Инновационные стратегии в борьбе с метаболическим синдромом: комплексный подход к успешной терапии

Рис. 1. Возраст наступления первой беременности в разных странах

Рис. 2. Количество детей, рожденных женщинами старше 40 лет

Термины «репродуктивный период», «генеративный период», «период плодовитости» применяются для обозначения периода жизни, в течение которого мужчина способен оплодотворить, а женщина зачать и родить, то есть периода сохранения способности организма к воспроизводству потомства. В демографии продолжительность репродуктивного периода определяется границами репродуктивного возраста. Для женщин это период от менархе до менопаузы. В России таковым считается период с 15 до 49 лет.

Давно известно возрастание рисков гестации, развития и рождения при естественной беременности у матерей старшего детородного возраста. Возраст матери также связан с шансами на естественное зачатие. Возраст женщины признан наиболее прогностическим фактором и при проведении вспомогательных репродуктивных технологий. Так, увеличение возраста матери, особо это относится к женщинам старше 35 лет, ассоциируется с повышенным риском анеуплоидии эмбриона, неудачной имплантации и выкидыша [1]. Несмотря на это, в последнее время наблюдается тенденция к увеличению среднего возраста женщины при рождении первого ребенка. По оценке Минтруда России, в 2021 г. он составлял 28 лет (публикация ТАСС от 15.10.2021), к 2030 г. может достичь 30 лет. Согласно данным Европейской экономической комиссии Организации Объединенных Наций, наибольший возраст среди первородящих отмечается в Италии и Испании – 31,6 года (рис. 1). По сообщению РБК, в 2021 г. в России женщины старше 40 лет родили 56,86 тыс. детей. Это максимальная цифра с 1990 г. (рис. 2). С 2008 г. количество рожденных детей в данной группе ежегодно увеличивается на 8%, или на 2,5 тыс., при этом чаще всего это вторые и третьи дети [2].

Если репродуктивному возрасту женщины уделяется много внимания, мужскому – значительно меньше.

Репродуктивный возраст мужчин – с 16 до 59 лет. Однако сперматозоиды в эякуляте остаются до преклонных лет. Известен факт, когда отцом стал 94-летний мужчина [3].

Длительное время оценивалась только мужская инфертильность (невозможность зачатия), без учета влияния качества сперматозоидов на формирование, зачатие, развитие плода и угрозы, возникающие во время беременности и родов.

На сегодняшний день доказано влияние возраста отца на исходы беременности, наступившей естественным путем или с применением вспомогательных репродуктивных технологий. Так, в работе J.L. Frattarelli и соавт. установлена значительно более высокая частота живорождений у мужчин моложе 50 лет по сравнению с мужчинами старше 50 лет – 56,0 против 41,3% [4]. Относительный риск составил 1,53 при 95%-ном доверительном интервале 1,02–1,23 (р < 0,01).

Позднее I. Robertshaw и соавт. обнаружили, что вероятность живорождения снижалась на 26% через каждые пять увеличения возраста мужчин при донорстве ооцитов в рамках вспомогательных репродуктивных технологий [5]. Пожилой возраст отца связан со снижением качества эмбрионов, показателей оплодотворения и наступления беременности и, следовательно, показателей наступления и развития физиологической беременности и живорождения [6]. Повышенный риск самопроизвольного выкидыша при возрасте отца старше 40 лет может быть обусловлен большим количеством генетических и эпигенетических аномалий спермы [7]. Кроме того, обнаружена ассоциация анеуплоидии отцовского происхождения с увеличением возраста отца [8]. Возраст более 50 лет был связан с более низкой частотой оплодотворения и повышенной частотой сегментарных аберраций [9], а также с повышенной частотой встречаемости фрагментации ДНК сперматозоидов [10].

В исследовании C. Farabet и соавт. установлено, что возраст мужчин 45 лет и более оказывал значительное влияние на совокупный результат вспомогательных репродуктивных технологий, при этом данный эффект был особенно выражен, если возраст женщин был старше 38 лет [11]. С учетом этих данных важно обратить внимание на высказывание д.м.н., профессора, врача акушера-гинеколога, хирурга В.Ф. Беженаря: «Первородящая женщина, пересекающая порог родильного дома в Петербурге, – это женщина, приближающаяся к 38–39 годам. Это женщина, у которой к этому возрасту уже накопился определенный спектр соматических и гинекологических проблем. И конечно, она представляет собой контингент уже с повышенным риском во время беременности и для самой женщины, и для ребенка» [12].

Какой же «багаж» нездоровья успевают накопить мужчина и женщина к периоду зачатия и каковы его причины?

Масштабы технического прогресса привели к резкому снижению затрат энергии человеком. Изменение метаболизма и отсутствие физической активности на фоне массового употребления фастфуда обусловливают распространение пандемии ожирения, являющегося компонентом метаболического синдрома. Избыточная масса тела и ожирение являются первой ступенью формирования инсулинорезистентности и триггером развития сахарного диабета 2 типа, артериальной гипертензии, ишемической болезни сердца, неалкогольной жировой болезни печени, синдрома обструктивного апноэ во сне, поражения опорно-двигательного аппарата, некоторых онкологических заболеваний, разных нарушений репродуктивной функции.

Инсулинорезистентность в большей или меньшей степени наблюдается у большинства лиц репродуктивного возраста. Это состояние, при котором снижается чувствительность жировой, мышечной и печеночной тканей к действию инсулина, что приводит к снижению синтеза гликогена, активации гликогенолиза и глюконеогенеза (нарушение толерантности к углеводам). Происходит физиологическое повышение и поддержание высокой секреторной активности β-клеток с формированием высокого уровня инсулина в крови. Инсулин – один из мощных анаболических гормонов. Максимальное количество рецепторов к нему находится на адипоците – жировой клетке. Как было отмечено ранее, в условиях снижения затрат энергии и увеличения потребления пищи развивается алиментарное, преимущественно висцеральное ожирение и формируется метаболический синдром.

Не всегда инсулинорезистентность является признаком нарушения метаболических процессов. Физиологическая инсулинорезистентность направлена на адаптацию организма при необходимости регулировать процессы запасания и расходования энергетических субстратов. В период пубертата на фоне большого количества соматотропного гормона гепатоцитами продуцируется много инсулиноподобного фактора роста 1, обеспечивающего в периферических тканях практически все физиологические эффекты соматотропного гормона. Инсулиноподобный фактор роста 1 имеет общую с инсулином систему передачи сигнала, и инсулин повышает его секрецию печенью. При недостаточности инсулиноподобного фактора роста 1 и высоком уровне соматотропного гормона развивается ожирение. Если в детском возрасте имеет место инсулинорезистентность, то в период пубертата высока вероятность формирования более выраженной инсулинорезистентности [13].

Хорошо известен факт физиологической инсулинорезистентности во сне, когда во время его медленной фазы отмечается самый низкий уровень утилизации глюкозы [14].

В период гестации происходит образование контринсулярных плацентарных гормонов: человеческого плацентарного гормона роста и плацентарного лактогена, а также адипокинов – цитокинов, вырабатываемых жировой тканью матери (лептина, адипонектина, фактора некроза опухоли α, интерлейкина 6 и др.) [6]. Кроме того, для обеспечения плода энергией у матери снижается утилизация глюкозы. Это приводит к формированию физиологической инсулинорезистентности, которая в норме прекращается после родоразрешения. При нерациональном питании, низкой физической активности и кишечном дисбиозе инсулинорезистентность сохраняется и после родов.

Гиперинсулинизм, инсулинорезистентность, нарушение толерантности к глюкозе, дислипидемия, абдоминальное ожирение, нарушение пуринового обмена и артериальная гипертензия являются компонентами метаболического синдрома, отражающего гипертрофию и дисфункцию жировой ткани. С возрастом наблюдается увеличение частоты встречаемости метаболического синдрома.

Инсулинорезистентность – это гиперинсулинемия в ответ на повышение гликемии. Изменяется нормальный метаболический ответ в органах-мишенях: происходит ослабление подавления глюконеогенеза в печени, липолиза в жировой ткани, нарушается инсулинзависимый транспорт глюкозы в клетки, подавляется синтез гликогена в мышцах и печени. Чувствительность к инсулину в тканях снижается, что приводит к компенсаторной гиперсекреции инсулина β-клетками островков Лангерганса поджелудочной железы. Этот каскад реакций формирует сахарный диабет 2 типа. При инсулинорезистентности в печени происходит постоянная активация липогенеза с формированием неалкогольной жировой болезни печени [15]. Гиперинсулинизм подавляет чувство насыщения и стимулирует аппетит. При данном состоянии пациент отдает предпочтение пище с высоким содержанием легкоусвояемых углеводов. Одновременно снижается мышечная активность, постоянно ощущается усталость. Инсулинорезистентность усиливается в отсутствие двигательной активности. Известно, что на скелетные мышцы приходится до 80% расхода полученной с пищей глюкозы [16], недостаточная физическая активность служит причиной дисбаланса поступления и расходования энергии.

Среди патофизиологических механизмов влияния гиперинсулинемии на организм следует выделить повышение выработки активных форм кислорода и конечных продуктов гликирования, стимуляцию клеточной пролиферации, истощение и дисфункцию β-клеток поджелудочной железы [17], повышение выработки жирных кислот и триглицеридов печенью (основной источник дислипидемии при инсулинорезистентности), экспрессию провоспалительных цитокинов, задержку Na и воды.

Ключевым механизмом развития инсулинорезистентности является митохондриальная дисфункция [16], способствующая эктопическому накоплению липидов и их метаболитов.

Именно инсулинорезистентность связана с нарушением фертильности как у женщин, так и у мужчин, которая усугубляется с увеличением возраста и веса. Высокие показатели индекса массы тела в 25–50% случаев ассоциированы с бесплодием [18]. У женщин с ожирением отмечаются нарушение менструального цикла, овариальная дисфункция, ановуляция, неполноценная лютеиновая фаза, гиперандрогения, у мужчин – андрогенодефицит, приводящий к снижению фертильности [19, 20].

Клинические проявления гиперинсулинемии и инсулинорезистентности разнообразны – от акне и снижения фертильности до формирования предиабета с переходом в дальнейшем в сахарный диабет 2 типа.

Что можно рекомендовать пациентам на фоне рационального питания и адекватной физической нагрузки для достижения максимального результата?

Комплекс Витажиналь® Инозит благодаря входящим в его состав компонентам обеспечивает антиоксидантное, липолитическое и повышающее чувствительность клеток к инсулину воздействие.

Мио-инозитол (инозит) принимает участие в регуляции углеводного и жирового обмена, включая стероидный метаболизм. Наибольшее его количество определяется в головном мозге, жировой ткани, почках, легких, яичниках и семенниках. Инозит может синтезироваться в почках [21] и поступать с пищей. Максимальное его количество содержится в бобах, орехах, кукурузе и фруктах. Мио-инозитол активно всасывается клетками кишечника Na⁺-зависимым образом. На этот процесс оказывают влияние качество продуктов (снижение содержания витаминов и микронутриентов), липидный состав пищи, длительный прием антибиотиков и частое употребление кофе. При наличии факторов, снижающих усвоение мио-инозитола, требуется дополнительный прием данного вещества.

Мио-инозитол поддерживает внутриклеточное образование вторичных мессенджеров инсулина, таких как фосфо-мио-инозитол-3-фосфат и инозитол-фосфатгликан, уменьшает высвобождение жирных кислот из жировой ткани, подавляя активность аденилил-циклазы [22]. Он является вторичным мессенджером фолликулостимулирующего гормона, включаясь в опосредованные последним пути регуляции пролиферации и созревания клеток гранулезы фолликула, модулирует продукцию антимюллерова гормона, воздействуя на созревание, транспорт яйцеклетки и обеспечение качества эмбриона [23]. У трансгенных мышей уменьшение концентрации мио-инозитола в придатках яичка приводило к снижению фертильности [24]. В сперматозоидах мио-инозитол выступает в роли вторичного мессенджера, модулируя внутриклеточные уровни Ca²⁺, которые участвуют в выработке аденозин-3-фосфата и регуляции окислительного метаболизма митохондрий [25].

Получены данные о способности добавок мио-инозитола улучшать состояние репродуктивной функции при синдроме поликистозных яичников. Так, ежедневное употребление 2000 мг мио-инозитола субфертильными женщинами с синдромом поликистозных яичников способствовало нормализации менструального цикла через три месяца у 24,3%, через шесть месяцев – у 53,6%. Спонтанная овуляция наступала через три месяца у 38,6%, через шесть месяцев – у 72,1% [26]. Максимальный ответ на применение мио-инозитола отмечен у женщин с ожирением и гиперинсулинемией: восстановление овуляции у 61,7%, наступление беременности у 23,4% [27].

Необходимо отметить положительное влияние мио-инозитола на липидный профиль. Через шесть месяцев его применения на фоне уменьшения инсулинорезистентности уровень липопротеинов высокой плотности увеличился на 0,1 ммоль/л (р < 0,05), уровень липопротеинов низкой плотности уменьшился с 3,50 ± 0,80 до 3,00 ± 1,20 ммоль/л (р < 0,05), триглицеридов – с 2,30 ± 1,50 до 1,75 ± 1,80 ммоль/л (р < 0,05) [28].

Прием мио-инозитола также способствует повышению уровня адипонектина, что позволяет регулировать аппетит [29].

У женщин с ожирением, инсулинорезистентностью, гиперинсулинемией, синдромом поликистозных яичников очень высокая распространенность гестационного сахарного диабета. Однако применение при беременности метформина, ведущего препарата для лечения инсулинорезистентности, в России на данный момент времени не разрешено. У женщин, планирующих беременность, прием метформина отменяется.

Известно, что беременность ассоциируется с физиологической инсулинорезистентностью, поэтому большой интерес могут представлять результаты работ, в которых оценивались возможности мио-инозитола в данной популяции. В исследовании на самках мышей с метаболическим синдромом и ожирением продемонстрировано, что применение мио-инозитола снижало прибавку веса, гликемию натощак, улучшало показатели сердечно-сосудистой системы и нормализовало уровень инулина [30]. R. D’Anna и соавт. выявили снижение риска развития гестационного сахарного диабета более чем в два раза у принимавших мио-инозитол [31]. В систематическом обзоре и метаанализе результатов четырех рандомизированных клинических исследований (586 беременных с факторами риска развития гестационного сахарного диабета) продемонстрирована меньшая частота развития гестационного сахарного диабета и более низкие показатели перорального теста на толерантность к глюкозе у принимавших мио-инозитол по сравнению с использовавшими плацебо [32]. S.G. Vitale и соавт. наблюдали 223 женщин с избыточным весом, которые в течение всей беременности и трех недель послеродового периода принимали мио-инозитол [33]. В группе мио-инозитола по сравнению с группой плацебо было отмечено снижение частоты развития гестационного сахарного диабета и артериальной гипертензии во второй половине беременности.

При проведении экстракорпорального оплодотворения у пациенток, применявших мио-инозитол, фиксировалось достоверное снижение продолжительности стимуляции и доз применяемых гонадотропных препаратов [34].

Добавление мио-инозитола к комбинированным оральным контрацептивам предотвращало прибавку веса, повышение индекса массы тела и улучшало метаболический профиль у лиц в возрасте от 17 до 19 лет с синдромом поликистозных яичников [35].

Во все протоколы по улучшению репродуктивной функции включена фолиевая кислота (водорастворимый витамин В9), при дефиците которой происходит изменение биосинтеза S-аденозилметионина, что приводит к формированию пороков развития плода. Речь, в частности, идет о дефектах нервной трубки (spina bifida и анэнцефалия), пороке сердца, дефектах формирования неба (волчья пасть, заячья губа), врожденной аномалии центральной нервной системы, поражении органов зрения, а в отдаленном периоде о расстройствах аутистического спектра и синдроме дефицита внимания [36]. Кроме того, дефицит фолатов во время беременности обусловливает развитие эндотелиальной дисфункции, индукцию окислительного стресса, активацию апоптоза и метилирования ДНК [37]. Гипергомоцистеинемия, развивающаяся у беременных на фоне дефицита фолатов, повышает риск сосудистых нарушений и невынашивания беременности.

Фолиевая кислота является коферментом в нескольких ключевых метаболических реакциях. Она необходима для метилирования ДНК, синтеза пуриновых и пиримидиновых оснований, аминокислот (метионина, серина, гистидина), белков, холина для обезвреживания гомоцистеина, стимуляции пластических процессов в тканях, эритропоэза, эпигенетических процессов эмбриогенеза [38]. Предполагается, что фолиевая кислота обладает антиоксидантным, противоопухолевым, кардио- и нейропротекторным свойствами [39]. Дополнительный прием фолиевой кислоты снижает повышенную концентрацию гомоцистеина, наблюдаемую у женщин с синдромом поликистозных яичников, предотвращает развитие гомоцистеинемии, положительно влияет на показатели гликемического, воспалительного и окислительного стресса и увеличивает общую антиоксидантную способность глутатиона [40].

Мио-инозитол в сочетании с фолиевой кислотой путем эпигенетического воздействия на метилирование ДНК предотвращает формирование врожденных дефектов, увеличивает количество беременностей.

Согласно данным систематического обзора 12 рандомизированных клинических исследований с участием 985 пациенток, у женщин с синдромом поликистозных яичников, принимавших фолиевую кислоту в дозе 400–800 мг и мио-инозитол в дозе 2000–4000 мг в течение 8–24 недель, достоверно отмечено восстановление метаболического профиля (снижение уровня триглицеридов, общего холестерина плазмы, глюкозы, лептина, инсулинорезистентности и индекса массы тела), эндокринного профиля (снижение уровня тестостерона, лютеинизирующего гормона, пролактина, инсулина, индекса инсулинорезистентности (HOMA-IR), соотношения лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов, улучшение результатов перорального теста на толерантность к глюкозе), функции яичников (восстановление менструального цикла (эффективнее метформина), спонтанной овуляции, уменьшение объема поликистозных яичников), а также улучшение результатов вспомогательных репродуктивных технологий (снижение дозы и продолжительности стимуляции, значительное повышение качества ооцитов, снижение числа незрелых ооцитов, повышение количества эмбрионов высокого качества) [41].

Витамин D является стероидным прогормоном, который вырабатывается в организме, а также может поступать с пищей. В последние годы во всем мире регистрируется практически тотальный его дефицит. Витамин D выполняет метаболические и эндокринные функции, участвует в обмене Ca. При недостатке витамина D изменение содержания Ca²⁺ внутри или вне клетки приводит к нарушению активности глюкозных транспортеров 4, работы β-клеток поджелудочной железы, секреции инсулина и способствует развитию инсулинорезистентности [42]. Дефицит витамина D усугубляет инсулинорезистентность, воспаление, дислипидемию, гиперандрогению, снижает фертильность. У женщин с синдромом поликистозных яичников наблюдаются более низкие уровни 25(ОН)D, что коррелирует с более выраженными метаболическими нарушениями [43].

Назначение или добавление к проводимой терапии витамина D оказывает положительный эффект на нормализацию/регуляцию менструального цикла, развитие фолликулов, показатели HOMA-IR, общего тестостерона, липопротеинов низкой плотности [44], глюкозы и инсулина в крови натощак, индекса количественной оценки чувствительности к инсулину (QUICKI). Как следствие, у пациентов улучшаются антропометрические показатели – уменьшаются окружность талии (маркера висцерального ожирения) и масса тела.

Гликемические эффекты витамина D более выражены при ежедневном приеме низких доз по сравнению с периодическим приемом высоких доз [45]. Ежедневное применение комплекса Витажиналь® Инозит, содержащего 600 МЕ витамина D в одном саше (суточная доза – до четырех саше), способствует лучшему гликемическому контролю.

Хром, кофактор олигопептида хромодулина, – микроэлемент, который улучшает чувствительность тканей к инсулину и облегчает транспорт глюкозы в клетки. При его дефиците развиваются метаболический синдром, гиперинсулинемия, гипергликемия, а также нарушается липидный обмен. У пациентов с сахарным диабетом 2 типа зафиксировано снижение уровня глюкозы в крови и гликированного гемоглобина, чего не наблюдается у здоровых людей [46]. Вероятно, у данного микроэлемента существует глюкозозависимый механизм действия. Дефицит хрома в плазме крови выявлен у женщин репродуктивного возраста с синдромом поликистозных яичников [47]. Применение у таких пациенток пиколината хрома в течение шести месяцев способствовало снижению индекса массы тела (p < 0,001), гликемии натощак (p = 0,007), уровня инсулина натощак (p < 0,001), свободного тестостерона (р = 0,001), значительно увеличивало шансы возникновения овуляции (p = 0,011) и регулярных менструаций (p = 0,002) – почти в два раза после пяти месяцев лечения [48]. В ходе проведения метаанализа результатов пяти рандомизированных клинических исследований установлено достоверное снижение HOMA-IR (p < 0,001) при использовании пищевых добавок с хромом [49].

Усиленный антиоксидантный эффект комплекса Витажиналь® Инозит обеспечивает флавоноид эпигаллокатехин-3-галлат – основной компонент экстракта листьев зеленого чая. Катехины применяются для улучшения обмена веществ, профилактики онкологических заболеваний и репродуктивных нарушений. Все вышеперечисленные состояния характеризуются высоким уровнем окислительного стресса. При проведении метаанализа результатов 68 рандомизированных клинических исследований с участием лиц с синдромом поликистозных яичников, в том числе подростков, выявлены лабораторные изменения, подтверждающие наличие окислительного стресса при данном заболевании, особенно если оно сочетается с избыточной массой тела [50]. Применение эпигаллокатехин-3-галлата на экспериментальных моделях способствовало улучшению показателей фертильности [51]. У пациенток с синдромом поликистозных яичников и ожирением эпигаллокатехин-3-галлат уменьшал массу тела, уровень инсулина натощак и тестостерона [52], а также восстанавливал нарушенную рецептивность эндометрия и его способность реагировать на действие прогестерона за счет активации транскрипционных генов репродукции HOXA 10 и HOXA 11 [53].

Поликомпонентность Витажиналь® Инозита обеспечивает влияние на метаболические и гормональные параметры у пациентов с нарушенной фертильностью. Снижение проявлений гиперандрогении, в том числе нормализация состояния кожи, волос, улучшение переносимости комбинированных оральных контрацептивов, особенно у подростков, позволяют применять Витажиналь® Инозит в разных возрастных группах.

Синергизм действия компонентов комплекса обеспечивает сокращение риска развития осложнений метаболического синдрома. Изменение пищевого поведения (снижение тяги к сладкому) позволяет соблюдать правила рационального питания и более уверенно достигать нормальных показателей индекса массы тела. Активное влияние на уровень глюкозы в крови и гликированного гемоглобина предотвращает прогрессирование предиабета в сахарный диабет. Совокупное положительное влияние на липидный профиль способствует профилактике развития и прогрессирования сосудистых изменений. Очень важно, что Витажиналь® Инозит можно использовать на этапах подготовки к беременности, ее планирования и ведения.

Получены данные о снижении рисков у пациенток с гестационным сахарным диабетом при применении витаминно-минеральных комплексов. Отмечено, что использование таких комплексов позволяет достигать наилучших результатов при подготовке и проведении вспомогательных репродуктивных технологий, а также в комплексной терапии женщин и подростков с синдромом поликистозных яичников, особенно при непереносимости метформина.

Витажиналь® Инозит можно применять отдельно или в сочетании с другими препаратами для лечения метаболических нарушений как у взрослых, так и у подростков. Рекомендованная схема приема – от двух до четырех саше в день, что дает возможность восполнения профилактической дозы витамина D, суточной потребности в мио-инозитоле, фолиевой кислоте и хроме. При выраженном дефиците витамина D допускается увеличение дозы.

Комбинация компонентов Витажиналь® Инозита позволяет поддерживать и улучшать здоровье начиная с подросткового возраста. Разнонаправленность его действия оказывает влияние практически на все системы организма и, как следствие, на качество жизни.