Язвенная болезнь и Маастрихт-4: внедрение в клиническую практику

Понимание этиологии и патогенеза ЯБЖ и ЯБДПК за последнее время стало более глубоким и обширным. Однако распространенность данной патологии достаточно высока во многих регионах мира, в том числе и в России. За время становления представлений о развитии язвенной болезни поменялось множе­ство теорий, в том числе классические, устоявшиеся концепции:

• «Без кислоты нет язвы» (K. Schwartz, 1910);
• «Нет Helicobacter pylori – нет язвы» (D. Graham, 1989);
• «Нет Helicobacter pylori – нет H. pylori-ассоциированной язвенной болезни» (G. Tytgat, 1995).

Патогенез заболевания при инфицировании организма H. pylori может быть различным при прочих равных условиях. Определяющими в отношении развития изменений слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки (ДПК) являются индивидуальные особенности секреции соляной кислоты и кислотности желудочного сока [1]. У пациентов с нормальной или высокой секреторной активностью париетальных клеток желудка соляная кислота подавляет активность H. pylori в теле желудка, и бактерии интенсивно колонизируют только антральный отдел. Там они вызывают воспаление, ограниченный антральный гастрит. Хроническое воспаление антрального отдела ведет к нарушению секреции желудка, повышению секреции гастрина и хлоридов, что вызывает закисление просвета ДПК, и появлению хронического дуоденита и язвы ДПК (рис. 2) [1, 2, 3].

P. Correa или возникновение осложнений. Классическими осложнениями ЯБЖ являются кровотечения, перфорация, пенетрация, малигнизация или развитие рубцовых деформаций желудка.

Одним из наиболее информативных является метод эндоскопической диагностики. В ряде случаев при обследовании выявляются случайные находки в виде кандидозного эзофагита, язв пищевода, полипов и атипичных эрозий желудка, различного рода деформаций и стриктур, сгустков желчи в желудке и ряда других изменений (рис. 4). Рекомендации Маастрихт-4 предполагают общую стратегию, получившую название test and treat («обследуй и лечи»). Данный подход необходим у пациентов с неуточненной диспепсией и неприменим у лиц с симптомами «тревожности» или пожилого возраста. Для указанных групп пациентов более приемлемой является стратегия endoscopy and treat («проведи эндоскопию и лечи») [7, 8].

В качестве методов выявления H. pylori на сегодняшний день применяются уреазный дыхательный тест, исследование кала на наличие антигенов или дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) H. pylori, а также серологические методы. Однако у пациентов, принимающих ингибиторы протонной помпы (ИПП), необходима отмена терапии за 2 недели до проведения уреазных тестов, анализа кала, гистологического или культурального исследования. Вероятно, в условиях российской действительности это правило редко будет применяться на практике. Для таких случаев, когда отмена терапии на указанный срок невозможна или затруднительна, предусмотрено предпочтительное проведение серологического исследования. На результаты этого метода не оказывают влияния локальные изменения слизистой оболочки желудка, приводящие к получению ложноотрицательных результатов других тестов. В обязательном порядке должен проводиться контроль лечения и повторное определение H. pylori. Сроки проведения контроля – 4 недели после окончания эрадикационной терапии [7, 9, 10].

Согласно новым рекомендациям, в качестве стандартной схемы эрадикации предлагается проведение трехкомпонентной терапии, включающей ИПП + кларитромицин + амоксициллин или метронидазол. Указывается, что возможно использование высоких доз ИПП с кратностью приема 2 раза в день для увеличения эффективности терапии. При этом рекомендованная длительность лечения может составлять 10 дней. Увеличение длительности терапии с 7 до 10–14 дней повышает эффективность эрадикации на 5% [7, 11].

Сложно оценить использование данных рекомендаций на практике. Увеличение дозировки ИПП, возможно, найдет широкое применение в лечении. Напротив, с учетом часто возникающих побочных эффектов от антибактериальной терапии преимуще­ство более длительного курса лечения, повышающего эффективность эрадикации лишь на 5%, представляется весьма спорным. В рекомендациях отмечена возможность назначения в рамках комплексной терапии пробиотиков и пребиотиков в качестве дополнительных препаратов с целью уменьшения побочных эффектов терапии. Данные по применению лактобактерий противоречивы, хорошие результаты показало применение препаратов Saccharomyces boulardii [7, 12].

В случае неэффективности трехкомпонентной терапии показана четырехкомпонентная терапия, включающая препарат висмута, или тройная терапия с левофлоксацином. При отсутствии результатов лечения терапией второй линии третью линию лечения необходимо начинать с определения чувствительности H. pylori к антибиотикам (рис. 5). С целью проведения более эффективной эрадикационной терапии с учетом региона и резистентности наиболее предпочтительно проведение квадротерапии или последовательной терапии, а также включение в схему эрадикации препарата висмута трикалия дицитрат.  По результатам ряда исследований, показавших высокую эффективность препаратов, целесообразно включение в комплексную терапию препаратов амоксициллин и джозамицин.

Существует множество различных групп препаратов, снижающих секреторную способность желудка и патогенное действие соляной кислоты. Так, антацидные препараты и альгинаты обладают коротким периодом снижения кислотности. Причем антациды имеют более выраженный и менее продолжительный эффект. Альгинаты действуют менее интенсивно, но более продолжительно, целесообразным представляется их назначение при гастроэзофагеальной рефлюксной болезни в качестве патогенетического средства [13, 14].

Угнетение секреции желудка начиналось с применения группы Н2-блокаторов (рис. 6). Однако в силу ряда причин их использование было ограничено, и в современных схемах эти препараты занимают очень ограниченное место. Это связано, главным образом, с развитием синдрома «рикошета» после завершения терапии Н2-блокаторами, сопровождающегося резким усилением продукции кислоты. Также у значимой части пациентов развивалась резистентность к терапии на фоне появления побочных эффектов [13, 15].

Механизм блокирования секреции заключался в выключении одного из трех основных механизмов активации протонной помпы. В дальнейших исследованиях были обнаружены другие способы угнетения секреции соляной кислоты, в том числе блокада самой протонной помпы. Эта группа препаратов получила название ингибиторов протонной помпы (ИПП) и стала «золотым стандартом» лечения ЯБЖ и ЯБДПК. Разработки последних лет в области фармакотерапии установили эффективность левовращающих изомеров многих действующих веществ. С этого момента начался новый этап в терапии, затронувший антигистаминные, антисекреторные препараты и многие другие. Также детально были изучены особенности строения протонной помпы, и установлено, что она состоит из нескольких субъединиц. Большинство ИПП блокирует только одну субъединицу помпы. Обе субъединицы блокируются препаратом пантопразол (Контролок) (рис. 7) [15, 16]. 

По результатам множества клинических исследований Контролок продемонстрировал лучшие среди ИПП показатели блокирования протонной помпы. Так, продолжительность угнетения секреции при использовании стандартной дозировки препарата составляет 46 часов. При этом большинство используемых в лечении препаратов имеют путь выведения через систему цитохромов печени. Если учесть, что пациенты нередко одновременно принимают несколько лекарственных препаратов по поводу язвенной болезни, а также терапию для лечения сопутствующих заболеваний, представляется, что такая терапия будет сопровождаться высокой нагрузкой на функции печени, а также высоким риском лекарственного взаимодействия. Среди наиболее часто используемых ИПП пантопразол (Контролок) обладает наименьшим потенциалом взаимодействия с лекарствами, детоксикация которых протекает с участием CYP2C19, и самую низкую аффинность к системе цитохрома Р450. Контролок является препаратом, для которого исследованы возможности метаболизма и перекрестных реакций с другими лекарственными средствами [13, 16, 17].

Целесообразно включение в комплексную терапию язвенной болезни препарата Контролок (панто­празол) как наиболее эффективного препарата по механизму блокирования протонной помпы и имеющего минимальное лекарственное взаимодействие (табл. 2). Результаты недавно проведенных исследований показывают, что хроническое воспаление слизистой желудка не прекращается с элиминацией возбудителя. Длительное время наблюдается персистирование воспалительного нейтрофильного инфильтрата, оказывающего прямое (активные формы кислорода) и опо­средованное (цитокины) повреждающее действие на слизистую. Данный инфильтрат служит фактором риска развития эрозий и язв желудка. При естественном течении инфильтрат сохраняется в течение 1 месяца после успешной эрадикации хеликобактерной инфекции [18, 19]. 

При проведении эффективной эрадикационной терапии и подтверждении результатов не следует забывать, что воспалительный инфильтрат сохраняется длительное время, до 1 месяца. Безусловно, проведение антихеликобактерной терапии способствует нормализации клеточного обновления. Вместе с тем сохраняющийся определенное время инфильтрат связан с повреждением клеток. Таким образом, для пациентов с эксхеликобактерным гастритом необходимо включать в программу последующего наблюдения препараты с цитопротективным эффектом, позволяющие защитить слизистую оболочку желудка от повреждающего действия провоспалительных субстратов [20].

Группа гастропротекторов включает несколько лекарственных средств, к которым относятся висмута трикалия дицитрат, сукральфат, мизопростол, пентоксифиллин. В многочисленных исследованиях показано, что препараты висмута образуют защитный слой на пораженных участках слизистой оболочки, предохраняют ее от действия болезнетворных факторов, стимулируют секрецию слизи, способствуют регенерации эпителия и восстановлению кровообращения. Также установлено, что висмута трикалия дицитрат обладает противомикробным действием в отношении H. pylori. Использование данного препарата в эксхеликобактерный период способствует профилактике рецидивов и реинфекции [21].

По окончании терапии следует информировать пациентов о возможных путях реинфекции и объяснять, в чем отличие реинфекции от рецидива заболевания. Реинфекция является новым повторным эпизодом заболевания, не связанным с ранее возникшим. Основными путями реинфекции являются орально-оральный, фекально-оральный и ятрогенный (рис. 8). В отличие от реинфекции, рецидив заболевания связан с неэффективностью эрадикационной терапии, отсутствием эффективности эрадикации, приемом НПВС и ацетилсалициловой кислоты во время эрадикации.

Таким образом, высокая актуальность проведения качественной диагностики и лечения H. pylori очевидна. Международные рекомендации и стандарты служат основой для проведения лечения. Тем не менее доведение информации до практикующих врачей представляет определенные сложности. Анализ рекомендаций Маастрихт-4 и внедрение их в клиническую практику являются стратегической задачей современной медицины.