Возможности нейропротекторной терапии в лечении диабетической полинейропатии

Диабетическая полинейропатия (ДПН) – наиболее часто встречающееся осложнение сахарного диабета. Распространенность ее колеблется в достаточно широких пределах (от 15 до 90%), причем у лиц с длительностью СД 15 лет это осложнение регистрируется более чем в 60% случаев. В различных исследованиях показано, что при манифестации СД у 3,5–7,5% пациентов уже имеются признаки диабетической нейропатии. Через 5 лет от начала заболевания они выявляются у 12,5–14,5% больных СД, через 10 лет – у 20–25%, через 15 лет – у 23–27% и через 25 лет – у 55–65% больных. Распространенность автономной нейропатии, независимо от типа СД, составляет примерно 25–35% [5, 7–9, 14–17, 21–25, 31].

Частота выявления нейропатии зависит от метода, применяемого для диагностики поражения нервной системы. При целенаправленном обследовании больных СД с использованием стандартных средств диагностики (монофиламент, тип-терм, камертон) частота полинейропатии составляет от 25 до 80%, а при проведении электронейромиографии ДПН обнаруживается у 100% больных СД [5, 9, 13, 18, 20]. Нейропатия резко снижает качество жизни и ухудшает прогноз пациентов с диабетом: в 50–75% случаев она является причиной нетравматической ампутации конечностей, приводит к ранней инвалидизации и становится непосредственной причиной внезапной смерти [1, 4, 5, 7, 9].

В основе развития диабетической нейропатии – повреждение нервных волокон, которое возникает в результате токсического действия гипергликемии на метаболические процессы в нервных волокнах, и ухудшение эндоневрального кровотока. Происходит поражение миелиновой оболочки и аксона, что приводит к нарушению проведения возбуждения по нервной клетке. Нервная ткань, в частности периферические нервные волокна, характеризуется высоким уровнем энергетического метаболизма, основными механизмами которого являются процессы аэробного окисления глюкозы в цикле трикарбоновых кислот (цикл Кребса) [8, 9, 13, 29]. 

В настоящее время на основании экспериментальных и клинических данных первостепенное значение в патогенезе ДПН отводится гипергликемии, которая приводит не только к развитию эндотелиальной дисфункции, но и к повреждению самих нервов. Гипергликемия нарушает метаболизм в нервной ткани за счет таких механизмов, как активация патологического пути утилизации глюкозы (полиолового шунта) с повышением осмолярности межклеточного пространства и отеком нервной ткани, снижение натрийзависимого поглощения миоинозита в нервной ткани с нарушением метаболизма фосфоинозитида и угнетением активности Na+/K+-ATФазы, гликирование внутриклеточных белков нервной ткани, снижение биосинтеза антиоксиданта глютатиона и повышение перекисного окисления липидов клеточных мембран, ухудшение кровоснабжения нервной ткани за счет микроангиопатии vasa nervorum, снижение концентрации тиамина в плазме и нервной клетке [5, 8, 10, 13].

Существуют различные клинические формы ДПН. Диабетическая дистальная симметричная сенсомоторная нейропатия – самый часто встречающийся вариант ДПН, который выявляется более чем у 50% больных с СД 1 и 2 типа [5, 8–10]. Ведущими клиническими проявлениями диабетической полинейропатии являются сенсорные, моторные и трофические расстройства. Типичные симптомы – ощущение бегания мурашек, жжения, онемения, боли в голенях и стопах, ночные судороги икроножных мышц. При неврологическом обследовании выявляются нарушение чувствительности по типу «носков» и «перчаток», ослабление и выпадение сухожильных рефлексов, снижение проприоцептивной чувствительности, двигательные расстройства. Снижение или полное отсутствие чувствительности в дистальных отделах конечностей может сочетаться с невропатическим болевым синдромом, в основе которого лежит поражение тонких сенсорных нервных волокон, ответственных за болевую чувствительность. Невропатическая боль – одно из самых сильных страданий больных, трудно поддающееся лечению. Лечение пациентов с диабетической полинейропатией должно быть комплексным и включать три основных направления:

• достижение компенсации сахарного диабета;
• патогенетическая терапия, способствующая восстановлению пораженных нервов и улучшению проведения возбуждения в нервных клетках;
• симптоматическая терапия, направленная на уменьшение выраженности болевого синдрома.

Основным условием лечения и профилактики осложнений сахарного диабета является стойкая компенсация углеводного обмена. Однако достижение нормогликемии не является единственным условием устранения клинических проявлений ДПН. Кроме того, даже тщательный контроль гликемии не всегда препятствует развитию осложнений сахарного диабета. В связи с этим требуется дополнительное патогенетическое и симптоматическое лечение, особенно для купирования болевого синдрома. Становится очевидным, что патогенетическая терапия является чрезвычайно важным направлением в лечении ДПН и во многом определяет прогноз развития заболевания в целом. На сегодняшний день значительное место в патогенетической терапии ДПН занимает применение нейротропных комплексов витаминов группы В. Применение указанных препаратов у больных с ДПН обусловлено следующими причинами. Во-первых, нейротропные комплексы положительно влияют на метаболизм нервной ткани. Во-вторых, существуют данные о способности витаминов группы В уменьшать выраженность болевого синдрома. Витамины группы В в высоких дозах обладают множеством метаболических эффектов.

Биологическое значение тиамина (витамина В1) обусловлено действием его производного тиаминдифосфата (ТДФ), образующегося из тиамина и АТФ при участии фермента тиаминкиназы. ТДФ является коферментом ряда ферментов, играющих значительную роль в углеводном обмене. Тиамин в качестве кофермента ТДФ-зависимых дегидрогеназных комплексов цикла Кребса участвует в процессах окисления кетокислот (альфа-кетоглютаровой и пировиноградной) и тем самым контролирует образование внутриклеточной энергии из глюкозы. С помощью ТДФ-зависимого фермента транскетолазы тиамин переключает метаболизм глюкозы на пентозофосфатный путь и позволяет создать резерв субстратов для биосинтеза нуклеиновых кислот, эффективно обеспечивая энергетические потребности
организма и контролируя процессы утилизации глюкозы. Это свойство тиамина имеет исключительно важное значение для пациентов с сахарным диабетом. В высоких концентрациях тиамин оказывает антиоксидантное действие посредством обмена глутатиона и уменьшает количество гликированных белков в крови, блокируя патологические процессы в нервных клетках. Нейротропное действие тиамина проявляется в усилении процессов регенерации нервной ткани и улучшении проведения нервного импульса.

Тиамин также участвует в аксональном транспорте и нервно-мышечной передаче в Н-холино-рецепторах. Физиологически активная форма пиридоксина (витамина В6) – пиридоксальфосфат – обладает коферментным и метаболическим эффектами. Являясь коферментом более чем 100 ферментов, пиридоксальфосфат влияет на структуру и функцию нервной ткани, регулирует реакции декарбоксилирования и трансаминирования аминокислот в нервной и других тканях, обеспечивает нормализацию белкового обмена и препятствует накоплению избыточных количеств нейротоксичного аммиака, что приводит к оптимизации деятельности нервной системы. Пиридоксин также увеличивает запасы магния внутри клетки, что является важным фактором, участвующим в энергетических процессах и нервной деятельности. Анальгетическое действие В6 обусловлено его влиянием на обмен нейромедиаторов (участвует в синтезе катехоламинов) [33].

Витамин В12 (цианокобаламин) участвует в анаболических процессах путем активации синтеза фолиевой кислоты (нуклеиновый обмен). Активный метаболит В12 метилкобаламин восстанавливает структуру миелиновой оболочки путем активации реакции трансметилирования, в результате которой синтезируется метионин – предшественник протеинов и фосфатидилхолина мембраны нервных клеток. Цианокобаламин также обладает выраженным анальгезирующим эффектом и уменьшает болевые ощущения, связанные с поражением периферической нервной системы.

Наиболее целесообразным представляется комбинированное применение витаминов группы В, так как при совместном их введении возникает эффект синергизма, обеспечивающий усиление терапевтического действия тиамина, пиридоксина и цианокобаламина. В серии экспериментов показано, что применение комбинации тиамина, пиридоксина и цианокобаламина позволяет в значительной степени купировать болевой синдром. Использование же отдельных инъекций витаминов группы В имеет ряд ограничений. Во-первых, применение нескольких инъекций каждого витамина поочередно достаточно болезненно для больного, что снижает комплаентность лечения. Во-вторых, каждый компонент имеет определенный механизм воздействия на процесс восстановления функции нервных волокон и не может быть заменен на другой. В качестве примера инъекционного нейротропного комплекса можно привести Мильгамму® («Вёрваг Фарма», Германия). Препарат содержит терапевтические дозы витаминов группы В: по 100 мг тиамина и пиридоксина гидрохлорида, а также 1000 мг цианокобаламина. Мильгамма® удобна в применении благодаря небольшому объему ампул, а также содержанию в них анестетика лидокаина, присутствие которого делает инъекции безболезненными.

В практике невролога и эндокринолога находят свое применение и пероральные формы нейротропных витаминов. В некоторых случаях терапию нейропатии начинают именно с них. Однако необходимо учитывать уровень биодоступности препарата (в частности, тиамина). Водорастворимый тиамин (тиамина гидрохлорид) в физиологических количествах всасывается путем активного натрийзависимого транспорта. При достижении значительных концентраций в кишечнике этот механизм истощается. При этом максимальная абсорбция тиамина составляет не более 10%. Таким образом, при пероральном применении тиамина в наиболее часто используемых дозировках 50–100 мг биодоступность составляет всего 4–6%. В качестве альтернативы можно применять липофильную форму витамина В1 – бенфотиамин. Было установлено, что этот нейротропный препарат подвергается наиболее полной абсорбции в кишечнике, которая осуществляется путем пассивной диффузии – в 8–10 раз выше, чем у тиамина гидрохлорида [34]. 

Бенфотиамин длительно поддерживает высокие концентрации тиаминдифосфата (активного метаболита) в крови, что способствует более интенсивному накоплению препарата в тканях, поддерживает активность ферментных систем и нейтрализацию конечных продуктов гликирования. Высокая биодоступность бенфотиамина является предпосылкой достижения высокого уровня активного вещества в нервных клетках. Исследование токсичности бенфотиамина в дозах 100 мг/кг веса (на крысах) показало хорошую переносимость данного вещества и отсутствие достоверных различий по сравнению с контролем. При применении препарата в средних терапевтических дозах побочные эффекты отсутствовали. Использование бенфотиамина открыло новые перспективы в лечении нейропатии [1, 2, 4, 5, 8]. В многочисленных экспериментальных работах показано положительное влияние препарата на проявления нейропатии [11, 28]. Существуют данные, свидетельствующие об уменьшении пролиферации сосудов глазного дна и снижении микроальбуминурии [12].

Удачным примером сочетания терапевтических доз бенфотиамина и пиридоксина (по 100 мг) является драже Мильгамма композитум. Ряд клинических рандомизированных плацебоконтролируемых двойных слепых исследований также подтвердили высокую эффективность бенфотиамина и Мильгаммы композитум в лечении диабетической нейропатии [3, 8, 12, 25]. Наибольшее количество работ отечественных и зарубежных авторов, посвященных лечению диабетической полинейропатии, относятся к применению стандартной схемы приема Мильгаммы композитум (по 3 драже в сутки). По данным различных авторов, у больных СД на фоне перорального применения Мильгаммы композитум уже в течение первой недели происходит уменьшение субъективных проявлений полинейропатии, а на протяжении всего периода лечения частота онемения и покалывания в нижних конечностях уменьшается с 50% до 7% [5, 10, 13]. Отмечены уменьшение интенсивности болей в нижних конечностях (по шкале McGill) на 30–50% через 3 недели приема драже Мильгаммы композитум и полное исчезновение болевого синдрома в 30–60% наблюдений через 6 недель лечения. Следует подчеркнуть, что в большинстве случаев пациенты отказались от принимаемых ранее анальгетиков [2, 5, 8, 21].

В ряде клинических исследований результаты лечения оценивались не только по шкале неврологических нарушений, но и по изменению вибрационной чувствительности [17] или скорости проведения импульса по нерву (n. peroneus), при этом отмечалось достоверное улучшение по этим показателям по сравнению с контрольной группой. В плацебоконтролируемом исследовании BEDIP (BEnfotiamine in the treatment of DIabetic Polineuropathy) участвовали 40 пациентов с сахарным диабетом 1 и 2 типа, осложненным полинейропатией. В течение 3 недель проводилось лечение бенфотиамином в дозе 400 мг в сутки или плацебо. Показатели нейропатии оценивались по шкале неврологических нарушений и вибрационной чувствительности. Было отмечено достоверное снижение количества баллов по шкале нейропатических нарушений. Достоверных изменений показателей вибрационной чувствительности отмечено не было [14, 15, 19]. Таким образом, данные об эффективности и безопасности позволяют рассматривать бенфотиамин наряду с препаратами тиоктовой (альфа-липоевой) кислоты как препарат первой линии патогенетической терапии диабетической полинейропатии [27]. Курс терапии состоит из 10 ежедневных внутримышечных инъекций Мильгаммы®. Для усиления и пролонгирования терапевтического эффекта инъекций назначают поддерживающий курс Мильгаммы композитум. Стандартная продолжительность терапии составляет 6 недель, по 1 драже 3 раза в сутки.

Во 2-м эндокринологическом отделении городской клинической больницы № 67 было проведено открытое (неслепое) исследование оценки эффективности препаратов Мильгамма® и Мильгамма композитум при лечении диабетической нейропатии. В исследовании участвовали 32 пациента (13 мужчин, 19 женщин) с сахарным диабетом 1 и 2 типа, которым была назначена Мильгамма® по стандартной схеме: инъекции № 10 внутримышечно, далее Мильгамма композитум по 1 драже 3 раза в сутки в течение 6 недель. Средний возраст больных составил 59,5 ± 3,1 года, стаж полинейропатии – 5,9 ± 1,3 года. Все пациенты имели хроническую дистальную диабетическую полинейропатию, индекс TSS (Total Symptoms Score) > 7,5, индекс NDS (Neuropathy Disability Score) > 5. Клиническая характеристика больных представлена в таблице 1.

У больных были исключены асимметричная форма полинейропатии и признаки макроангиопатии нижних конечностей. В течение трех месяцев до назначения Мильгаммы больные не принимали препараты для лечения диабетической полинейропатии. Контрольную группу составили 10 больных сахарным диабетом 1 и 2 типа с ДПН, не получавших в период исследования какого-либо лечения полинейропатии. Обследование больных проводилось до назначения препарата Мильгамма® и через 3 и 6 недель беспрерывной терапии. Интенсивность болевого синдрома определялась по модифицированной шкале MсGrill на обеих нижних конечностях и оценивалась в баллах от 0 до 20. Вибрационная чувствительность (ВЧ) определялась с помощью градуированного камертона Riedel Seifert на верхушке I пальца каждой ноги троекратно, при этом учитывался средний показатель из трех.

У наблюдаемых больных парестезии и дизестезии отмечены в 93% случаев; боли в нижних конечностях в покое – у 100% больных, и шкала болей до начала лечения у всех обследованных больных составила 12,3 ± 0,26. Вибрационная чувствительность была снижена у всех обследованных больных и составила в среднем 3,42 ± 0,16. Показатели уровня болевой и вибрационной чувствительности в контрольной группе не имели достоверных отличий от показателей в группе больных, принимавших в дальнейшем лечение Мильгаммой® и Мильгаммой композитум. За 6 недель наблюдения значительно уменьшилась выраженность болевого синдрома по сравнению с контрольной группой (рис. 1), составив по шкале болей 8,3 ± 1,25 через 3 недели и 6,0 ± 0,85 через 6 недель от начала лечения (р < 0,001).

На рисунке 2 представлена динамика вибрационной чувствительности, являющейся объективным показателем, характеризующим тяжесть поражения нервных волокон. За время наблюдения в течение 6 недель в группе больных, получавших лечение препаратами Мильгамма® и Мильгамма композитум, отмечено достоверное повышение порога вибрационной чувствительности (р < 0,05) по сравнению с контрольной группой. Лечение хорошо переносилось больными, ни у одного из них не отмечалось нежелательных побочных явлений.

Таким образом, на основании полученных данных можно сделать вывод, что последовательное назначение курсов Мильгамма® и Мильгамма композитум позволяет повысить эффективность коррекции периферических неврологических осложнений у пациентов с СД. Нейротропные комплексы витаминов группы В обладают не только симптоматической направленностью – оказывают анальгетическое действие (Мильгамма®), – но и улучшают функциональное состояние нерва за счет блокирования образования конечных продуктов гликирования (Мильгамма композитум).