Клинико-лабораторные особенности основных форм первичного билиарного холангита

Рис. 1. Иммунная диcрегуляция при первичном билиарном холангите (адаптировано из [12])

Таблица 1. Основные формы ПБХ (по [2, 16–26])

Таблица 2. Различия между АМА-М2-позитивной и АМА-М2-негативной формами ПБХ (по [2, 17, 18, 26, 30, 31, 33–37])

Рис. 2. Схематическое изображение гистологических стадий ПБХ (адаптировано из [45]):

Таблица 3. Парижские критерии диагностики вариантного синдрома ПБХ/АИГ (адаптировано из [20])

Первичный билиарный холангит (ПБХ) является хроническим, медленно прогрессирующим холестатическим заболеванием печени, характеризующимся наличием специфических антимитохондриальных антител (АМА) и/или антинуклеарных антител (АНА) и разрушением внутрипеченочных желчных протоков с развитием негнойного деструктивного холангита [1–3].

Предполагается, что ПБХ – полигенное заболевание, которое развивается под действием различных триггерных факторов у генетически восприимчивых лиц. ПБХ имеет широкий спектр клинических проявлений, а также может протекать бессимптомно, приводя при отсутствии адекватной терапии к развитию печеночно-клеточной недостаточности, тяжелому фиброзу печени и смерти [4].

ПБХ считается редким аутоиммунным заболеванием печени, встречающимся у людей всех полов, рас и этнических групп. Общая глобальная заболеваемость и распространенность ПБХ составляет 1,76 и 14,60 на 100 тыс. человек соответственно [5].

В последние годы в мире наблюдается существенный рост заболеваемости и распространенности ПБХ [6]. Современные данные показывают, что заболеваемость ПБХ выше в Северной Америке (2,75 на 100 тыс. человек) по сравнению с Европой (1,86 на 100 тыс. человек) и ниже – в Азиатско-Тихоокеанском регионе (0,84 на 100 тыс. человек). Объединенная распространенность заболевания имеет аналогичную тенденцию: в Северной Америке (21,81/100 000), в Европе (14,59/100 000), в Азиатско-Тихоокеанском регионе (9,82/100 000) [5].

Заболевание преимущественно диагностируется у женщин среднего возраста – от 75 до 90% от общего числа больных ПБХ [1, 7]. Более ранние результаты исследований по выявлению случаев заболевания показали, что среднее соотношение женщин и мужчин составляет 9 : 1 [8]. Однако в настоящее время отмечается увеличение доли больных мужского пола, и, согласно последним эпидемиологическим исследованиям, соотношение женщин и мужчин с ПБХ составляет 4–6 : 1 [9, 10]. Достоверных статистических данных по распространенности и заболеваемости ПБХ в Российской Федерации в настоящее время нет.

Этиология и патогенез ПБХ, как и других аутоиммунных заболеваний печени, изучены не полностью, однако известно, что взаимодействие факторов окружающей среды, генетическая предрасположенность, а также влияние эпигенетических факторов формирует повышенную восприимчивость к заболеванию. Иммунная дисрегуляция, обусловленная потерей толерантности к субъединице Е2 митохондриального комплекса пируватдегидрогеназы (ПДГ-Е2), ассоциируется с повреждением эпителиальных клеток желчных путей [4, 11, 12] (рис. 1).

Адаптивный иммунный ответ активируется антигенпрезентирующими клетками (АПК), несущими аутоантиген, связанный с главным комплексом гистосовместимости II класса, в результате чего плазматические клетки вырабатывают специфические для заболевания антимитохондриальные антитела (АМА) [12]. АМА циркулируют на поверхности билиарных эпителиальных клеток и направлены против эпитопов белков комплекса пируватдегидрогеназы (ПДК) [13], расположенных на внутренней мембране митохондрий билиарных эпителиальных клеток.

Повреждение желчных протоков при ПБХ с дальнейшим прогрессирующим воспалением, холестазом и формированием билиарного фиброза является результатом нерегулируемого циркулирующего и внутрипеченочного иммунного ответа, характеризующегося дисбалансом между эффекторными и регуляторными путями [12]. Провоспалительные эффекторные Т-клетки (CD4, CD8) и фолликулярные Т-хелперные клетки активируются и способствуют продолжающемуся повреждению желчных протоков, которое дополнительно усиливается действием, опосредованным внутрипеченочными естественными клетками-киллерами (NK) [12].

Нередко обнаруживаемое у пациентов с ПБХ сочетание с другими аутоиммунными патологиями (системная красная волчанка, язвенный колит, болезнь Крона, целиакия, рассеянный склероз, псориаз, синдром Шегрена и др.) подтверждает предположение об участии иммунной системы в патогенезе заболевания [14].

Согласно разработанным критериям диагностики, которые представлены в международных и отечественных рекомендациях, диагноз ПБХ может быть установлен, если у пациента имеется два из трех следующих критериев: 1) выявление в сыворотке крови патогномоничных для заболевания антимитохондриальных антител (АМА-М2) или специфических АНА к растворимому ядерному белку (sp100) и интегральному мембранному гликопротеину (gp210); 2) биохимические признаки холестаза – повышение уровня щелочной фосфатазы (ЩФ) и гамма-глутамилтранспептидазы (ГГТП) с исключением внепеченочной билиарной обструкции с помощью визуализирующих исследований; 3) гистологические признаки негнойного деструктивного холангита [2, 15].

Общепринятой классификации ПБХ не существует. Мы предлагаем выделить несколько основных форм заболевания, которые имеют важные клинико-лабораторные особенности и нуждаются в различных подходах к диагностике и лечению (табл. 1).

Выделение форм ПБХ имеет значение для оптимизации диагностики заболевания, своевременного начала лечения и выбора адекватной терапевтической стратегии (например, применение иммуносупрессивной терапии при наличии признаков АИГ).

АМА-М2-негативный первичный билиарный холангит

АМА-М2-негативный первичный билиарный холангит – редкая форма заболевания, при которой в сыворотке крови больных не выявляются АМА-М2 [26].

Впервые в конце XX в. немецкими учеными G. Brunner и O. Klinge для описания нескольких случаев ПБХ с отсутствием АМА-М2, но значительным повышением АНА в сыворотке крови был предложен термин «иммунный холангит». В дальнейшем терминология неоднократно менялась. В литературе можно встретить такие определения, как иммунохолангит, первичный аутоиммунный холангит, аутоиммунная холангиопатия, аутоиммунный холангит [27, 28].

АМА-негативный ПБХ встречается достаточно редко, составляя около 5% случаев заболевания [29].

Появление новых, более чувствительных и специфичных методов диагностики ПБХ, таких как метод НРИФ с использованием в качестве субстрата НЕр-2 клеток (эпителиальных клеток рака гортани человека), твердофазных методов иммунного анализа (ИФА, иммуноблоттинг) [30], повысило чувствительность и специфичность обнаружения АМА и позволило установить, что до 79% пациентов, первоначально считавшихся АМА-отрицательными, на самом деле являлись АМА-положительными [31, 32].

Большинство проведенных сравнительных исследований АМА-М2-позитивного и АМА-М2-негативного ПБХ показали, что основные клинические проявления, лабораторные данные, морфологические характеристики при обеих формах заболевания преимущественно схожи, хотя некоторые различия и были выделены (табл. 2).

АМА-М2-негативный ПБХ, как и АМА-М2-позитивный, встречается преимущественно у женщин среднего возраста и часто может протекать бессимптомно. Самыми распространенными симптомами заболевания являются утомляемость, зуд кожи, появление желтухи на фоне прогрессирования заболевания. Крупное исследование, проведенное в Японии в 2006 г., показало, что у АМА-М2-негативных пациентов менее выражен зуд кожи, чаще наблюдется ассоциация с другими аутоиммунными заболеваниями (синдром Шегрена, ревматоидный артрит, склеродермия) [38].

Типичными лабораторными признаками при манифестации заболевания является повышение ЩФ и ГГТП, однако некоторые исследования показали, что у АМА-М2-негативных пациентов уровень холестатических ферментов несколько ниже [38]. При этом также может незначительно повышаться уровень трансаминаз [28, 31].

У АМА-М2-негативных пациентов отмечены более низкие уровни сывороточного IgG, а концентрация гамма-глобулинов была выше [34, 39]. Диагностическая ценность данных находок остается неясной.

В ряде исследований, направленных на выявление генетических различий между АМА-М2-позитивными и АМА-М2-негативными пациентами с ПБХ, сообщалось, что частота выявления DRB1*08 и DQB1*04 была ниже у АМА-М2-негативных пациентов, чем у пациентов с положительным статусом по AMA [40].

При изучении патогенетических аспектов АМА-М2-негативного ПБХ К. Тsuneyama и соавт. обнаружили аномальную экспрессию Е2-компонента комплекса пируватдегидрогеназы на апикальной поверхности эпителиальных клеток желчевыводящих путей как у АМА-отрицательных, так и у АМА-положительных пациентов с ПБХ, что позволяет предполагать, что оба варианта заболевания имеют общий патогенетический механизм [41].

Cогласно современным представлениям, гистологическая картина у АМА-позитивных и АМА-негативных пациентов не имеет принципиальных различий [42, 43]. Отмечается лишь, что у АМА-негативных больных наблюдается несколько более выраженные повреждения и дуктопения.

J. Ludwig предлагает применять для АМА-М2-негативного ПБХ те же критерии диагностики и стадирования, что и при АМА-положительном варианте заболевания [44] (рис. 2).

Однако не так давно Nakanuma и соавт. предложили новый подход к стадированию ПБХ, кроме того, введено понятие классификации ПБХ. Эта система оценки продемонстрировала наибольшую прогностическую ценность по сравнению с предыдущими методами, позволяя более точно прогнозировать исход заболевания у пациентов в течение 10 лет, особенно в отношении развития цирроза и его осложнений [46, 47].

Проведен ряд исследований для оценки клинических исходов АМА-М2-негативного ПБХ [18, 34].

Более ранние крупные когортные исследования, например исследование P. Invernizzi и соавт., сообщают, что частота осложнений цирроза печени и развития печеночной недостаточности, приводящих к смерти или направлению на трансплантацию печени, существенно не различалась между популяцией АМА-М2-позитивного и АМА-М2-негативного ПБХ [31].

В то же время более позднее исследование G. Juliusson и соавт. показало, что при АМА-М2-от-­рицательном ПБХ значительно снижалась выживаемость без осложнений, связанных с печеночно-клеточной недостаточностью, увеличивались частота трансплантаций печени и смертность по сравнению с АМА-М2-положительным ПБХ [18].

В ряде исследований обнаружена связь более тяжелого течения ПБХ с различными паттернами аутоантител [48–50].

Вариант первичного билиарного холангита с признаками аутоиммунного гепатита

Аутоиммунный гепатит (АИГ) и первичный билиарный холангит (ПБХ) – иммунологически-опосредованные заболевания печени с различными клиническими, биохимическими, серологическими и гистологическими проявлениями. У пациентов с ПБХ сразу при постановке диагноза или во время наблюдения (иногда спустя годы после начала заболевания) могут наблюдаться биохимические, серологические и гистологические признаки АИГ [51, 52]. Также сообщалось, что у пациентов с типичными признаками ПБХ или АИГ со временем может произойти переход от одного заболевания к другому [52].

Ведутся дискуссии относительно того, является ли сочетанное течение ПБХ и АИГ одновременным или последовательным возникновением двух независимых аутоиммунных заболеваний печени или это единое заболевание с одним или несколькими признаками другого [53].

Первые сообщения о клинических случаях пациентов, имеющих ПБХ с признаками АИГ, появились более полувека назад [54, 55].

Длительное время для описания этого состояния использовали термин «синдром аутоиммунного перекреста», который указывает на одновременное течение двух разных заболеваний (что в действительности характерно не для всех пациентов) [56]. Четкие границы между классическим ПБХ, ПБХ с признаками АИГ и классическим АИГ определить затруднительно [57]. В связи с этим в 2015 г. Европейской ассоциацией по изучению заболеваний печени было предложено использовать термин «вариант», который можно считать более точным для определения данного состояния [58].

Примерно у 5–15% больных ПБХ могут наблюдаться признаки АИГ [19, 56]. Патогенетические механизмы этой вариантной формы недостаточно изучены, однако существует предположение, что симптомы АИГ развиваются у пациентов с иммуноопосредованным холестатическим заболеванием печени и генетической восприимчивостью к АИГ, о чем свидетельствует высокая распространенность генов восприимчивости к АИГ (HLA-DR3 или DR4) у пациентов с вариантной формой ПБХ/АИГ [59].

У пациентов с вариантной формой ПБХ/АИГ чаще встречаются внепеченочные аутоиммунные заболевания, например тиреоидит Хашимото, болезнь Грейвса, витилиго, псориаз, системная красная волчанка [60].

Наличие вариантного синдрома у пациентов с ПБХ можно заподозрить, если у них наблюдаются следующие признаки: повышение маркеров цитолиза (сывороточных аминотрансфераз), повышение уровня IgG и/или гамма-глобулинов, выявление специфических аутоантител (ANA, anti-SMA и/или anti-SLA/LP, anti-LKM и anti-LC1). Типичными гистологическими признаками АИГ являются: портальная и перипортальная инфильтрация лимфоцитами и плазматическими клетками с картиной интерфейс-гепатита (воспалительные инфильтраты, выходящие за перипортальную пластинку), образование печеночных розеток, дольковая некровоспалительная активность, эмпериполез, панлобулярный гепатит и мостовидный некроз [57, 58].

До сих пор наиболее часто в повседневной клинической практике для диагностики варианта ПБХ/АИГ используются предложенные в 1998 г. Парижские критерии, которые одобрены Европейской ассоциацией по изучению заболеваний печени [20] (табл. 3).

Согласно проведенным исследованиям, чувствительность и специфичность с использованием Парижских критериев для диагностики варианта ПБХ/АИГ составили 92 и 97% соответственно, в то время как аналогичные характеристики по упрощенной системе оценки АИГ (2008) были значительно хуже [61].

Важно отметить, что включенные в Парижские критерии аутоиммунные маркеры (АMА и anti-SMA) могут быть обнаружены при других заболеваниях, включая вирусный гепатит, неалкогольную жировую болезнь печени, болезнь Вильсона, а также ревматоидный артрит и системную красную волчанку [62]. Однако Парижские критерии подтверждают диагностическую ценность anti-SMA для диагностики варианта ПБХ/АИГ [20]. При этом стоит отметить, что антитела к растворимому антигену печени/поджелудочной железы (anti-SLA/LP) имеют самую высокую специфичность среди всех аутоантител, связанных с АИГ [30], хотя они не были включены в Парижские критерии [63].

Одно из недавних исследований, проведенных в Китае, показало, что для улучшения эффективности диагностики вариантной формы ПБХ/АИГ с использованием Парижских критериев необходимо рассмотреть снижение порогового значения IgG с 2,0 до 1,3 ВГН [64].

Согласно рекомендациям Европейского общества по изучению заболеваний печени и Британского общества гастроэнтерологов, всем пациентам с подозрением на вариантную форму ПБХ/АИГ необходимо выполнять пункционную биопсию печени [3, 65].

У пациентов, имеющих ПБХ с признаками АИГ, отмечается более тяжелое течение заболевания, а также худшие исходы, чем у лиц, имеющих только ПБХ или только АИГ [66]. Об этом свидетельствуют исследования, продемонстрировавшие более раннее развитие портальной гипертензии, декомпенсированного цирроза, более частую потребность в трансплантации печени и более высокую смертность при наличии у больных ПБХ признаков АИГ [52, 67].

Больные ПБХ с признаками АИГ нуждаются в особом терапевтическом подходе. В качестве дополнительной терапии к УДХК или начальной комбинированной терапии вместе с УДХК таким пациентам рекомендуется назначение иммунодепрессантов: кортикостероидов (с азатиоприном или без него), микофенолата мофетил, циклоспорин, такролимус [2, 68, 69].

Несмотря на то что, по данным некоторых исследований, у пациентов с вариантной формой ПБХ/АИГ наблюдался худший ответ на комбинированную терапию УДХК и иммуносупрессорами, а также более высокие темпы прогрессирования заболевания, чем у пациентов только с АИГ или только с ПБХ, применение комбинированной терапии может значительно повысить эффективность лечения у таких пациентов [70–72].

АМА-М2-позитивный ПБХ без синдрома холестаза

Кроме описанных выше форм ПБХ, специалистами выделяется особое клиническое состояние – АМА-позитивность без синдрома холестаза. Точная распространенность, клинические характеристики и прогнозы пациентов с выявленными АМА, но без клинико-лабораторных признаков холестаза активно изучаются уже несколько десятилетий.

Изолированное повышение АМА-М2 при отсутствии синдрома холестаза и клинически значимого заболевания печени, по некоторым данным, встречается у 0,5–0,64% пациентов [21, 73].

В настоящее время нет единого мнения по поводу клинической трактовки выявления АМА-М2 у бессимптомных пациентов. Наряду с точкой зрения о наличии у таких пациентов доклинической стадии ПБХ существует мнение о «здоровом носительстве» антител.

По данным ряда исследований, наличие АМА-М2 у лиц с нормальным уровнем ЩФ сопряжено с низким риском развития ПБХ, что ставит под сомнение вероятность существования доклинической стадии ПБХ [74, 75].

При этом известно, что АМА-М2 могут циркулировать в сыворотке крови за месяцы и даже годы до клинико-лабораторной манифестации ПБХ [76].

Одно из первых долгосрочных наблюдений за АМА-позитивными пациентами без холестаза подтвердило гипотезу о том, что выявление АМА-М2 в диагностическом титре у пациентов без других характерных признаков заболевания является ранней, доклинической стадией ПБХ. При дальнейшем наблюдении в большинстве случаев у этих пациентов развилась классическая форма ПБХ [75, 77].

По-видимому, АМА-позитивность без холестаза не просто безобидный лабораторный феномен.

В 2021 г. в Щвейцарии было опубликовано исследование, в котором участвовали 30 АМА-М2-положительных пациентов с нормальным уровнем ЩФ, у 80% из которых были выявлены гистологические признаки ПБХ [78].

Наш собственный опыт также подтверждает, что у некоторых АМА-позитивных пациентов, относящихся к группе риска, несмотря на отсутствие клинических проявлений и холестаза, при гистологическом исследовании ткани печени могут быть выявлены изменения, характерные для ПБХ [79].

Очевидно, синдром холестаза не всегда является обязательным условием для диагностики ПБХ. Однако только выявления АМА-М2 без проведения пункционной биопсии печени недостаточно для постановки диагноза. Динамический конт­роль лабораторных показателей необходим при выявлении АМА-М2 у пациентов без других клинико-лабораторных признаков ПБХ, а решение вопроса о проведении биопсии печени представляется оправданным у пациентов, находящихся в группе риска данного заболевания (женский пол, средний возраст, наличие других аутоиммунных заболеваний).

ПБХ с признаками первичного склерозирующего холангита (ПСХ)

Данная форма ПБХ встречается исключительно редко, в литературе пока описано менее 10 таких случаев [29]. Этот вариант представляет собой синдром с клиническими и лабораторными признаками как ПБХ, так и ПСХ, включая вариант ПСХ с поражением мелких протоков. В связи с недостаточным количеством данных существование этой формы заболевания все еще обсуждается [80].

Заключение

Разнообразие клинических форм ПБХ может вызывать трудности в постановке диагноза. АМА-М2-негативный вариант может рассматриваться как особая форма ПБХ. Результаты проведенных исследований демонстрируют, что клинико-лабораторная и гистологическая картина заболевания не имеет существенных различий с АМА-М2-позитивным ПБХ, а тяжесть течения заболевания и частота осложнений нуждаются в дальнейшем изучении. ПБХ/АИГ – наиболее распространенная форма среди синдромов аутоиммунного перекреста, которая встречается почти у 10% взрослых пациентов с ПБХ или АИГ. У лиц с вариантной формой ПБХ/АИГ без своевременно начатой терапии заболевание, как правило, быстро прогрессирует до стадии цирроза печени. Для лечения таких пациентов обычно применяется сочетание препаратов УДХК с иммуносупрессивной терапией, но на поздних стадиях заболевания требуется трансплантация печени. Изолированная АМА-М2-позитивность – это состояние, которое нуждается в дополнительном изучении с целью уточнения его клинической сути, разработки рационального подхода к диагностике и лечению пациентов.

Сочетание ПБХ с ПСХ является исключительно редким состоянием и на сегодняшний день в мире не существует достаточного количеств эффективных исследований, которые могли бы служить основой для соответствующих рекомендаций по обследованию, лечению и наблюдению пациентов с вариантом ПБХ/ПСХ.

Таким образом, изучение распространенности различных форм ПБХ, уточнение их клинико-лабораторных особенностей имеет существенное научное и практическое значение для прогнозирования течения и исходов заболевания. Ранняя диагностика атипичных форм ПБХ является серьезным вызовом для врача и имеет особое значение, поскольку только своевременное начало терапии может замедлить прогрессирование заболевания и повысить выживаемость пациентов.

Конфликт интересов
Работа выполнена в рамках НИР ДЗМ г. Москвы.
Регистрационный номер НИОКТР: 123040700014-4.