Вспомогательные репродуктивные технологии у онкогинекологических пациенток

Введение

Онкологические заболевания остаются нерешенной проблемой мирового здравоохранения. Особую озабоченность вызывает рост онкологической заболеваемости среди женщин репродуктивного возраста.

Авторы американского глобального статистического исследования (2023), основанного на актуальных популяционных данных о заболеваемости и смертности от рака, отметили, что рак шейки матки является одним из наиболее предотвратимых видов рака, но неизменно остается второй по значимости причиной смерти среди женщин в возрасте 20–39 лет [1].

В европейском исследовании (2022) оценили количество предотвращенных смертей от рака в странах Европы за период 1989–2022 гг. Исследователи установили, что смертность от рака яичников за последнее десятилетие снизилась во всех рассматриваемых странах. Прогнозируемые в Европейском Союзе показатели составили 4,3/100 000 (-13%) для всех возрастов и 1,2/100 000 (-26%) – для возраста 20–49 лет [2].

В 2021 г. в Российской Федерации было зафиксировано 315 тыс. случаев злокачественных новообразований у женщин. Наибольший удельный вес в структуре онкологической заболеваемости имеют злокачественные новообразования органов репродуктивной системы (40,1%) [3].

Несмотря на значительное улучшение онкологического лечения в последние годы в аспекте общей выживаемости, актуальной остается проблема утраты фертильности. С ней, согласно данным статистики, могут столкнуться 40–80% женщин, получавших лечение по поводу рака [4].

Итак, помимо лечения основного заболевания огромное значение приобретает поддержание качества жизни пациенток, предполагающего сохранение репродуктивной функции, если это возможно. Перспектива сохранения фертильности у пациенток репродуктивного возраста оказывает на них благоприятное психологическое воздействие. Как следствие – повышение комплаентности, позитивный взгляд в будущее. В связи с этим крайне важно консультирование пациенток о возможности сохранения репродуктивной функции до и во время прохождения основного лечения.

Материал и методы

Поиск литературы осуществлялся независимо двумя авторами в базах данных PubMed, Google Scholar, Cochrane Library по ключевым словам early endometrial cancer, oncofertility, fertility sparing treatment, hysteroscopic resection, ovarian stimulation, oocyte cryopreservation, ovarian tissue cryopreservation, in vitro maturation, Lynch syndrome, BRCA carriers. Фильтры поиска не применялись. Кроме того, были проанализированы клинические рекомендации рабочих групп ESMO, ESGO, ESHRE. Подходящие по названию и резюме публикации оценивали исходя из полного текста. Для поиска исследований дополнительно были проанализированы списки литературы соответствующих публикаций.

Методики вспомогательных репродуктивных технологий, которые могут применяться у пациенток с опухолями репродуктивной системы

Особенности ведения и отбора онкологических пациенток для репродуктологического лечения

Основные аспекты репродуктологического лечения у пациенток с онкологическими заболеваниями представлены в гайдлайне ESHRE (2020). Подходы, направленные на сохранение репродуктивной функции, варьируются в зависимости от конкретного онкологического заболевания и ряда факторов, необходимых для отбора пациенток соответствующего профиля.

Определить, какие женщины с онкологическим заболеванием являются потенциальными кандидатами для лечения, позволяющего сохранить фертильность, оценить потенциал фертильности и помощь женщинам в зачатии после лечения можно посредством междисциплинарного сотрудничества между гинекологами-онкологами и специалистами по фертильности. Раннее привлечение специалистов-репродуктологов к планированию лечения – обязательное условие оптимизации возможностей консультирования и достижения лучших результатов.

Безусловно, необходимо учитывать состояние здоровья пациентки (хирургический и анестезиологический риск, возраст, овариальный резерв), характер и гонадотоксичность прогнозируемого лечения (высокая/средняя/низкая/неопределенная), риск наступления бесплодия, риск, связанный с беременностью, временной интервал, доступность финансовых затрат на лечение. Это подчеркивает важность персонализированного подхода к ведению пациенток с онкологическим заболеванием, желающим сохранить фертильность.

Среди методик, применяемых в рамках репродуктологического лечения онкологических больных, можно рассматривать стимуляцию яичников с последующей криоконсервацией ооцитов/эмбрионов, IVM с последующей криоконсервацией ооцитов/эмбрионов, OTO-IVM (ovarian tissue oocyte in vitro maturation) с последующей криоконсервацией ооцитов/эмбрионов, криоконсервацию ткани яичника, а также транспозицию яичников.

Вопросы стимуляции у онкологических пациенток

Ввиду гонадотоксичности основного лечения, которое зачастую начинается в кратчайший срок с момента постановки основного диагноза, а также особенностей течения типа опухоли реализация репродуктологического этапа лечения пациенток с онкологическим заболеванием имеет ряд особенностей.

На данный момент доступны различные подходы к стимуляции яичников для последующего забора ооцитов: стандартная, которая проводится в начале фолликулярной фазы (1–6-й день), стимуляция в поздней фолликулярной фазе (7–10-й день), стимуляция в лютеиновой фазе, а также двойная стимуляция.

Для стимуляции яичников у женщин, нуждающихся в сохранении фертильности по медицинским показаниям, рекомендуется протокол антагонистов гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ) в силу его высокой эффективности, непродолжительного времени реализации, большей безопасности.

В исследовании J. Zhu и соавт. (2022) у пациенток, проходивших стимуляцию в протоколах с антагонистами, отмечалась более низкая частота развития синдрома гиперстимуляции яичников (СГЯ), чем у пациенток из группы стимуляции агонистами ГнРГ (частота возникновения умеренно-тяжелого СГЯ – 2,9 против 6,0%; p = 0,002). Кроме того, зафиксирована сравнимая по эффективности результативность репродуктологического лечения при меньших временных затратах [5].

В систематическом обзоре и метаанализе C.B. Lambalk и соавт. (2017) сравнивали применение протоколов с антагонистами и агонистами у пациенток с различными заболеваниями. Показано, что лечение антагонистами ГнРГ сопряжено с меньшим риском развития осложнений, в частности СГЯ, как в общей когорте пациенток, прошедших процедуру экстракорпорального оплодотворения (ЭКО), так и у женщин с синдромом поликистозных яичников (СПКЯ) при анализе по подгруппам (относительный риск (ОР) 0,63; 95%-ный доверительный интервал (ДИ) 0,50–0,81 и ОР 0,53; 95% ДИ 0,30–0,95 соответственно) [6].

Таким образом, в силу меньшего риска развития СГЯ для онкологических пациенток предложена опция с заменой агонистов антагонистами ГнРГ, поскольку они сокращают продолжительность стимуляции яичников.

В рандомизированном контролируемом исследовании (2022) с участием женщин, прошедших процедуру экстренного ЭКО, стимуляцию яичников начинали в фолликулярной, лютеиновой фазе или случайным образом в менструальном цикле независимо от характеристик рака молочной железы (РМЖ) (включая статус ER-рецепторов), которые часто недоступны в начале стимуляции яичников. Был использован стандартный протокол стимуляции яичников с антагонистом ГнРГ для подавления гипофиза и агонистом ГнРГ в качестве триггера (общепринятый протокол для минимизации риска развития СГЯ). Различий между группами по среднему количеству полученных ооцитов не выявлено: 12,5 (10,4) после стимуляции яичников плюс тамоксифен, 14,2 (9,4) – после стимуляции яичников плюс летрозол и 13,6 (11,6) – после стандартной стимуляции яичников (средняя разница – 1,13, 95% ДИ -5,70–3,43 и 0,58, 95% ДИ -4,03–5,20 для тамоксифена и летрозола по сравнению со стандартной стимуляцией яичников соответственно). Однако следует отметить, что после стандартной стимуляции яичников имел место серьезный нежелательный эффект: одну пациентку госпитализировали из-за развития СГЯ [7].

Протокол случайного старта (протокол random start)

Традиционный подход с введением гонадотропинов предполагает начало в ранней фолликулярной фазе и 4–6-недельный период на его осуществление. Иногда  у пациенток нет времени для принятия решения и прохождения процедур по сохранению фертильности, таких как криоконсервация ооцитов или эмбрионов, требующей стимуляции яичников. В связи с этим предложена более гибкая опция проведения стимуляции независимо от фазы менструального цикла в рамках протокола со случайным стартом – random start protocol.

При лечении, направленном на сохранение фертильности, забор ооцитов должен проводиться в течение двух-трех недель после обследования пациентки во избежание задержки начала лечения основного заболевания [8].

В систематическом обзоре (2021) сравнивали традиционный метод, при котором стимуляция начинается в ранней фолликулярной фазе (n = 1012), и метод случайного старта, когда стимуляция начинается в поздней фолликулярной и лютеиновой фазах (n = 641). Несмотря на незначительное отличие, при использовании метода случайного старта отмечался более длительный период стимуляции (10,4 против 10,1 дня соответственно). Кроме того, хотя количество собранных зрелых ооцитов было одинаковым, уровни эстрадиола (E2) во время триггера при методе случайного запуска были в среднем значительно ниже, чем при обычном методе (1128 против 1855 пг/мл соответственно). Это лишний раз подтверждает безопасность использования метода при необходимости сохранения фертильности [9].

В систематическом обзоре R.B. Danis и соавт. сообщается об эффективности случайной стимуляции яичников для сохранения фертильности. Публикации в этот обзор включались только в том случае, если пациенткам перед началом лечения онкологического заболевания проводилась случайная стимуляция яичников. В большинстве публикаций описана эффективность случайной стимуляции яичников при РМЖ. Стимуляция методом случайного старта ассоциировалась с сокращением временного интервала между началом стимуляции яичников и криоконсервацией ооцитов или эмбрионов. Выход зрелых ооцитов и их потенциал развития в эмбрионы были сопоставимы между обычным протоколом и протоколом случайного начала, хотя в последнем использовались более высокие дозы гонадотропина. Предполагается, что случайная стимуляция яичников сокращает интервал между стимуляцией яичников и извлечением ооцитов. При этом выход ооцитов и эмбрионов сопоставим при использовании данного метода  и традиционных протоколов стимуляции. Из сказанного следует, что случайная стимуляция яичников может служить лучшим вариантом сохранения фертильности у пациенток, нуждающихся в срочном лечении рака [8].

Результаты двух ретроспективных когортных исследований с участием 347 онкологических больных указывают на отсутствие значимых различий в количестве извлеченных ооцитов (11,9, 95% ДИ 10,3–13,5 против 12,9, 95% ДИ 9,6–16,2), общей дозе использованного гонадотропина (средняя 2543,4 [2328,3–2758,5] против 2811,9 [2090,8–3533,1] МЕ) или пикового уровня эстрадиола в сыворотке крови (5426,3 [4682,9–6169,7] против 4423,1 [2866,9–5979,3] моль/л) [10, 11].

Протокол двойной стимуляции (duo-stim протокол)

В целях повышения результативности репродуктологического лечения предложена опция с сочетанием двух последовательных стимуляций в фолликулярной и лютеиновой фазах одного и того же овариального цикла.

Данные независимых исследований продемонстрировали последовательность и воспроизводимость этого подхода. В исследовании A. Vaiarelli и соавт. (2020) показано, что протокол DuoStim – один из наиболее перспективных, в частности, для онкологических пациенток с плохим прогнозом, заинтересованных в лечении, направленном на сохранение фертильности [12].

Во многих клинических исследованиях, описывающих результативность внедрения данного протокола, сказано, что двойная стимуляция является оптимальным вариантом безопасного увеличения потенциального количества ооцитов/эмбрионов, полученных в одном овариальном цикле [12].

В ретроспективном двухцентровом когортном исследовании оценивали общую эффективность и качество ооцитов при стимуляции в фолликулярной  и лютеиновой фазах у 79 пациенток, подвергшихся двойной стимуляции яичников (DuoStim) в период с января 2017 г. по май 2019 г. Помимо оценки исходных характеристик для определения клинического профиля пациенток анализировали фолликулярную и лютеиновую фазы относительно общей дозы полученного гонадотропина, продолжительности стимуляции, количества и зрелости ооцитов, скорости оплодотворения и образования бластоцист, количества полученных бластоцист. Исходные характеристики пациенток указывали на сниженный овариальный резерв и плохой репродуктивный прогноз. В то же время лютеиновая фаза требовала более длительной стимуляции (12 [5–19] против 11 [7–16] дней; p < 0,001) и несколько более высоких доз гонадотропина (2946  ± 890 против 2550 ± 970 МЕ; p < 0,001). Достоверных различий в скорости зрелости ооцитов, оплодотворения и образования бластоцист не выявлено.

Однако полученных ооцитов (5 [0–16] против 4 [0–15[; p = 1/4,006), зрелых ооцитов (4 [0–15] против 3 [0–11]; p = 1/4,032) и полученных бластоцист (70 против 53) было значительно больше после стимуляции лютеиновой фазы. Стратегия DuoStim у пациенток с плохим прогнозом увеличивает количество доступных ооцитов и бластоцист. Более того, количество полученных ооцитов и бластоцист после стимуляции лютеиновой фазы выше, чем после стимуляции фолликулярной фазы. Это надо учитывать не только для улучшения репродуктивных результатов, но и для сокращения времени до наступления беременности [13].

В 2023 г. было проведено ретроспективное когортное исследование эффективности модифицированного протокола DuoStim у 36 онкологических больных. Они прошли два последовательных цикла стимуляции. Оценивали общий выход ооцитов, зрелость ооцитов метафазы стадии II, побочные эффекты стимуляции яичников. Ни у одной из 36 пациенток не зафиксировано СГЯ и временных задержек в лечении рака. Результаты исследования весьма обнадеживающие: протокол DuoStim рассматривается как эффективная стратегия сохранения фертильности у онкологических больных [14].

На основании данных рандомизированного контролируемого исследования (2023) авторы пришли к выводу, что единственным преимуществом протокола DuoStim является сокращение временного отрезка на две недели для повторного забора яйцеклеток. Вместе с тем необходимо проведение двух последовательных процессов замораживания/оттаивания (обязательный критерий), что в свою очередь увеличивает риск потери ооцитов/эмбрионов [15].

Таким образом, безусловным преимуществом данного протокола является увеличение количества зрелых ооцитов, полученных во время стимуляции яичников у онкологических больных, в условиях ограниченного времени из-за необходимости проведения лечения по поводу основного заболевания при низком риске осложнений, таких как СГЯ. Однако для оценки эффективности и безопасности протокола DuoStim необходимы исследования, предусматривающие большую выборку и более длительный период наблюдения.

Потенциально безопасный протокол

Потенциально безопасный протокол (Potentially safe protocol) был разработан с целью минимизации риска, обусловленного увеличением уровня эстрадиола. Роль «прикрытия» играет применение препаратов из группы ингибиторов ароматазы или селективных модуляторов рецепторов эстрогенов. Прием ингибиторов ароматазы возобновляется в течение нескольких дней после забора ооцитов для снижения системного уровня эстрадиола. Большинство схем химиотерапии РМЖ, за исключением протоколов, включающих только тамоксифен, гонадотоксичны для овариального резерва и требуют обсуждения вопроса о сохранении фертильности [16]. В 2016 г. S.K. Nurudeen и соавт. высказали опасения по поводу использования традиционных методов стимуляции яичников у пациенток с эстрогенчувствительным раком. Дело в том, что традиционные протоколы ассоциируются с супрафизиологическим уровнем эстрогена (> 10 раз), что может привести к прогрессированию онкологического заболевания [17]. Были разработаны протоколы стимуляции яичников с минимизацией уровня эстрогена, особенно для женщин с РМЖ. Двумя наиболее распространенными препаратами, используемыми для контролируемой стимуляции яичников у таких пациенток, являются летрозол и тамоксифен. Летрозол, ингибитор ароматазы, который используется в сочетании с гонадотропинами, считается предпочтительным стимулятором для циклов ЭКО у женщин с РМЖ. На частоту наступления беременности влияют возраст пациентки, вид терапии рака и факторы со стороны партнера. Общий уровень наступления беременности составляет 25–35%. Преимущество стимуляции яичников ингибиторами ароматазы состоит в том, что пиковые уровни эстрадиола близки к тем, которые наблюдаются в естественных циклах.

В проспективном исследовании циклы с применением летрозола (5 мг/сут) у женщин с РМЖ приводили к сходному количеству криоконсервированных ооцитов (10,4 против 9,1) и эмбрионов (5,5 против 3,0) [18, 19].

В ретроспективном когортном исследовании (n = 639) сравнивали стимуляцию яичников летрозолом у больных РМЖ и стимуляцию яичников без летрозола у женщин, направленных на стимуляцию с последующей криоконсервацией ооцитов в связи с возрастной потерей фертильности [20]. Не выявлено существенной разницы в продолжительности стимуляции (10,9 ± 3,46 против 10,4 ± 3,69 дня), общем количестве гонадотропинов (3502,4 ± 1372,1 против 3607,8 ± 1848,6 МЕ). Однако пиковый уровень эстрадиола в сыворотке крови был значительно ниже у женщин, получавших летрозол (464,5 [315,5–673,8] против 1696 [1058–2393] пг/мл). Кроме того, у женщин, применявших летрозол, было извлечено значительно больше ооцитов (12,3 ± 3,99 против 10,9 ± 3,86) [20].

Кроме того, по мнению K.H. Oktay и V. Turban (2023), актуальные исследования указывают на то, что у женщин с РМЖ протоколы стимуляции с добавлением ингибиторов ароматазы и тамоксифена повышают уровень безопасности за счет ограничения воздействия эстрогена [21].

Созревание in vitro

Среди новых перспективных направлений, информация о которых все чаще появляется в литературе, можно отметить методику IVM с последующей криоконсервацией ооцитов/эмбрионов, а также ее модификацию OTO-IVM [22]. Суть процедуры в том, что созревание ооцитов происходит in vitro (IVM). Это не требует стимуляции яичников. В ситуациях, когда стимуляция противопоказана или отсрочка до начала гонадотоксического лечения невозможна, такая методика имеет преимущество. IVM позволяет собирать незрелые ооциты и последующую культуру ооцитов независимо от конкретного дня менструального цикла. Процедура от сбора незрелых ооцитов до криоконсервации зрелых ооцитов занимает менее 48 часов [23]. На текущий момент данные о частоте живорождения при использовании этой методики у онкологических больных ограниченны [24, 25].

A. Revel и соавт., впервые описавшие протокол OTO-IVM, сообщали о сборе незрелых ооцитов из мелких антральных фолликулов при обработке ткани яичника [26]. С тех пор другие авторы использовали этот протокол для поиска дополнительного пула ооцитов, который мог бы максимально сохранить генетический материал у пациенток, перенесших овариэктомию. Стандартная процедура криоконсервации ткани яичника включает удаление мозгового вещества из коркового вещества яичника и разрезание кортикальной ткани на более мелкие кусочки перед помещением их в замораживающую среду с последующим медленным замораживанием или витрификацией. Остаточное мозговое вещество обычно выбрасывают, хотя этот утилизированный раствор содержит значительный пул незрелых ооцитов, которые можно визуализировать при тщательном осмотре под стереомикроскопом [27]. Ооциты в протоколе OTO-IVM созревали и имели хорошую морфологическую структуру, однако имело место снижение их способности к оплодотворению и дальнейшему эмбриологическому развитию. Таким образом, необходимы дальнейшие исследования данной методики [28–30].

Вспомогательные репродуктивные технологии  у пациенток с атипической гиперплазией эндометрия и ранним раком эндометрия

Распространенность рака эндометрия у пациенток репродуктивного возраста

Рак эндометрия считается самым распространенным в развитых странах злокачественным новообразованием женской репродуктивной системы. В большинстве случаев данный диагноз устанавливается у женщин постменопаузального возраста и только у 4% пациенток младше 40 лет [31]. Стандартным методом лечения рака эндометрия является хирургическое вмешательство в объеме экстирпации матки. Однако данный метод неприменим у женщин, желающих сохранить репродуктивную функцию. В качестве лечения, сохраняющего фертильность, рассматривают гистероскопическую резекцию опухоли с или без установки внутриматочной спирали с левоноргестрелом с последующим назначением системных прогестинов или агонистов ГнРГ. Интересно, что использование прогестинов после лечения ассоциируется с лучшими клиническими исходами беременности [32].

При решении вопроса о тактике, направленной на сохранение фертильности, крайне важен мультидисциплинарный подход с привлечением онкогинекологов, репродуктологов, патологоанатомов. Согласно консенсусу ESMO/ESGO/ESTRO (2016), женщинам cо злокачественными новообразованиями эндометрия в анамнезе рекомендовано зачатие ребенка вскоре после подтверждения регрессии опухоли. Кроме того, успешное живорождение у женщин с таким заболеванием эндометрия в анамнезе имеет протективный эффект, который может быть обусловлен снижением резистентности эндометрия к прогестинам под влиянием секретируемых эмбрионом факторов [33].

Шансы на спонтанную беременность

Факторы риска развития атипической гиперплазии и рака эндометрия во многом сходны с факторами, предрасполагающими к развитию бесплодия, что может стать существенным препятствием для наступления спонтанной беременности. Несмотря на то что в большинстве случаев рак эндометрия диагностируется в постменопаузальном периоде, в России за 2021 г. данный диагноз был установлен у 1309 женщин в возрасте до 45 лет (83% из них были старше 35 лет) [3].

В систематическом обзоре и метаанализе (2022) показано, что наибольший шанс живорождения после органосохраняющего лечения рака эндометрия имеют женщины младше 35 лет, спонтанное зачатие наблюдается менее чем в 28% случаев [34]. Кроме того, высокая вероятность живорождения в цикле вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) у женщин старше 35 лет достигается оптимальным количеством ооцитов – 9–17 [35].

Согласно клиническим рекомендациям от ESGO/ESHRE по лечению эндометриальной аденокарциномы c сохранением фертильности, перед началом терапии женщины должны быть проинформированы о том, что с возрастом их шансы на рождение живого ребенка с применением собственных яйцеклеток снижаются [36]. У большинства пациенток cо злокачественными новообразованиями эндометрия в пременопаузальном периоде наблюдаются гормональные нарушения, которые могут стать причиной развития онкологического процесса и бесплодия.

В исследовании J.A. Barry и соавт. показано, что женщины с СПКЯ, при котором имеют место ановуляторные циклы и, как следствие, бесплодие, независимо от возраста находятся в группе повышенного риска развития рака эндометрия [37]. Избыточная масса тела и ожирение, сопровождающиеся гиперэстрогенией, также являются предрасполагающими факторами развития патологии эндометрия и бесплодия. Согласно рекомендациям ESGO/ESHRE, снижение веса у женщин с избыточной массой тела и ожирением ассоциируется с повышением шансов на наступление беременности (естественной или после применения ВРТ) и рождение живого ребенка [36].

Таким образом, шансы забеременеть в естественном цикле у пациенток с атипической гиперплазией и раком эндометрия невелики, что обусловливает необходимость использования ВРТ с медикаментозной индукцией овуляции. Помимо повышения шансов на живорождение применение стимуляции яичников и последующего ЭКО позволяет сократить время до зачатия и предотвратить бесконтрольную стимуляцию эндометрия эстрогенами, а следовательно, снизить риск рецидива и прогрессирования онкологического процесса [38]. Тем не менее в исследованиях (2011) у женщин, забеременевших после применения ВРТ (n = 14), значительно чаще, чем  у женщин, зачавших спонтанно или с помощью индукции овуляции и внутриматочной инсеминации, отмечались гипертонические расстройства, преждевременные роды, многоплодная беременность и операция кесарева сечения [39].

Процедура ВРТ у данных пациенток не отличается от стандартной практики, за исключением подбора препаратов для стимуляции овуляции, и состоит из стимуляции овуляции, экстракорпорального оплодотворения или ИКСИ и трансфера эмбриона. Инициация ВРТ с последующим трансфером эмбриона рекомендована спустя три месяца после прекращения терапии прогестинами [40].

Критерии отбора пациенток для применения вспомогательных репродуктивных технологий

Одним из основных принципов выполнения стимуляции яичников является безопасность протокола, в связи с чем в аспекте применения ВРТ у онкологических больных на первый план выходит оценка прогноза основного заболевания и соотношения рисков и пользы, которые зависят от гистологической картины, степени дифференцировки и стадии процесса. Согласно данным большинства систематических обзоров, рандомизированных клинических испытаний, а также клиническим рекомендациям международных сообществ, органосохраняющее лечение может быть опцией выбора у пациенток c высокодифференцированной эндометриальной аденокарциномой стадии IA без инвазии в миометрий и факторов риска [36, 41, 42].

На данный момент опубликованы исследования, в которых оценивали возможность применения лечения, направленного на сохранение фертильности, у пациенток с умеренно-дифференцированной эндометриальной аденокарциномой и минимальной инвазией в миометрий. Однако из-за отсутствия достаточной выборки тактика лечения таких пациенток должна быть подобрана индивидуально в каждом конкретном случае, в частности с учетом результатов иммуногистохимического исследования ткани опухоли [43–46].

Согласно консенсусу ESGO/ESHRE/ESGE, полный ответ на консервативное лечение является обязательным условием для рассмотрения возможности планирования беременности [36].

По данным международных исследований, двух последовательных удовлетворительных результатов биопсии эндометрия с минимальным трехмесячным интервалом достаточно, чтобы оценить эффективность лечения. Между тем отечественные эксперты отдают предпочтение трем удовлетворительным гистологическим исследованиям материала, полученного в результате расширения цервикального канала и кюретажа [47, 48]. По достижении полного ответа на лечение пациенткам рекомендуется зачатие в максимально короткий срок [36]. Как показал систематический Кокрейновкий обзор, стимуляция лишь незначительно увеличивает риск развития рака яичников. Тем не менее перед направлением пациентки на стимуляцию необходимо исключить наличие синхронного/метахронного рака яичников [36, 49]. Помимо минимизирования рисков рецидива или прогрессирования онкологического заболевания необходимо устранение факторов риска, снижающих вероятность наступления беременности с использованием ВРТ. Так, пациенткам с избыточным весом и ожирением настоятельно рекомендуется как можно скорее после проведенного лечения снизить вес [36].

Особенности стимуляции яичников при раке эндометрия

Согласно консенсусу ESHRE/ESGO, тип протокола стимуляции подбирается индивидуально при участии мультидисциплинарной команды [36]. На сегодняшний день четких критериев по продолжительности протокола и частоте попыток стимуляции у пациенток со злокачественными опухолями эндометрия нет. При стимуляции яичников у онкологических пациенток предпочтительно использовать протокол, не повышающий риск рецидива заболевания, но при этом направленный на достижение беременности в максимально короткий срок.

В соответствии с клиническими рекомендациями ESHRE (2020) по сохранению фертильности, для стимуляции яичников можно применять протокол с антагонистами ГнРГ и гонадотропинами, поскольку он может быть реализован в условиях ограниченного времени и характеризуется достаточным профилем безопасности, подтвержденным в ряде исследований с участием пациенток с онкологическими заболеваниями [50]. Помимо этого уже опубликованы исследования с участием пациенток с атипической гиперплазией и ранним раком эндометрия в анамнезе, у которых после лечения применялись протоколы с агонистами ГнРГ и мягкая стимуляция с низкими дозами гонадотропинов [51, 52]. Кроме того, с недавнего времени в качестве альтернативы агонистам ГнРГ для супрессии всплеска лютеинизирующего гормона рассматривается применение прогестинов. В исследовании J. Chen и соавт. у пациенток, у которых применяли протокол стимуляции с прогестинами после органосохраняющего лечения по поводу эндометриальной аденокарциномы, качество эмбрионов было выше, чем у пациенток, у которых использовали стандартные протоколы стимуляции с агонистами и антагонистами ГнРГ [53].

Делать выводы о безопасности применения агонистов ГнРГ, протокола мягкой стимуляции и прогестинов у больных раком эндометрия преждевременно, поскольку исследования в данном направлении немногочисленны и выборка ограниченна.

В случае гормон-зависимого рака эндометрия наиболее важным фактором, определяющим безопасность протокола, является минимизация эффектов эстрадиола. Стимуляция яичников сопровождается повышенной концентрацией эстрогенов в сыворотке крови, что теоретически способно привести к пролиферации эндометрия и рецидиву заболевания [50].

В исследовании H. Wei и соавт. пациентки с рецидивом рака эндометрия перенесли большее количество циклов стимуляции по сравнению с группой без рецидива, однако разница не была статистически значимой [54]. По данным ESHRE, при стимуляции яичников для сохранения фертильности при эстрогензависимых заболеваниях рекомендуется одновременное применение антиэстрогенной терапии, например летрозола. Добавление ингибиторов ароматазы к гонадотропинам и антагонистам/агонистам ГнРГ позволяет снизить пиковый уровень эстрадиола, а соответственно риск рецидива [20].

В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании RIOT (2023) с анализом 1268 ооцитов, полученных в результате стимуляции, не установлено влияния летрозола на рекрутирование фолликулов, количество ооцитов, качество эмбрионов и показатели живорождения [55].

В исследовании R.A. Akel и соавт. (2020) c участием 23 больных раком эндометрия (семи из них выполнена стимуляция яичников c применением летрозола) не выявлено разницы в прогнозе основного заболевания по сравнению с пациентками, которым стимуляция не проводилась [56]. В то же время авторы более поздних исследований считают, что кратковременное повышение уровня эстрадиола не влияет на прогноз заболевания и добавление ингибиторов ароматазы необязательно [57]. Однако в недавнем китайском исследовании у 16 из 67 (23,9%) пациенток с атипической гиперплазией или раком эндометрия зарегистрирован рецидив заболевания после стимуляции яичников без применения антиэстрогенных препаратов [58]. В качестве триггеров овуляции ESHRE рекомендует использование агонистов ГнРГ в протоколе с антагонистами ГнРГ в комбинации с летрозолом, что способствует снижению уровня эстрадиола к моменту забора ооцитов [59]. Вместе с тем в клиническом исследовании (2022) с участием 131 пациентки с ранним раком эндометрия, прошедшей процедуры стимуляции овуляции и ЭКО, единственным фактором, влиявшим на риск рецидива, была степень инвазии карциномы. Различные протоколы стимуляции на рецидив не влияли [60].

Итак, в научной литературе упоминается о нескольких протоколах стимуляции яичников, которые можно применять у пациенток, достигших полного ответа на органосохраняющее лечение при атипической гиперплазии и раке эндометрия. Упомянутые схемы препаратов включают в себя протоколы с антагонистами и агонистами ГнРГ, протоколы с применением ингибиторов ароматазы и стимуляцию яичников с использованием прогестинов. Имеющиеся данные об эффективности и безопасности контролируемой стимуляции яичников у данной группы пациенток противоречивы и недостаточны, что можно объяснить опасениями, связанными с влиянием стимуляции на прогрессирование и рецидив рака. Несмотря на указанные риски, для определения наиболее эффективной и безопасной тактики необходимы дальнейшие клинические исследования с большей выборкой.

Заключение

Действительно, реализация репродуктологического этапа лечения пациенток с онкологическим заболеванием имеет ряд особенностей, которые необходимо учитывать в целях успешного лечения, направленного на сохранение фертильности. Результаты большинства исследований подтверждают, что для минимизации рисков рецидива и прогрессирования опухолевого процесса необходимы индивидуальный подход с учетом анамнеза заболевания, репродуктивного статуса, желаний пациентки и участие мультидисциплинарной команды. 

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Финансирование. Исследование проведено без спонсорской поддержки.