Возрастная макулярная дегенерация: антиVEGF-терапия и качество жизни пациентов

Таблица 1. Демографические характеристики пациентов

Таблица 2. Сведения о сопутствующих заболеваниях пациентов

Таблица 3. Клинические проявления

Таблица 4. Оценка повреждения макулы

Таблица 5. Назначение ранибизумаба

Таблица 6. Острота зрения по таблице Снеллена

Таблица 7. Сравнение размера повреждения с исходным уровнем

Таблица 8. Оценка толщины сетчатки в центре (мкм)

Таблица 9. Суммарный показатель опросника VFQ-25 в сравнении с исходными данными

Изменения в сетчатке, определяемые как возрастная макулярная дегенерация, или макулодистрофия (ВМД), связанная с возрастными изменениями, все чаще становятся причиной необратимой слепоты в развитых странах мира [1–6].  Так, в США неоваскулярной формой ВМД либо географической атрофией страдает не менее 7,5 млн человек [7]. Однако, по некоторым оценкам, примерно у 80% пациентов с ВМД признаки формирования субретинальной неоваскулярной мембраны не обнаруживаются [2]. Собственно неоваскулярная форма ВМД является причиной значительной потери зрения (до 0,1 и ниже) почти в 90% случаев [8]. По данным американских исследователей, у 10% лиц в возрасте 65–75 лет потеря центрального зрения необратима, а у 75,3% имеются те или иные проявления ВМД [9]. С возрастом заболеваемость, частота и темпы прогрессирования ВМД и большинства связанных с этим состоянием признаков (например, наличие крупных друз) возрастают [1].

Определяющую роль в патогенезе ВМД играют ангиогенные факторы, такие как фактор роста сосудистого эндотелия (VEGF). Это полипептид, выделяемый пигмент­ным эпителием сетчатки глаза, оказывающий мощное митогенное воздействие на клетки сосудистого эндотелия [10]. Этот фактор не только стимулирует распространение клеток сосудистого эндотелия, но и приводит к повышению проницаемости сосудов.

Ранибизумаб – это рекомбинантный фрагмент моноклонального антитела изотипа IgG, аналогичного человеческому фрагменту (Fab), который выборочно связывает человеческий VEGF. Ранибизумаб (интравитреальные инъекции 0,5 мг) одобрен для лечения неоваскулярной ВМД в России и ряде зарубежных стран. Показано, что ранибизумаб способствует быстрому улучшению зрения, которое наблюдается уже через неделю после первой инъекции, и улучшению качества жизни пациентов согласно опроснику оценки зрительной функции Национального института офтальмологии из 25 пунктов (Visual Functioning Questionnaire – VFQ-25).

На сегодняшний день более 10 000 пациентов в контролируемых клинических исследованиях получали лечение ранибизумабом. Доказано, что препарат безопасен и хорошо переносится пациентами. Его эффективность и безопасность продемонстрированы в ходе трех регистрационных многоцентровых клинических исследований фазы III (PIER, MARINA и ANCHOR). В этих исследованиях у пациентов с хориоидальной неоваскуляризацией (ХНВ), обусловленной ВМД, получавших инъекции ранибизумаба интравитреально, зафиксировано стойкое длительное улучшение средней остроты зрения.

В исследовании MARINA у 94,5% пациентов группы ранибизумаба 0,3 мг и 94,6% пациентов группы ранибизумаба 0,5 мг острота зрения снизилась менее чем на 15 букв от исходной по сравнению с 62,2% пациентов, получавших плацебо [11].

В ходе исследования ANCHOR у 94,3% пациентов группы ранибизумаба 0,3 мг и 96,4% пациентов группы ранибизумаба 0,5 мг острота зрения снизилась менее чем на 15 букв от исходной по сравнению с 64,3% пациентов, получавших фотодинамическую терапию препаратом вертепорфин [12].

Качество жизни пациентов, страдающих неоваскулярной ВМД, зависит от многих факторов и осложняется тем, что заболевание часто поражает второй глаз. Потеря зрения и снижение остроты зрения, в частности, использовалось в качестве основных критериев для измерения ключевого результата в нескольких клинических исследованиях ВМД [13]. Однако только остроты зрения недостаточно для оценки качества жизни. Другие симптомы ХНВ, являющиеся вторичными для ВМД, – снижение чувствительности к контрастности, фотопсия, снижение цветного зрения, размер и характеристики центральной скотомы, а также повышенная чувствительность к блеску также ухудшают качество жизни [14]. Более того, данные, полученные в ходе популяционного исследования с участием 2520 пожилых людей, показали, что снижение контрастности и потеря остроты зрения – независимые факторы снижения эффективности выполнения повседневных задач [14].

В другом исследовании оценивали зависимость между широким спектром зрительных функций и критериями измерения физической активности у 782 пожилых людей. Измерение пространственного зрения, целостности поля и бинокулярности были в значительной мере связаны с функциональными результатами самостоятельно оцениваемой подвижности, устойчивости походки и подъема с кресла [15].

Опросник VFQ-25 был разработан для измерения субъективной оценки пациентом зрительной функции [16]. Эффективность оценки VFQ-25 подтверждена у пациентов, страдавших ВМД, возрастной катарактой, диабетической ретинопатией, первичной открытоугольной глаукомой, цитомегаловирусным ретинитом и снижением зрения по любой причине [17]. Специалистам удалось достичь консенсуса относительно стоимости качества жизни как основного результата терапевтических вмешательств. Доказано, что VFQ-25 обладает чувствительностью к изменениям остроты зрения, а также обеспечивает точное измерение изменений качества жизни во времени [18].

Качество жизни – трудноопределимое понятие, хотя физическое, психологическое и социальное функционирование рассматриваются в качестве ключевых элементов [11].

Поскольку ВМД и потеря зрения способны существенно влиять на качество жизни и связанные со зрением задачи, сохраняющие зрение методы лечения могли бы помочь поддерживать качество жизни. Следовательно, необходимо включить качество жизни в оценку эффективности лечения у пациентов, страдающих ВМД, в протоколы проспективных клинических исследований [10].

Применение ранибизумаба – первый метод лечения неоваскулярной ВМД, обеспечивающий заметное и клинически значимое улучшение зрительной функции, о которой сообщают пациенты, по сравнению с инъекцией плацебо. Доказательство функциональных улучшений, о которых говорят пациенты, будет играть все более важную роль в понимании воздействия методов лечения на это хроническое заболевание в свете изменений в системе здравоохранения [19, 20].

Целью данного исследования было получение информации о демо­графических характеристиках пациентов с влажной формой ВМД, качестве жизни таких пациентов, а также о безопасности и эффективности ранибизумаба.

Материал и методы        

Открытое многоцентровое наблюдательное постмаркетинговое исследование популяции пациентов, получавших лечение ранибизумабом интравитреально в дозе 0,5 мг в рутинной практике, посвященное оценке эффективности, безопасности и качества жизни (с использованием опросника VFQ-25), проведено в нескольких российских центрах. В нем участвовало в общей сложности почти 5000 пациентов.

Ранибизумаб назначали в соответствии с инструкцией по медицинскому применению препарата в течение шести месяцев.

Состоялось семь визитов пациентов в клинику:

• визит 1 (месяц 0) (визит включения);

• визит 2 (месяц 1 ± 3 дня);

• визит 3 (месяц 2 ± 3 дня);

• визит 4 (месяц 3 ± 3 дня);

• визит 5 (месяц 6 ± 7 дней);

• визит 6 (месяц 9 ± 7 дней) (факультативно);

• визит 7 (месяц 12 ± 7 дней) (заключительный визит).

Результаты

В исследование были включены 219 пациентов, средний возраст – 70 лет. Возраст самого молодого пациента составил 41 год, самого пожилого – 91 год. Мужчин в исследовании было 145. Женщины соответственно составляли треть от общего числа участников. Пациентов со светлой радужкой было 122, смешанным цветом – 42, темной радужкой – 55 (табл. 1)

Среди сопутствующих заболеваний лидировала артериальная гипертония – 166 пациентов. С учетом возраста участников исследования это неудивительно. Катаракта как одно из состояний, снижающих зрительные функции, выявлена в 62,1% случаев. Однако хирургическое лечение было проведено лишь в 26,5% случаев. Таким образом, поправка на помутнение хрусталика как фактор, снижающий зрение, минимальна. Другое важное состояние, потенциально опасное развитием осложнений со стороны органа зрения, а именно сахарного диабета, выявлено у 24 (11%) пациентов.

В 6,4% случаев пациенты страдали первичной глаукомой. Гиперлипидемия наблюдалась у 78 (35%) пациентов. Инфаркт миокарда перенесли 16 пациентов, что составило 7,3% от всех обследованных. Инсульт в анамнезе встречался еще реже – 3,2%. У четырех пациентов были анамнестические сведения о перенесенных тромбоэмболических состояниях (табл. 2).

Основные клинические характеристики пациентов представлены в табл. 3. Классическая ХНВ имела место в 108 случаях. У трети обследованных неоваскуляризация носила оккультный характер, и лишь в 18 случаях изменения имели минимально классический тип. За исключением двух случаев, все наблюдения касались субфовеолярной или юкстафовеолярной неоваскуляризации. Кистозные интраретинальные изменения наблюдались у 127 пациентов.

В 137 случаев субретинально определялась жидкость. При этом отслойка нейроэпителия отмечалась примерно в половине случаев, отслойка пигментного эпителия – в 63,9% случаев. Частота встречаемости ангиоматозных ретинальных пролифераций оказалась на уровне 17,7%.

Отметим, что в 180 случаях средний размер повреждения сетчатки составил 2,19 диска зрительного нерва (ДЗН). При этом максимальный размер был просто гигантским (20 диаметров ДЗН). Эти данные приведены в табл. 4. Средняя острота зрения пациентов не превышала трех строчек по таблице Снеллена, а минимальные зрительные функции оценивались как 0,02. Утолщение сетчатки в 192 случаях было весьма значительным – в среднем 377,21 нм. Нельзя не отметить максимальное значение утолщения сетчатки – 1250 нм.

Таким образом, анализ характеристик клинических проявлений макулярной дистрофии пациентов свидетельствует в пользу достоверности и сопоставимости результатов, поскольку подобные клинические характеристики других исследований повышают ценность настоящего наблюдения в плане возможности сравнительных оценок.

Исследование было наблюдательным. До начала исследования 128 пациентов не применяли ранибизумаб. Другая половина пациентов получала инъекции препарата до включения в исследование, причем одну и две инъекции получили 52 и 20 пациентов соответственно. В одном случае количество инъекций, проведенных до включения в исследование, составило 11 (табл. 5).

Оценку эффективности введения ранибизумаба проводили с помощью таблиц Снеллена. Оказалось, что тенденция к повышению остроты зрения весьма очевидна, что соответствует данным многоцентровых исследований эффективности препарата.

Данные табл. 6 подтверждают факт повышения остроты зрения после введения ранибизумаба. Наблюдения за естественным течением влажной формы макулодистрофии не оставляют шансов даже на сохранение зрительных функций. Поэтому важно, что повышение остроты зрения характеризует всю группу наблюдения. Следует учитывать влияние на средние показатели остроты зрения в тех случаях, когда ранибизумаб не вводился. Таким образом, данные о повышении остроты зрения на фоне лечения ранибизумабом дополняются фактом сохранения зрительных функций в группе пациентов с влажной формой макулодистрофии в целом. Эти данные согласуются с результатами исследований частоты развития слепоты у пациентов с влажной формой макулодистрофии в Европе.

Поскольку заболевание относится к категории состояний с прогрессивным снижением зрительных функций, особую роль приобретают последовательные лечебные мероприятия, выполнение которых позволяет большинству пациентов сохранить зрительные функции.

Функциональные изменения отражают морфологические. Размер повреждения прогрессивно снижается на стадии активного лечения. Важно, что в целом размеры пораженной зоны с течением времени меньше, чем до проведения терапии.

Сравнения размеров повреждений наиболее показательны при проведении начальных инъекций (табл. 3–7).

Более точным морфометрическим показателем служит оценка толщины сетчатки в месте повреждения. Этот показатель учитывается во всех мультицентровых исследованиях эффективности лечения влажной формы макулодистрофии. Толщина сетчатки на фоне лечения прогрессивно снижается, что наряду с уменьшением распространенности повреждения по площади дает улучшение зрительных функций.

Более подробно оценка толщины сетчатки представлена в табл. 8. Средняя толщина сетчатки 377 мкм достоверно снижается ко второму визиту и достигает 278 мкм в среднем к третьему визиту.

Обсуждение

Влажная форма ВМД – одна из важнейших причин необратимой потери зрения в развитых странах. По некоторым оценкам, это состояние диагностируется более чем в половине зарегистрированных случаев значительного снижения зрения в Великобритании [20]. Частота встречаемости влажной формы макулодистрофии в Австралии оценивается в 17 000 случаев ежегодно. В США и Великобритании эти цифры составляют 250 000 и 26 000 соответственно [21].

Предотвратить грубые нарушения зрения можно лишь при своевременной диагностике и безотлагательно начатом лечении с использованием препарата с антиVEGF-активностью [20]. Это своеобразный стандарт, равно как и регулярное наблюдение, в ходе которого повторяются инъекции препарата при наличии клинических признаков макулярного отека.

Показано, что регулярные инъекции на начальном этапе создают условия для стабилизации процесса [22]. Проведение дальнейших инъекций по фиксированной схеме, а не по необходимости может привести к снижению достигнутого уровня зрительных функций [23].

Следует иметь в виду, что ответ неоваскулярной ВМД на введение ранибизумаба имеет начальную фазу, включающую три инъекции с быстрым ответом в виде увеличения остроты зрения. Впоследствии имеет место фаза стабильного состояния, но только если инъекции препарата продолжаются по необходимости.

В исследовании ANCHOR фаза стабильности между третьим и 12-м месяцами сопровождалась повышением остроты зрения. В исследование были включены пациенты преимущественно с классической формой неоваскулярной ВМД [11]. Для пациентов с минимально классической формой неоваскулярной ВМД эти выводы тоже правомочны, что подтверждено результатами исследования MARINA [10]. Эти два важных исследования характеризуются использованием фиксированной ежемесячной дозы ранибизумаба.

Результаты исследования САТТ [19] показывают, что повышение остроты зрения в фазе стабильности достоверно выше у пациентов с фиксированными сроками введения препарата по сравнению с пациентами, которым вводили ранибизумаб в режиме pro re nata.

Повышение остроты зрения в начальной фазе можно считать показателем того, насколько неоваскулярная мембрана способна реагировать на специфическую терапию, и, вероятно, определяется ее особенностями, прежде всего ее размерами [10]. В то же время факторы внешнего воздействия – частота введения препарата и сроки начала его введения [24].

Так, безотлагательно начатое лечение способствует максимальному восстановлению остроты зрения, а отсроченное воздействие чревато менее выраженным ответом вследствие развития таких изменений, как субретинальный фиброз или пигментная дисплазия сетчатки. Фаза стабильности считается признаком контроля течения заболевания.

Кроме того, имеется информация о влиянии таких факторов, как тип повреждения, курение [25]. При этом нельзя не отметить, что данные особенности были доказаны в определенных популяциях. Учитываются и факторы терапии, а именно регулярность повторных осмотров и принятий решений на повторные инъекции.

При анализе эффективности антиVEGF-терапии в ряде клиник Англии и Уэльса выяснилось, что 43% случаев значительной потери зрения связаны с отсроченным началом лечения [26].

Сравнение данных остроты зрения в фазе стабильности дает понимание роли изменений в интервалах отдаленных сроков наблюдения. Так, в фазу стабильности наблюдалось улучшение средней величины остроты зрения с наилучшей коррекцией на 4,61 буквы за период из шести визитов при условии сокращения интервала между визитами с восьми до четырех недель [27]. При этом для стабилизации зрительных функций может потребоваться до восьми инъекций [28].

Заключение

Введение ранибизумаба пациентам с влажной формой возрастной макулодистрофии приводит к быстрому повышению зрения и улучшению качества жизни.