XI Российский конгресс детских инфекционистов: Иммунопрофилактика в педиатрии: клинические рекомендации, проблемы и пути решения

Современные возможности снижения заболеваемости ОРИ у детей

Как отметил член-корреспондент РАМН, д.м.н., профессор Иван Иванович БАЛАБОЛКИН (ФГБУ «Научный центр здоровья детей» РАМН, Москва), в настоящее время доказано, что перенесенная вирусная инфекция способна инициировать развитие аллергического процесса. Под влиянием вируса повышается продукция общего иммуноглобулина класса Е (IgE) и провоспалительных цитокинов. У некоторых детей течение аллергических заболеваний сопровождается частыми острыми респираторными вирусными инфекциями (ОРВИ) и рецидивирующей герпетической инфекцией. Частая острая респираторная заболеваемость у детей, склонных к аллергии, объясняется замедленным созреванием Th1-клеточного иммунного ответа, снижением синтеза секреторного иммуноглобулина класса А (IgА) и интерферонов, дисбалансом Th1/Th2-клеток, то есть преобладанием Th2-цитокинового профиля, наличием хронических очагов инфекции. Последние являются своего рода маркером вторичной иммунной недостаточности у больных детей. Особую роль в защите организма от вирусной инфекции, аллергенов и бактериальных антигенов играют функции секреторного IgА. Как известно, он способствует связыванию пищевых антигенов и микробов в слизистой оболочке кишечника, сокращению риска избыточной колонизации микроорганизмов и прорыва эпителиального барьера кишечника и дыхательных путей, а также снижению эпителиальной адгезии микроорганизмов и ускорению очищения микроорганизмов посредством экспрессии IgA-рецепторов дендритных клеток, нейтрофилов и других иммунокомпетентных клеток.

Частые респираторные заболевания приводят к повышению сенсибилизации организма и развитию хронической патологии. Например, у 65–90% детей, страдающих бронхиальной астмой (БА), заболеванию предшествовали повторные ОРВИ. Вследствие наслоения инфекций, или микст-вирусной инфекции, обостряется не только БА, но и атопический дерматит, развивается дермореспираторный синдром. У детей в возрасте до 2 лет инфекции, вызванные респираторно-синцитиальным вирусом (РС-вирус), становятся наиболее частой причиной возникновения свистящих хрипов (РС-вирусная инфекция поражает детей раннего возраста из-за тропизма вирусов к эпителию мелких бронхов и бронхиол). В целом РС-вирусы способствуют сенсибилизации организма к экзогенным аллергенам. У детей старше 2 лет преобладает риновирусная инфекция, при которой активируются эпителиальные клетки, увеличивается продукция цитокинов, включая интерлейкины (ИЛ) 6 и 8, что приводит к обострению аллергического воспаления дыхательных путей. Риновирусы повышают бронхиальную гиперреактивность и становятся частой причиной острой бронхиальной обструкции у больных БА, клинически проявляющейся в возникновении свистящих хрипов. Таким образом, вирусная инфекция может провоцировать обострения аллергических болезней, причем у некоторых детей с аллергическими заболеваниями отмечается наличие рецидивирующей респираторной вирусной инфекции. Имеются доказательства, что вирусы способствуют индукции синтеза специфических IgE. По мнению профессора И.И. Балаболкина, под воздействием респираторных вирусов происходит обострение БА, механизм которого заключается в следующем:

• повреждается эпителий дыхательных путей; 
• активируется синтез внутриклеточных адгезивных молекул, выполняющих роль рецептора к вирусу; 
• вирусы и бактерии при взаимодействии с тучными клетками индуцируют высвобождение медиаторов аллергического воспаления; 
• происходит активация синтеза провоспалительных цитокинов; 
• усиливается нейтрофильный компонент, повышается неспецифическая бронхиальная гиперреактивность, снижаются неспецифические факторы защиты. 

Терапия, основанная на новых данных, должна включать иммуномодуляторы. «За последние пять лет в зарубежной литературе появились работы, которые при наличии определенных показателей доказывают целесообразность применения иммуномодуляторов у пациентов с болезнями органов дыхания аллергической и неаллергической этиологии. Иммуномодулирующие препараты нашли применение и в российской детской аллергологической практике», – уточнил докладчик. Показаниями для использования иммуномодуляторов служат частые ОРВИ у детей, особенно страдающих БА, наличие хронических и гнойных очагов инфекции, выявление иммунной недостаточности при проведении должного иммунологического обследования, применение иммуномодуляторов в качестве средств, повышающих эффективность аллергенспецифической терапии. Профессор И.И. Балаболкин отметил, что в последние годы в отечественной клинической практике из иммуномодулирующих препаратов наиболее широко используется Полиоксидоний.

Полиоксидоний – полимерное физиологически активное соединение, отличающееся выраженной иммунотропностью. Обладает широким спектром фармакологического действия, включая иммуномодулирующее, детоксицирующее, антиоксидантное и мембраностабилизирующее. Полиоксидоний тормозит продукцию провоспалительных цитокинов, усиливает цитотоксическую активность натуральных (естественных) киллеров – NK-клеток, повышает естественную резистентность организма к бактериальным и вирусным инфекциям. В конечном итоге его применение приводит к более быстрому купированию воспаления и увеличению продолжительности ремиссии болезни. Результаты клинических исследований, проведенных в Научном центре здоровья детей РАМН, подтвердили высокую эффективность и хорошую переносимость препарата Полиоксидоний при лечении детей с БА (рис. 1). Назначение Полиоксидония курсом 12 внутримышечных инъекций (0,15 мг/кг по схеме) достоверно уменьшало частоту интеркуррентных инфекций у 72% больных БА, снижало уровень общего IgE до нормы, а также показатели провоспалительных цитокинов (ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-8). Терапевтический эффект сохранялся в течение 6–12 месяцев.

Данные еще одного исследования продемонстрировали, что комплексный метод лечения Полиоксидонием в сочетании с аллергенспецифической иммунотерапией (АСИТ) бактериальными аллергенами у детей с БА, ассоциированной с бактериальной сенсибилизацией, позволяет добиться положительных результатов в 89% случаев [1]. При этом Полиоксидоний оказывает стимулирующее действие на гуморальный и клеточный иммунитет, а также на систему фагоцитоза и комплемента, способствуя нормализации иммунологического статуса ребенка. При назначении иммуномодуляторов следует учитывать, что они не обладают избирательной способностью ингибировать Th2-клеточный ответ и стимулировать Th1-клеточный ответ. Частое назначение курсов иммуномодулирующей терапии не всегда приводит к повышению терапевтического эффекта. У больных с тяжелой аллергической патологией лечение иммуномодуляторами необходимо проводить при динамическом клинико-лабораторном наблюдении, а пациентам с поливалентной лекарственной аллергией и непереносимостью бактериальных и вирусных вакцин иммуномодуляторы следует назначать с особой осторожностью. В целом иммуномодуляторы могут быть использованы в лечении детей с аллергическими заболеваниями, страдающих острыми респираторными инфекциями (ОРИ) и имеющих хронические очаги инфекции или проявления вторичной иммунологической недостаточности. В заключение профессор И.И. Балаболкин подчеркнул, что опыт применения Полиоксидония свидетельствует о его эффективности в снижении заболеваемости ОРИ и связанных с ними обострений БА.


Иммуномодуляторы в терапии и профилактике респираторных инфекций у детей с аллергическими болезнями органов дыхания

По мнению главного научного сотрудника ФГБУ «Научный центр здоровья детей» РАМН (Москва), д.м.н. Вили Ахтямовны БУЛГАКОВОЙ, лечение респираторных инфекций у детей с аллергическими заболеваниями органов дыхания сопряжено с определенными трудностями. Более трети детей с аллергическими болезнями органов дыхания можно отнести к группе часто болеющих острыми респираторными инфекциями, причем ОРИ, как правило, вызывают обострение основной болезни. Установлена связь между развитием БА и сопутствующей вирусной инфекцией. По данным зарубежных авторов, у более 80% детей и 60% взрослых манифестация БА связана не столько с экспозицией причинно-значимого аллергена, сколько с вирусами. Это подтверждают и результаты многолетнего исследования, проводившегося в Научном центре здоровья детей РАМН: ОРИ часто предшествуют возникновению БА и занимают лидирующую позицию среди причин обострения БА [2]. Большинство международных и отечественных рекомендаций по профилактике и лечению БА выделяют вирус-индуцированную БА у детей в качестве самостоятельного клинического фенотипа при условии, что в большинстве случаев симптомы БА возникают после простуды, а в период между приступами клинических проявлений БА не наблюдается [3–6]. Лечение детей с аллергическими болезнями органов дыхания, сопровождающимися частыми ОРВИ, включает следующие мероприятия:

• базисную противовоспалительную терапию и АСИТ; 
• восстановительные или реабилитационные мероприятия, направленные на снижение антигенного воздействия, оздоровительные мероприятия; 
• вакцинопрофилактику и иммуномодулирующую терапию. 

Методы иммунотерапии с достаточной доказательной базой подразделяют на активные (оказывают стимулирующее воздействие на одно или несколько звеньев иммунной системы) и пассивные, а также на специфические и неспецифические [7]. Конечной целью активной специфической иммунотерапии, к которой, в частности, относится вакцинация, является формирование антиген-специфических клонов клеток, направленных на элиминацию заданного антигена. Неспецифическая, или адъювантная, активная иммунотерапия, способствующая антиген-независимой активации иммунной системы, направлена на усиление общего иммунитета. В последнем международном согласительном документе ICON (International consensus on (ICON) pediatric asthma, 2012) указано на возможность расширения роли иммуномодуляторов в терапии БА у детей [6]. Показаниями для применения иммуномодуляторов у детей с аллергическими болезнями считаются:

• частые острые инфекции органов дыхания; 
• частые обострения очагов хронической инфекции; 
• затяжная или хроническая гнойная инфекция различной локализации; 
• длительная персистенция вирусной, бактериальной инфекции и внутриклеточных патогенов при отсутствии контроля над симптомами болезни; 
• выявление признаков супрессии иммунного ответа (у детей с тяжелыми клиническими формами аллергии) [8]. 

Группа лекарственных средств, стимулирующих иммунитет, включает более тысячи препаратов. Однако, по мнению В.А. Булгаковой, к наиболее перспективным и эффективным относится иммуномодулятор Полиоксидоний. Препарат отвечает основным требованиям, предъявляемым к иммунофармакопрепаратам в педиатрической практике [9]:

• характеризуется высокой эффективностью и высоким профилем безопасности, что подтверждено данными доказательной медицины; 
• применяется в любом возрасте, при разных сопутствующих заболеваниях независимо от их стадии; 
• хорошо совместим с другими лекарственными средствами, применяемыми в терапии инфекционных и воспалительных заболеваний; 
• может применяться у больных с аллергическими заболеваниями; 
• имеет другие, кроме парентерального, пути введения. 

«Отечественный препарат Полиоксидоний (азоксимера бромид) уже более 10 лет успешно используется в клинической практике, а также разрешен к применению в педиатрии. Он относится к группе высокомолекулярных химически чистых синтетических иммуномодуляторов. В отличие от молекул других иммунотропных препаратов молекула Полиоксидония не несет на себе чужеродной антигенной нагрузки. В условиях in vivo Полиоксидоний оказывает сложное и многогранное воздействие на иммунную систему», – отметила В.А. Булгакова (рис. 2). Препарат Полиоксидоний выпускается в нескольких лекарственных формах: в ампулах и во флаконах для парентерального (внутривенного и внутримышечного) и местного (интраназального) применения; в виде суппозиториев интраректальных и интравагинальных; в таблетках, назначаемых перорально и сублингвально. Клиническая эффективность Полиоксидония, выражающаяся в уменьшении частоты ОРИ, у часто и длительно болеющих детей доказана в ходе нескольких исследований. По данным Р.Г. Дзерановой, назначение Полиоксидония интраназально в комплексной терапии ОРИ у часто болеющих детей позволяет в 1,8 раза снизить длительность заболевания, в 20 раз – частоту госпитализаций из-за респираторной инфекции, в 3 раза увеличить длительность ремиссии [10]. 

В исследовании В.П. Вавиловой и соавт. на фоне интраназального применения Полиоксидония отмечалась положительная динамика показателей иммунитета у часто болеющих детей [11]. В.А. Булгакова привела данные собственных исследований клинико-иммунологической эффективности Полиоксидония у детей с БА и частыми ОРИ, согласно которым профилактическое назначение препарата в таблетках (12 мг) сублингвально 2 раза в сутки в течение 10 дней с периодом наблюдения 12 месяцев сокращало частоту и длительность респираторных инфекций и связанных с ними обострений БА (рис. 3) [12]. «Профилактическое назначение Полиоксидония детям с аллергическими заболеваниями, особенно дыхательных путей, позволяет предупредить сезонную заболеваемость ОРИ и снизить частоту обострений основного заболевания. В целом применение иммуномодулирующей терапии у детей с аллергическими заболеваниями, ассоциированными с ОРИ, при условии адекватного выбора иммунного препарата является адекватным решением проблемы контроля аллергического заболевания», – констатировала В.А. Булгакова.


Иммунопрофилактика и иммуномодуляторы: когда, кому, зачем

Проявление вторичной иммунной недостаточности (ВИН), развивающейся в постнатальном периоде, не связано с генетическими дефектами и нередко считается транзиторным состоянием. «Оно проходит быстро или медленно в зависимости от той нагрузки, которую получает организм в процессе жизнедеятельности. Транзиторные изменения параметров иммунной системы возможны у практически здоровых лиц, и выявление подобных изменений не всегда свидетельствует о вторичном иммунодефиците. Самым важным признаком вторичной иммунной недостаточности считается повышенная инфекционная заболеваемость, чаще всего – сочетанное течение инфекционного и аллергического синдромов», – комментирует Татьяна Германовна ФЕДОСКОВА (д.м.н., ведущий научный сотрудник ФГБУ «ГНЦ “Институт иммунологии”» ФМБА России, Москва). Именно вялотекущие ОРВИ признаются клиническим проявлением ВИН, что в свою очередь предусматривает назначение иммуномодулирующей терапии. В группу риска по развитию ВИН входят:

• лица определенной возрастной категории (ранний детский возраст, пожилой и старческий); 
• лица, проживающие или работающие в экологически неблагоприятных условиях и подвергающиеся постоянному воздействию производственного фактора; 
• лица определенных профессий, постоянно подвергающиеся стрессу, сверхвысоким физическим и температурным нагрузкам; 
• больные, перенесшие тяжелые инфекции, травмы. 

Иммуномодулирующая терапия считается важным методом неспецифической коррекции иммунной системы. Однако иммунная система по-разному отвечает на внедрение факторов, способствующих воспалению: в одних случаях превалирует активация синтеза антител, в других отмечается активация Т-клеточных и макрофагально-моноцитарных реакций. Именно поэтому при выборе иммуномодулятора необходимо прежде всего учитывать его воздействие на те звенья иммунитета, которые нарушаются при внедрении конкретного возбудителя. В клинической практике иммуномодуляторы используются как в составе комплексного лечения (острые и хронические заболевания любой этиологии, заболевания респираторного тракта, септические состояния, гнойные хирургические инфекции, онкологические заболевания и др.), так и в виде монотерапии (восстановление иммунитета после перенесенных «истощающих» заболеваний, профилактика инфекций, профилактика обострений воспалительных заболеваний у часто болеющих детей перед началом осенне-зимнего сезона). Можно выделить несколько основных групп лекарственных препаратов, обладающих иммуномодулирующими свойствами: экзогенные, эндогенные и химически чистые синтетические (низкомолекулярные и высокомолекулярные). «Мы достаточно часто применяем химически чистые синтетические иммуномодуляторы. Среди них примером сочетания высокой клинической эффективности и высокого профиля безопасности служит Полиоксидоний», – подчеркнула Т.Г. Федоскова. Механизм действия Полиоксидония заключается в следующем:

• повышает способность нейтрофилов захватывать и убивать поглощенный Staphylococcus aureus; 
• оказывает модулирующий эффект на продукцию провоспалительных цитокинов мононуклеарами периферической крови, что проявляется в понижении повышенных и повышении пониженных уровней ИЛ-1, ИЛ-6 и фактора некроза опухоли (ФНО); 
• усиливает цитотоксическую активность NK-клеток; 
• активирует резидентные макрофаги ретикулоэндотелиальной системы, что приводит к более быстрой элиминации из организма чужеродных частиц; 
• повышает естественную резистентность организма к бактериальным и вирусным инфекциям; 
• усиливает антителообразование к Т-зависимым и независимым антигенам как животного, так и микробного происхождения; 
• стимулирует синтез интерферона альфа (ИФН-альфа) и интерферона гамма (ИФН-гамма). 

Доказано, что включение таблетированной формы Полиоксидония (по 2 таблетки утром и вечером в течение 10 дней) в комплексное лечение больных ОРВИ и гриппом позволяет в 2 раза сокращать длительность заболевания и катаральных явлений, в 3 раза быстрее снимать такие симптомы интоксикации, как температура и боль (рис. 4) [9]. Результаты исследования, проведенного в ГНЦ «Институт иммунологии» ФМБА России, показали, что применение Полиоксидония в комплексной терапии неспецифических заболеваний легких в 1,6 раза сокращает сроки госпитализации, уменьшает длительность обострения заболевания в течение как минимум трехмесячного периода и позитивно влияет на иммунологические показатели – увеличивает количество CD4-клеток, а также фагоцитарный индекс нейтрофилов и моноцитов [13]. Применение Полиоксидония в лечении заболеваний органов дыхания высокоэффективно и целесообразно. «Показанием для назначения иммуномодуляторов является наличие клинических признаков иммунной недостаточности. При этом следует помнить, что наличие только сниженных показателей иммунограммы без клинических проявлений иммунодефицита не требует применения иммуномодулирующей терапии», – резюмировала Т.Г. Федоскова.


Иммунопрофилактика и вакцинация у часто болеющих детей

По данным, представленным Еленой Петровной НАЧАРОВОЙ (к.м.н., ФГБУ «НИИ детских инфекций» ФМБА России, Санкт-Петербург), грипп и ОРВИ остаются одними из наиболее распространенных вирусных заболеваний. На них приходится до 95% случаев в структуре инфекционных заболеваний в педиатрической практике. У детей в возрасте до 14 лет ОРВИ встречаются в 4 раза чаще, чем у взрослых, а такие осложнения ОРВИ, как воспалительные заболевания уха и пневмония, регистрируются в детском возрасте в 2,5–3 раза чаще. «Сегодня в нашем арсенале имеются вакцины против гриппа, а также против гемофильной и пневмококковой инфекций. Однако программы иммунопрофилактики, например, РС-вирусной инфекции отсутствуют. Учитывая, что этиология 70% всех респираторных заболеваний остается нерасшифрованной, мы прежде всего говорим о применении неспецифических средств для лечения и профилактики вирусных инфекций у детей», – отметила Е.П. Начарова.

Формированию группы часто болеющих детей способствуют экзогенные и эндогенные факторы. К экзогенным факторам риска можно отнести большой спектр возбудителей ОРИ, высокую контагиозность и повышенную вирулентность респираторных вирусов, приобретенную антибиотикорезистентность у ряда бактерий, раннюю социализацию детей, неблагоприятное санитарно-эпидемиологическое окружение, неблагоприятные экологические условия [14, 15]. Среди эндогенных факторов риска частых ОРИ выделяют наличие очагов хронической инфекции, инфицированность микобактериями туберкулеза, первичные иммунодефицитные состояния (селективный дефицит иммуноглобулинов), аллергические процессы, поражения желудочно-кишечного тракта, внутриутробные инфекции, фоновые соматические заболевания с развитием вторичных иммунных нарушений, наличие врожденной и приобретенной бронхолегочной патологии. Следует помнить, что в силу физиологических особенностей дети в возрасте от 6 месяцев до 6 лет обладают повышенной восприимчивостью к респираторным инфекциям и болеют чаще детей более старшего возраста. При выборе иммунотропного препарата у длительно и часто болеющих детей необходимо учитывать возрастные характеристики и иммунный статус. Лечение таких детей должно быть комплексным и включать не только иммуномодулирующие и противовирусные средства, но и препараты, корригирующие дисбиоз носоглотки и кишечника и восполняющие недостаточность витаминов и некоторых микроэлементов. «Сегодня на отечественном фармацевтическом рынке представлено не так много иммуномодуляторов, которые можно назначать маленьким детям. Один из них – высокомолекулярный синтетический препарат Полиоксидоний, который можно применять для лечения детей начиная с трехлетнего возраста», – уточнила Е.П. Начарова.

Результаты исследования, проведенного на базе НИИ детских инфекций, продемонстрировали, что применение Полиоксидония для профилактики ОРВИ у часто болеющих детей (в среднем болели 4,5 раза в год) позволило в 2 раза снизить частоту ОРВИ. У трех из четырех детей с атопическим дерматитом, которым была проведена терапия Полиоксидонием, отмечалось улучшение клинических проявлений аллергического заболевания. В исследовании, проведенном Научным центром здоровья детей РАМН, участвовали 60 часто болеющих детей в возрасте от 2 до 15 лет с частотой обострений сопутствующих заболеваний за последние 6 месяцев 4 раза и более. Половина участников исследования получала Полиоксидоний (0,1–0,15 мг/кг по 5 внутримышечных инъекций через день). Как показали результаты исследования, на фоне терапии Полиоксидонием у детей статистически значимо снизилась частота ОРИ (до 0,4 ± 0,12) и обострений хронического фарингита (0,45 ± 0,1) по сравнению с детьми из контрольной группы [16]. Основным средством профилактики респираторных инфекций считается вакцинация, подчеркнула Е.П. Начарова. Чтобы подготовить часто болеющих детей к вакцинации и предотвратить наслоение конкурентных инфекций в поствакцинальном периоде, могут быть использованы иммуномодулирующие препараты. По данным Всемирного Банка, вакцинация признается наиболее эффективным и экономически выгодным профилактическим мероприятием, известным в современной медицине, особенно когда речь идет о профилактике гриппа – наиболее распространенного инфекционного вирусного заболевания [17].

«В нашем институте проводили исследование вакцин группы Гриппол. Их принципиальное отличие от других противогриппозных вакцин в том, что они содержат Полиоксидоний, за счет чего трехкратно снижается доза антигенов, входящих в состав вакцин», – пояснила Е.П. Начарова. Она акцентировала внимание участников симпозиума на положительных свойствах вакцины Гриппол плюс, содержащей по 5 мкг высокоочищенных антигенов вируса гриппа и 500 мкг Полиоксидония в качестве адъюванта. Это первая российская инактивированная вакцина без консерванта (тиомерсала), которая выпускается в современной упаковке – индивидуальных шприц-дозах со специальной иглой для безболезненных инъекций. В рамках Национального проекта «Здоровье» вакцина Гриппол плюс бесплатно предоставляется всем группам населения, по показаниям. На базе отдела инфекционных заболеваний НИИ детских инфекций было проведено исследование по оценке реактогенности и переносимости вакцины Гриппол плюс. В нем приняли участие 153 ребенка в возрасте от 3 до 17 лет, которым в осенний период была проведена вакцинация. Детальная оценка общего состояния детей свидетельствовала о хорошей переносимости вакцины Гриппол плюс (таблица) [18]. У 93,5% привитых детей не выявлено проявлений вакцинального процесса, вакцинация протекала бессимптомно. В течение четырехмесячного поствакцинального периода наблюдения ни у одного ребенка не отмечено поствакцинальных осложнений [18]. Доказано, что Гриппол плюс снижает заболеваемость гриппом в 4,7 раза, а заболеваемость ОРВИ – в 1,4 раза. «Положительные свойства препарата, подтвержденные в ходе клинических исследований, позволяют рекомендовать Гриппол плюс для широкого применения в детской практике», – сказала в заключение Е.П. Начарова.


Заключение

В рамках симпозиума докладчики привели убедительные доказательства целесообразности применения высокомолекулярного иммуномодулятора с широким спектром фармакологического действия Полиоксидония для профилактики и лечения ОРИ у детей с аллергическими заболеваниями, вторичным иммунодефицитом, хроническими инфекциями. Включение Полиоксидония в качестве адъюванта в состав вакцин группы Гриппол (Гриппол, Гриппол плюс, Гриппол Нео) повышает параметры безопасности и переносимости вакцины при сохранении ее высокой эффективности.