Синдром холестаза: тактика диагностики и ведения пациентов

В клинической практике при обращении пациентов к врачу, проведении скрининговой диагностики, регулярных медицинских осмотров, обследования по поводу различных заболеваний часто сопутствующей находкой в анализах крови является повышение билирубина. Одним из основополагающих процессов, протекающих в печени при развитии заболеваний различной этиологии, остается синдром холестаза. Процессы, составляющие данный синдром, всегда будут оставаться значимыми для клиницистов.

Во многих случаях пациенты не предъявляют каких-либо специфических жалоб в связи с заболеванием печени, нередко «образованные» пациенты практикуют самолечение, стирая или смывая классическую клиническую картину заболевания. В связи с этим обнаружение холестаза представляет для врача проблему с точки зрения как диагностики, так и необходимости назначения лечения до момента постановки окончательного диагноза.

Синдром холестаза (неуточненное или неспецифическое заболевание желчевыводящих путей) представляет собой клинико-лабораторный синдром, характеризующийся повышением билирубина, как следствие нарушения образования и/или оттока желчи. Холестаз также характеризуется повышением содержания в крови веществ, экскретируемых с желчью. Шифруется данный синдром по МКБ-10 кодом К83.9, что соответствует болезни желчевыводящих путей неуточненной, или кодом К76.9 – пигментный гепатоз неуточненный.

Среди причин развития холестаза выделяют следующие: воспалительные процессы в желчном пузыре и желчевыводящих путях; лекарственная токсичность; заболевания, вызываемые гепато­тропными вирусами; токсическое действие алкоголя; различные нарушения секреции и транспорта желчных пигментов; аутоиммунные нарушения; болезни накопления; дефицит ферментов; наследственные и генетические нарушения; паразитарные заболевания; объемные образования и другие состояния [1, 2]. Безусловно, распространенность каждого вида патологии различна.

С точки зрения развития заболевания в соответствии со строением и структурой желчевыводящих путей в зависимости от места расположения предполагаемого блока выделяют гепатоцеллюлярный, канальцевый и протоковый холестаз. При рассмотрении в более крупном масштабе (на уровне органов) выделяют внепеченочный и внутрипеченочный холестаз по такому же принципу (рис. 1). Кроме этого, в зависимости от сроков развития и выраженности клинической картины холестаз подразделяют на острый и хронический [2, 3].

Холестаз может развиваться при различных заболеваниях. Чаще всего в клинической практике встречается обструктивный холестаз при желчнокаменной болезни. Наиболее частой причиной необструктивного холестаза являются острые и хронические вирусные гепатиты. Достаточно часто встречаются и функциональные гипербилирубинемии, которые необходимо дифференцировать с бессимптомным холестазом [1, 4].

На практике возникают сложности в дифференциальной диагностике заболеваний желчевыводящих путей, сопровождающихся холестазом, поскольку в ряде случаев нет достоверных и специфических признаков, позволяющих идентифицировать заболевание. В клинической практике для определения последующей тактики ведения пациента целесообразна оценка холестаза как надпеченочного, печеночного и подпеченочного. Разделение по данному прин­ципу удобно для последующей дифференциальной диагностики по фракциям билирубина (рис. 2, табл. 1). В дальнейшем проводится оценка выделения метаболитов билирубина с калом и мочой. Тактика интерпретации холестаза должна иметь следующую последовательность и отвечать на вопросы:

1. Повышение билирубина в сыворотке изолированное?
2. Если да, то повысился неконъюгированный (непрямой) или конъюгированный (прямой) билирубин?
3. Присутствуют ли наряду с повышением билирубина другие нарушения функции печени?
4. Холестаз (повышение билирубина) внутрипеченочный или обтурационный?
5. Если выявлен холестаз, он внутрипеченочный или внепеченочный?

При сборе анамнеза целесообразно уточнять привычки употребления алкоголя и его количество, прием медикаментов по поводу всех заболеваний у пациента, употребление наркотиков, длительность возникновения симптоматики при ее наличии, связь с различными факторами. Должны насторожить татуировки, следы внутривенных инъекций, частые поездки, совместное проживание с человеком, у которого наблюдались эпизоды желтухи [1, 5, 6].

Присоединение зуда, обнаружение следов расчесов сообщают о значительном повышении уровня билирубина. Так, повышение уровня билирубина более 30–40 ммоль/л обычно сопровождается желтушностью склер, повышение более 50–60 ммоль/л – выраженной желтушностью кожных покровов, повышение билирубина более 70–80 ммоль/л при отсутствии неврологических нарушений провоцирует кожный зуд. У пациентов с полинейропатией алкогольной этиологии или сахарным диабетом возможно появление зуда при более низких показателях билирубина. Потеря аппетита, потеря веса могут указывать на онкологические причины холестаза. Присоединение болей в животе, изменение цвета кала и мочи утяжеляют прогноз заболевания. Жалобы со стороны суставов, миалгия, лихорадка могут подтвердить воспалительный или инфекционный процесс [1, 5, 7].

Анамнестические данные не являются специфичными, однако могут помочь в уточнении диагноза. Так, например, желтушность с одновременной резкой болью в правом подреберье, связанная с лихорадкой или ознобом, может подтверждать приступ желчнокаменной болезни и холедохолитиаз или начинающийся холангит. Симптомы со стороны суставов, возникшие с эпизодом желтухи, а также миалгии позволяют думать о гепатите вирусной, аутоиммунной или медикаментозной этиологии.

Высокую распространенность в популяции имеет синдром Жильбера (функциональная непрямая гипербилирубинемия) и составляет от 4–5% до 8–11%, чаще среди мужчин (по данным разных авторов). Такие пациенты обычно сообщают о периодическом обнаружении у них высоких уровней билирубина, однако окончательным подтверждением данного синдрома являются функциональные пробы или генетическое исследование TATAbox в промоторе гена UGT1A1 (табл. 2) [2, 3, 8]. Обязательно необходимо уточнять у пациентов с желтушностью склер количество потребления каротина и акрихина; у лиц, работающих с фенолом, он может обусловливать развитие желтушности кожных покровов.

При объективном исследовании можно обнаружить признаки хронических заболеваний печени, например телеангиэктазии, пальмарную эритему, гинекомастию, контрактуру Дюпюитрена, увеличение заушных слюнных желез, атрофию яичек [3, 4]. Наибольшее диагностическое значение у пациентов с холестазом имеет, конечно, желтушность кожных покровов и слизистых. Онкологическую этиологию холестаза можно заподозрить в случае увеличения лимфатических узлов в левой надключичной области (метастаз Вирхова), в околопупочной области (узел сестры Мэри, симптом Курвуазье). При подозрении на правожелудочковую недостаточность с во­влечением печени можно обнаружить увеличение яремных вен, вен передней брюшной стенки, асцит, периферические отеки, увеличение печени или селезенки [2, 5]. 

По лабораторным данным необходимо устанавливать выраженность холестаза. Оценку степени повышения билирубина целесообразно производить в соответствии с границами появления желтушности кожи и зуда. Для определения дальнейшей тактики важно понимание механизма нарушения обмена билирубина, а именно выведения его с мочой и калом. Появление высоких концентраций уробилиногена в моче в ряде случаев обнаруживается визуально, при потемнении мочи, выделении мочи «цвета пива». Подобные симптомы свидетельствуют о надпеченочном или печеночном холестазе. Изменение цвета кала связано с выделением билирубина или стеркобилина в кал, отсутствие секреции данных веществ указывает на печеночный или подпеченочный холестаз [1, 2, 3].

Необходимым является следующий минимум лабораторных показателей: общий билирубин с обязательным определением фракций прямого и непрямого билирубина; трансаминазы – аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ); щелочная фосфатаза (ЩФ); гамма-глутамилтранспептидаза (ГГТ); альбумин; протромбиновое время (ПВ); в ряде ситуаций – определение медикаментов в крови [2, 9].

У пациентов с заболеваниями печени обычно наблюдается повышенный уровень трансаминаз – АСТ и АЛТ. При заболеваниях желчевыводящих путей и холе­статических заболеваниях определяется повышение ЩФ и ГГТ. Уровень билирубина может быть повышенным при всех перечисленных состояниях и не служит определяющим при дифференциальной диагностике.

Снижение альбумина сыворотки позволяет констатировать хронический процесс, такой как цирроз печени или карцинома. Концентрация альбумина, находящаяся в пределах нормальных значений, позволяет предполагать активный или острый процесс, например вирусный гепатит или холедохолитиаз [3, 7, 10].

Удлинение ПВ может наблюдаться по причине недостаточности витамина К, мальабсорбции или значительной печеночно-клеточной недостаточности. Отсутствие эффекта от парентерального введения витамина К в виде изменения ПВ предполагает печеночную недостаточность. При подозрении на гепатоцеллюлярную карциному необходима серологическая диагностика гепатитов, определение церулоплазмина у пациентов старше 40 лет (болезнь Вильсона – Коновалова?), контроль содержания железа (гемохроматоз?) – как основных состояний, имеющих прогноз развития первичного рака печени. 

При подозрении на аутоиммунную этиологию холестаза необходимо определение типичных аутоантител, таких как антинуклеарные антитела (ANA или NF), антитела к гладким мышечным клеткам (ASMA), антитела к микросомам почек и печени 1 типа (LKM1). При первичном билиарном циррозе определяются антимитохондриальные антитела (AMA) и общий уровень иммуноглобулинов IgM. В 5% случаев встречаются негативные формы заболеваний, сопровождающиеся отсутствием антител [2, 4, 11]. Склерозирующий холангит обнаруживается у порядка 75% пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника и не меньшего количества пациентов с заболеваниями поджелудочной железы (рис. 3).

Инструментальная диагностика должна включать ультразвуковое исследование печени и желчевыводящих путей для исключения диффузного или очагового процесса. У больных с желтухой вследствие хронического гемолиза можно выявить пигментные камни в желчном пузыре, состоящие в основном из кальция и билирубина. Они также могут обусловливать холедохолитиаз при гипербилирубинемии. Дифференцирование конкрементов производится при помощи рентгеновского исследования. Холестериновые камни являются рентген-негативными, другие пигментные камни практически всегда рентген-позитивные.

При неизвестной этиологии процесса, а также для уточнения стадии заболевания печени показана биопсия печени (чрескожная пункционная под контролем ультразвука), возможно проведение диагностической лапароскопии с биопсией печени. В дальнейшем при отсутствии четкого понимания этиологии и невозможности ее объяснения необходимо проведение компьютерной томографии с контрастированием (КТ), магнитно-резонансной холангиопанкреатографии (МР-ХПГ), эндоскопической ретроградной холангиопанкреатографии (ЭРХПГ) [1, 3, 12].

Период проведения дифференциальной диагностики нередко требует большого количества времени, тем не менее в данный период пациент должен получать терапию. Лечение заболеваний печени и желчевыводящих путей, сопровождающихся холестазом, должно быть комплексным и включать в себя несколько компонентов. Симптоматическое лечение, направленное на улучшение самочувствия пациента, обычно не требуется в связи со скудной симптоматикой. Этиотропное лечение возможно назначать только при окончательно установленном диагнозе. Поскольку в данной статье обсуждается недифференцированное состояние, особенности этого вида лечения не рассматриваются. Факт обнаружения холестаза и его клиническое дифференцирование позволяют начать лечение с патогенетической терапии [12, 13].

Симптоматическое лечение холестаза, в особенности внепеченочного, заключается в ускорении выведения больших количеств билирубина из организма, уменьшении симптомов интоксикации и снижении кожного зуда. Как правило, в зависимости от выраженности симптоматики используется пероральная или инфузионная детоксикационная терапия. Возможно местное использование мазей и кремов, содержащих ланолин, ментол, местные анестетики. Важно соблюдение правил личной гигиены и уход за ногтями, поддержание минимальной длины ногтей для профилактики расчесов при выраженном кожном зуде. Многие стандарты включают в комплексную терапию препараты холестирамина, однако в широкой практике данный подход не используется. Нередко при легкой симптоматике используются антигистаминные препараты 1-го поколения с выраженным противозудным и седативным действием [8, 11, 12, 13].

Препаратом выбора для неспецифического лечения больных с холестазом может являться урсодезоксихолевая кислота (УДХК). Это гидрофильная экзогенная желчная кислота. Основным механизмом ее действия при холе­стазе является снижение чувствительности мембран гепатоцитов к токсическим воздействиям эндогенных желчных кислот, уменьшение реабсорбции желчных кислот в двенадцатиперстной кишке и дистальных отделах тонкого кишечника, а также регуляция канальцевого транспорта (снижение уровня билирубина) [14, 15]. Естественными человеческими желчными кислотами являются холевая, деоксихолевая и хенодеоксихолевая. Урсодезоксихолевая кислота не синтезируется в организме человека и является полностью экзогенной. Впервые она была выделена в 1950–1960-х гг. из желчи бурого медведя и с тех пор с успехом применяется в медицине, подтвердила свою эффективность во множестве клинических исследований. 

Введение экзогенной желчной кислоты в организм при холе­стазе нормализует процессы выделения собственных желчных кислот, способствуя экскреции билирубина с желчью. Уменьшение токсических количеств желч­ных кислот внутри печеночной клетки происходит путем активации клеточной Са-зависимой альфа-протеинкиназы и стимуляции экзоцитоза гепатоцитов. Данный процесс стимулирует увеличение пассажа желчи и выделение вместе с ней токсичных веществ. Собственно УДХК выводится с желчью, изменяя состав желчи и уменьшая концентрацию собст­венных желчных кислот, и дейст­вует литолитически, способствуя уменьшению размера и растворению конкрементов. Взаимодействуя с компонентами желчи, УДХК образует мицеллы с токсическими веществами и собст­венными желчными кислотами, предупреждая их повреждающее действие [11, 15, 16, 17].

При холестатических заболеваниях применение препарата Урсосан показывает убедительные результаты своей эффективности, наблюдается улучшение лабораторных показателей, снижение и исчезновение зуда, а также улучшение гистологической картины [14, 18, 19]. В исследованиях было показано, что доза УДХК 600 мг/сут предотвращает развитие желчнокаменной болезни у 98% пациентов с высоким риском [20]. Применение УДХК в дозе 1800 мг/сут приводит к устранению билиарного сладжа у 85% больных в течение 6 месяцев [21]. Использование препарата Урсосан повышает 10-летнюю и 20-летнюю выживаемость при первичном билиарном циррозе на 84 и 66% соответственно по сравнению с плацебо [22, 23]. Применение УДХК при первичном склерозирующем холангите повышает выживаемость и примерно в 1,5 раза снижает риск развития холангиокарциномы [24]. 

Применение Урсосана при первичном билиарном циррозе (ПБЦ) позволяет достигнуть длительной ремиссии без применения гормональной терапии [25]. Лечение больных ПБЦ препаратом Урсосан сопровождается выраженной положительной динамикой на протяжении всего периода терапии. В различные сроки лечения получено достоверное снижение (р < 0,05) активности биохимических и иммунологических параметров в сыворотке крови больных ПБЦ. Таким образом, УДХК компенсирует все уровни внутрипеченочного холестаза. Целесообразно включение в комплексную терапию синдрома внутрипеченочного холестаза препарата УДХК Урсосан как наиболее эффективного по механизму действия, что подтверждено множеством исследований. 

Кроме препаратов УДХК в соответствии с происходящими при холестазе патологическими процессами необходимо включение в комплексную терапию лекарственных средств, влияющих на моторику желчевыводящих путей. Необходимо рациональное применение спазмолитических препаратов (дротаверин, мебеверин, пинаверия бромид, гиосцина бутилбромид), обеспечивающих нейтрализацию спастических сужений желчевыводящих путей, а также прокинетиков (итоприд, домперидон, метоклопрамид), обладающих противоположным действием – стимулирующих сокращения желчевыводящих путей, их необходимый тонус для обеспечения адекватного оттока желчи (табл. 3).

В качестве дополнительной терапии при возникновении нарушений пищеварения возможно назначение препаратов пищеварительных ферментов в соответствующей дозировке в зависимости от степени секреторной недостаточности поджелудочной железы. При присоединении инфекции или с целью профилактики инфекционных осложнений возможно применение антибактериальных препаратов (нифураксозид, рифаксимин, ципрофлоксацин). Наличие синдрома избыточного бактериального роста в кишечнике допускает курсовое использование антибактериальных препаратов совместно с бактериальными препаратами (пробиотики и пребиотики, содержащие лакто- и бифидобактерии). Однако применение данной группы препаратов будет носить временный эффект до момента компенсации секреторных нарушений при холестазе.

Необходимо проведение качественной дифференциальной диагностики, определение степени поражения и места расположения блока при выявлении синдрома холестаза у пациентов. Недопустима постановка диагноза без исключения возможных причин холестаза. Лечение заболеваний желчевыводящих путей должно быть комплексным и включать этиотропную терапию (после постановки диагноза) и патогенетическую терапию (с момента выявления и определения типа холестаза). Представляется обоснованным применение препарата Урсосан при выявлении синдрома внутрипеченочного холестаза в качестве патогенетической терапии.