в колл-центре. Не курит, алкоголь употребляет эпизодически. Из перенесенных заболеваний отмечает детские инфекции, периодонтит, тонзилл­эктомию (1993 г.), аппендэктомию (2001 г.). Наследственность по заболеваниям печени не отягощена.

На момент осмотра больная предъявляла жалобы на утомляемость, транзиторную мигрирующую боль в плечевых, тазобедренных, коленных суставах. Состояние удовлетворительное. Телосложение нормостеническое, индекс массы тела (ИМТ) 24,8 кг/м². Кожа и слизистые нормальной окраски, «печеночных знаков» нет. Лимфоузлы не увеличены. Над легкими везикулярное дыхание. Тоны сердца ритмичные, шумы не выслушиваются, артериальное давление (АД) 125 и 80 мм рт. ст., пульс 88 уд/мин. Живот при пальпации мягкий, безболезненный. Печень на 1 см ниже края реберной дуги, уплотнена. Селезенка не пальпируется.

Анализы крови (05.06.2009). Клинический анализ: Hb 117 г/л, эритроциты 4,9 млн/мкл, лейкоциты 5,5 тыс/мкл, тромбоциты 199 тыс/мкл, СОЭ 27 мм/ч. Основные биохимические тесты (N – норма): АЛТ 246 ед/л (6 N), АСТ 242 ед/л (6 N), гамма-глутамилтранспептидаза (ГГТ) 58 ед/л (N), щелочная фосфатаза (ЩФ) 33 ед/л (N), общий билирубин 1,4 мг%, прямой билирубин 0,9 мг%, общий белок 8,0 г%, альбумин 3,9 г%, протромбиновый индекс 97%. Электрофорез белков: альбумин 44,9 отн.%; глобулины: α₁ 3,9 отн.%, α₂ 11,3 отн.%, β 12,6 отн.%, γ 27,3 отн.%. Иммуноглобулины: IgA 239 мг%, IgM 125 мг%, IgG 2040 мг%. Аутоантитела: ANA 1:40, ASMA 1:160, анти-SLA/LP (+), анти-LKM-1 отр., антимитохондриальные М2 отр., антинейтрофильные антитела отр. Церулоплазмин, ферритин, α₁-антитрипсин – N. Анти-ВИЧ отр., RW отр., HBsAg отр., HBV ДНК отр., анти-НСV (+), HCV РНК (+), генотип 1b, 96700 коп/мл.

Общий анализ мочи (05.06.2009): патологических изменений не выявлено.

Биопсия печени (11.06.2009) малоинформативна: в биоптате три портальных тракта; выявлены некровоспалительные изменения, соответствующие хроническому активному гепатиту.

Эластография печени (20.06.2009): 6,9 кПа (стадия фиброза F1 по METAVIR).

Подсчет диагностических баллов: по IAIHG 11 баллов – вероятный диагноз, по упрощенной системе 6 баллов – вероятный диагноз. Следует отметить, что установлению определенного диагноза АИГ препятствовало в первую очередь наличие HCV РНК.

Клинический диагноз (20.06.2009): хронический гепатит С, HCV РНК (+), генотип 1b, низкая виремия, с аутоиммунным компонентом (ANA 1:40, ASMA 1:160, SLA/LP (+)), с умеренной гистологической активностью и слабым фиброзом.

Учитывая, что на момент установления диагноза возможности терапии ХГС ограничивались применением стандартного или пегилированного интерферона α в комбинации с рибавирином, во избежание неблагоприятного при АИГ иммуномодулирующего действия интерферона было принято решение о подавлении аутоиммунного компонента иммуносупрессорами. С 01.07.2009 назначена терапия метилпреднизолоном 24 мг/сут и азатиоприном 100 мг/сут с последующей редукцией доз по общепринятой схеме [1, 3]. На фоне лечения наблюдалось постепенное снижение активности трансаминаз, сывороточных уровней билирубина и γ-глобулинов. При контрольном обследовании 28.12.2009 активность АЛТ составила 81 ед/л (2 N), АСТ – 62 ед/л (1,5 N), уровень общего билирубина 1,0 мг%, γ-глобулины 18,8 отн.% (рис. 1). По завершении первого этапа иммуносупрессоры были отменены, и с 03.01.2010 начата противовирусная терапия стандартным интерфероном α 3 MU трижды в неделю и рибавирином 1000 мг/сут. На фоне терапии наблюдались умеренная астенизация, снижение веса на 14 кг в течение года, выраженное выпадение волос; при этом клинически значимых отклонений лабораторных показателей отмечено не было. Были последовательно констатированы ранний вирусологический ответ (апрель 2010 г.), ответ на момент окончания 48-нельного курса терапии (декабрь 2010 г.) и, наконец, устойчивый вирусологический ответ (июль 2011 г.) (рис. 2). При очередном контрольном обследовании отмечены полная нормализация всех клинических и биохимических показателей, белковых фракций, исчезновение аутоантител. Результат контрольной эластографии печени от 11.07.2011: 4,9 кПа (стадия фиброза F0 по METAVIR). Полученные результаты позволили подтвердить ранее установленный диагноз и констатировать клиническое выздоровление.

Клинический диагноз (11.07.2011): состояние после противовирусной терапии хронического гепатита С в 2009 г. с достижением устойчивого вирусологического ответа, носительство антител к HCV.

Учитывая аутоиммунные проявления в анамнезе, было рекомендовано определение активности трансаминаз 1 раз каждые 6 месяцев с повторным обращением в случае их повышения.

В ноябре 2018 г. пациентка обратилась по поводу повышения сывороточных трансаминаз: АЛТ до 238 ед/л (6 N), АСТ до 214 ед/л (5,4 N). Лекарственные препараты на протяжении указанного периода не употребляла, алкоголь – не чаще двух раз в месяц в небольших количествах.

На момент осмотра жалоб нет. Состояние удовлетворительное. Телосложение нормостеническое, ИМТ 27,9 кг/м². Кожа и слизистые нормальной окраски, «печеночных знаков» нет. Лимфоузлы не увеличены. Над легкими везикулярное дыхание. Тоны сердца ритмичные, шумы не выслушиваются, АД 130 и 80 мм рт. ст., пульс 84 уд/мин. Живот при пальпации мягкий, безболезненный. Печень на 2 см ниже края реберной дуги, плотная. Селезенка не пальпируется.

Анализы крови (17.11.2018). Клинический анализ: Hb 125 г/л, эритроциты 4,7 млн/мкл, лейкоциты 7,7 тыс/мкл, тромбоциты 204 тыс/мкл, СОЭ 33 мм/ч. Основные биохимические тесты: АЛТ 279 ед/л (7 N), АСТ 248 ед/л (6,2 N), ГГТ 55 ед/л (N), ЩФ 40 ед/л (N), общий билирубин 1,8 мг%, прямой билирубин 1,1 мг%, общий белок 8,3 г%, альбумин 3,9 г%, протромбиновый индекс 92%. Электрофорез белков: альбумин 42,4 отн.%; глобулины: α₁ 3,1 отн.%, α₂ 9,1 отн.%, β 10,9 отн.%, γ 34,5 отн.%. Иммуноглобулины: IgA 288 мг%, IgM 129 мг%, IgG 3015 мг%. Аутоантитела: ANA 1:20, ASMA отр., анти-SLA/LP отр., анти-LKM-1 1:640, антимитохондриальные М2 отр., антинейтрофильные отр. Церулоплазмин, ферритин, α₁-антитрипсин – N. Анти-ВИЧ отр., RW отр., HBsAg отр., HBV ДНК отр., HCV РНК отр.

Общий анализ мочи (17.11.2018): патологических изменений не выявлено.

Эластография печени (25.11.2018): 8,8 кПа (стадия фиброза F2 по METAVIR).

Таким образом, в ноябре 2018 г. у больной имелись серологические признаки аутоиммунного гепатита 2-го типа.

Клинический диагноз (25.11.2018): аутоиммунный гепатит 2-го типа (анти-LKM-1 1:640) с умеренной биохимической активностью и умеренным фиброзом; состояние после противовирусной терапии хронического гепатита С в 2010 г. с достижением устойчивого вирусологического ответа; носительство антител к HCV.

 С 26.11.2018 начата иммуносупрессивная терапия преднизолоном 30 мг/сут и азатиоприном 100 мг/сут с последующей редукцией. На 12.12.2018 активность АЛТ снизилась до 109 ед/л (2,7 N), АСТ до 100 ед/л (2,5 N); через 4 недели констатирована нормализация показателей. В то же время концентрация γ-глобулинов и IgG, заметно снизившись, сохранялась на уровне 1,5 N. Переносимость терапии была удовлетворительной, однако пациентка значительно прибавила в весе (ИМТ увеличился с 27,9 до 32,1 кг/м²), что сопровождалось повышением активности ГГТ до 2,5 N. Указанные изменения были расценены как вторичный стеатоз печени на фоне приема кортикостероидов. Соблюдение диеты и режима физических нагрузок, наряду с уменьшением дозы преднизолона, позволило снизить ИМТ до 28,5 кг/м². Контрольная эластография печени (01.12.2019): 6,8 кПа – стадия фиброза F1 по METAVIR. С 24.12.2018 по настоящее время больная получает поддерживающую медикаментозную иммуносупрессию 10 мг преднизолона и 50 мг азатиоприна с сохранением биохимической ремиссии (рис. 3). Попытки дальнейшего снижения доз иммуносупрессоров ведут к росту активности трансаминаз.

В процессе анализа литературы нам не удалось найти убедительные доказательства возможности трансформации АИГ из одного серологического типа в другой. В то же время некоторые авторы предпочитают употреблять обобщающий термин АИГ, поскольку, по их мнению, между АИГ-1 и АИГ-2 недостаточно клинических, биохимических, гистологических и генетических различий [9]. Дополнительный интерес представляет тот факт, что в дебюте болезни у пациентки наблюдалось сочетание ХГС с лабораторными признаками АИГ 1-го типа: повышением уровня γ-глобулинов, IgG, ANA и ASMA в сочетании с положительными анти-SLA/LP. Как отмечалось выше, неспецифические аутоантитела часто встречаются у пациентов с ХГС, что в случае их высоких титров затрудняет дифференциальную диагностику с АИГ. S. Antonaci и соавт. предлагают выделение ложного и истинного синдрома перекреста ХГС и АИГ, при этом последний, встречающийся весьма редко, характеризуется набором диагностических критериев, достаточных для диагноза АИГ [6]. На основании оценки динамики течения заболевания у нашей пациентки можно констатировать истинный синдром перекреста.

До 2014 г. в лечении ХГС базисным препаратом был интерферон α, обладающий иммуномодулирующими свойствами. Периодически появлялись сообщения о развитии АИГ de novo или о его обострении в процессе или после интерферонотерапии [10, 11], в связи с чем логичным выбором являлся предварительный курс иммуносупрессоров, что и было предпринято в нашем наблюдении. Внедрение в клиническую практику препаратов прямого противовирусного действия позволило успешно излечивать большинство больных с перекрестным синдромом ХГС/АИГ [11–13]. Вместе с тем описаны случаи дебюта АИГ – истинного и лекарственно-индуцированного – во время и после лечения препаратами прямого действия [14–16]. В любом случае при наличии у пациента диагностических признаков АИГ необходим регулярный (1 раз в 3–6 месяцев) контроль активности трансаминаз, позволяющий своевременно диагностировать рецидив и инициировать либо возобновить иммуносупрессивную терапию.