Значение обострений для пациентов с ХОБЛ

Развитие обострений является характерной чертой течения хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) [1]. Обострение ХОБЛ – это острое событие, характеризующееся ухудшением респираторных симптомов, которое выходит за рамки их обычных ежедневных колебаний и приводит к изменению режима используемой терапии [2]. 

Обострение ХОБЛ – одна из самых частых причин обращения больных за неотложной медицинской помощью [3]. Частое развитие обострений у больных ХОБЛ приводит к длительному ухудшению (до нескольких недель) показателей функции дыхания и газообмена [4], более быстрому прогрессированию заболевания [5], существенному снижению качества жизни [6] и сопряжено со значительными экономическими расходами на лечение [7]. Более того, респираторные инфекции у больных ХОБЛ приводят к декомпенсации сопутствующих хронических заболеваний [8]. 

Тяжелое обострение заболевания – основная причина смерти больных ХОБЛ [9]. Госпитальная летальность у пациентов, поступивших в стационар с обострением ХОБЛ, проявляющимся гиперкапнией и ацидозом, составляет приблизительно 10% [10]. Через год после выписки у пациентов, которым требовалось респираторная поддержка, летальность достигает 40%, а смертность от всех причин через три года после госпитализации составляет около 50% [9–13].

ХОБЛ подразделяется на отдельные подтипы или фенотипы, в основе которых лежат характеристики или их комбинации, описывающие различия между пациентами с ХОБЛ, связанные с клинически значимыми исходами [14]. То есть знание потенциальных фенотипов ХОБЛ позволяет использовать более подходящие методы лечения больных. В ходе трехлетнего наблюдательного исследования ECLIPSE (Evaluation of COPD Longitudinally to Identify Predictive Surrogate Endpoints) с участием 2138 пациентов с ХОБЛ была не только подтверждена прямая корреляция между частотой обострений и тяжестью бронхообструкции, но и показана правомерность выделения фенотипа «ХОБЛ с частыми обострениями» [1]. 

В ходе исследования обострения ХОБЛ определялись как клинически значимые события, потребовавшие назначения пациентам либо терапии антибиотиками, либо системными глюкокортикостероидами (ГКС), либо их комбинации. Согласно результатам исследования тяжесть и частота обострений ХОБЛ были прямо пропорциональны тяжести ХОБЛ. Частота обострений в течение первого года возрастала от 0,85 на одного пациента в год при стадии II ХОБЛ до 1,34 при стадии III ХОБЛ и до 2,0 при стадии IV ХОБЛ. Оказалось, что даже при умеренно выраженном нарушении функции легких – II  стадия ХОБЛ по классификации GOLD у значительной части больных (22%) уже имели место частые обострения (≥ 2 обострений в год). Частые обострения были отмечены у 33% пациентов со стадией III ХОБЛ и у 47% со стадией IV ХОБЛ (рис. 1). Предрасположенность к развитию обострений в период наблюдения была довольно стабильной характеристикой пациентов. Так, среди больных, перенесших ≥ 2 обострений в первый год, около 60% во второй год наблюдения также имели частые обострения. Из этих пациентов около 70% имели частые обострения в течение третьего года наблюдения. 

Лучшим предиктором развития обострений ХОБЛ независимо от стадии ХОБЛ оказалось их наличие в анамнезе. Таким образом, фенотип «ХОБЛ с частыми обострениями» был ассоциирован с более тяжелым течением заболевания, наличием в анамнезе предшествовавших обострений ХОБЛ, а также наличием в анамнезе гастроэзофагеального рефлюкса, сниженным качеством жизни пациентов и повышенным содержанием лейкоцитов периферической крови. Результаты исследования подтвердили предыдущие работы о влиянии тяжести ХОБЛ на частоту и тяжесть обострений. Пациенты с более частыми обострениями ХОБЛ, часть из которых относится к более ранним стадиям ХОБЛ, представляют особый фенотип повышенной восприимчивости (предрасположенности) к развитию обострений, который остается относительно стабильным в течение длительного периода. Такую характеристику пациентов необходимо учитывать при разработке стратегии профилактики обострений ХОБЛ. 

Влиянию частоты обострений на течение ХОБЛ было посвящено недавно опубликованное крупное популяционное исследование S. Suissa и соавт., проведенное в канадской провинции Квебек (Quebec) [15]. Целью исследования стало изучение долгосрочного профиля изменения тяжелых обострений ХОБЛ с течением времени, а также их ассоциации с летальностью больных. В исследовании участвовали пациенты с ХОБЛ, принимавшие какие-либо респираторные препараты в момент первого тяжелого обост­рения ХОБЛ, которое определяли как обострение, потребовавшее госпитализации. В конечном итоге из базы пациентов, принимавших респираторные препараты в период с 1990 по 2005 г. (n = 1 410 211), была сформирована исследуемая когорта больных (n = 73 106). Общая длительность наблюдения составила 17 лет.

В течение периода наблюдения 33 166 пациентов перенесли как минимум одно тяжелое обострение ХОБЛ, умерло около 50 580 пациентов. Средняя частота тяжелых обострений ХОБЛ составила 37,8 на 100 пациентов в течение первого года, а летальность – 19,2 на 100 пациентов. После первого тяжелого обострения медиана времени до следующего эпизода обострения составляла в среднем 5,4 года, а после девятого обострения этот период сокращался до 0,2 месяца, то есть время между следующими друг за другом тяжелыми обострениями стремительно сокращалось с каждым новым эпизодом обост­рений. В то же время риск развития последующего обострения значительно возрастал с каждым новым обострением – от трехкратного после второго перенесенного обострения до 24-кратного после десятого обострения по сравнению с риском после первого обострения. 

Риск летального исхода возрастал по мере увеличения числа перенесенных обострений: после второго тяжелого обострения ХОБЛ летальность была в 1,9 раза выше, чем после первого обострения, а после десятого обострения – в 4,5 раза выше. Летальность после тяжелого обострения ХОБЛ была максимальной (40 случаев на 10 000 пациентов в день) в течение первой недели после по­ступления больных в стационар и постепенно снижалась в течение последующих трех месяцев (до пяти случаев на 10 000 пациентов в день). 

Данное исследование расширяет традиционные знания о последствиях обострений ХОБЛ, поскольку позволяет проследить эволюцию тяжелых обострений с течением длительного периода наблюдения. В целом данный анализ указывает, что течение ХОБЛ можно разделить на две фазы: начальный период – около пяти лет, во время которого риск последующего обострения относительно стабилен, и второй период, во время которого обострения ХОБЛ становятся все более частыми и значительно возрастает риск летального исхода. Таким образом, авторы данного исследования указывают, что после первой госпитализации больного ХОБЛ по поводу обострения существует так называемое окно возможностей, в котором мероприятия по профилактике последующих обострений могут быть особенно эффективны. 

Большинство обострений ХОБЛ сопровождается усилением системного воспаления, повышением уровней фибриногена и интерлейкина (ИЛ) 6 в крови, что прямо или косвенно способно приводить к усилению тромбообразования и возрастанию риска развития сердечно-сосудистых заболеваний у больных ХОБЛ [16, 17]. 

В исследовании G.C. Donaldson и соавт. в крупной когорте больных с обострением ХОБЛ (n = 25 857) на протяжении двух лет отслеживались такие сердечно-сосудистые события, как инфаркт миокарда (ИМ) и инсульты (инфаркты головного мозга, тромбозы церебральных сосудов, транзиторные ишемические атаки) [18]. Под обострением ХОБЛ подразумевалось любое событие, повлекшее пероральное назначение системных ГКС или антибиотиков. Уровень заболеваемости ИМ и инсультом у больных с обострением ХОБЛ составил 1,1 и 1,4 соответственно на 100 пациентов в год. У 426 больных ХОБЛ выявлено 524 случая ИМ и у 482 пациентов с ХОБЛ 633 случая ишемического инсульта. Оказалось, что частота всех обострений была достоверно выше у пациентов, перенесших ИМ, по сравнению с больными без ИМ. У пациентов, перенесших инсульт, частота обострений ХОБЛ, определенных по назначению системных ГКС, была достоверно выше, чем у тех, у кого не было инсульта. Отношение риска (ОР) ИМ было значимо выше в 1–5-й дни обострений (ОР 2,2; 95% доверительный интервал (ДИ) 1,1–4,7; p = 0,03), а каждые последующие пять дней это отношение ступенчато снижалось на всем протяжении времени, хотя различия и не достигали достоверных значений по сравнению с исходными рисками развития ИМ (рис. 2). 

Таким образом, в данном исследовании впервые продемонстрировано, что обострение ХОБЛ ассоциировано с достоверным более чем двукратным увеличением ОР развития ИМ в первые пять дней после обострения и 1,26-кратным увеличением ОР развития ишемического инсульта или транзиторной ишемической атаки в первые 49 дней после обострения. Это можно объяснить не только общими факторами риска развития ХОБЛ и сердечно-сосудистых заболеваний, но и усилением системного воспаления вслед за обострением ХОБЛ, а также каскадом патофизиологических реакций. Так, обострение влечет за собой гиперпродукцию секрета в бронхиальном дереве и усиление бронхоконстрикции, что приводит к развитию альвеолярной гипоксии, повышению давления в легочной артерии и нагрузки на правые отделы сердца [19]. Дополнительный вклад вносит повышение постнагрузки на сердце вследствие динамической гиперинфляции и усиление стимуляции бета-2-рецепторов из-за роста потребности в бета-2-агонистах на фоне обострения ХОБЛ [19]. Полученные данные подчеркивают необходимость рациональной терапии ХОБЛ как в стабильной фазе, так и в фазе обострения для снижения риска сердечно-сосудистых событий. 

C.L. Chang и соавт. в проспективном исследовании изучали прогностическую роль «кардиальных биомаркеров» (NT-proBNP, тропонин Т) при обострении ХОБЛ [20]. В исследовании участвовали 250 пациентов с обострением ХОБЛ. Уровень NT-proBNP был повышен (> 220 пмоль/л) у 26% больных, уровень тропонина Т (> 0,03 мкг/л) у 16,6%. У пациентов с ХОБЛ с повышенными уровнями NT-proBNP и тропонина Т 30-дневная летальность была в 15 раз выше, чем у пациентов с нормальными значениями обоих маркеров. Уровни NT-proBNP и тропонина Т прогнозировали 30-дневную летальность независимо от маркеров тяжести хронического заболевания и снижения физиологических резервов пациентов (параметров функции легких, индекса массы тела и возраста), а также клинических и лабораторных показателей тяжести обострения (PaCO2 и баллы шкалы CURB-65). Результаты данного исследования свидетельствуют о том, что плохой прогноз при обострении ХОБЛ может быть обусловлен кардиальными причинами и, возможно, активное лечение сердечных заболеваний позволит улучшить прогноз таких пациентов. 

Одна из наиболее известных классификаций тяжести обострений ХОБЛ представлена в табл. 1 [21].

Относительно недавно J. Steer и соавт. разработали новую шкалу для оценки прогноза пациентов с обострением ХОБЛ, госпитализированных в стационар [22]. На основе анализа данных 920 больных было выделено пять наиболее сильных предикторов летального исхода: выраженность одышки по шкале MRCD, эозинопения периферической крови (< 0,05 клеток × 109/л), признаки консолидации паренхимы легких по данным рентгенографии грудной клетки, ацидоз крови (pH < 7,3) и мерцательная аритмия. Перечисленные признаки были объединены в шкалу DECAF (по аббревиатуре первых букв в английской транскрипции) (табл. 2). Данная шкала была валидизирована в проспективном исследовании и продемонстрировала отличную дискриминационную способность для предсказания летального исхода во время обострения ХОБЛ (рис. 3) (площадь под характеристической кривой 0,86; 95% ДИ 0,82–0,89). В подгруппе пациентов с обострением ХОБЛ и пневмонией (n = 299) шкала DECAF оказалась более сильным предиктором летальности по сравнению со шкалой CURB-65. Таким образом, новая шкала DECAF признана простым и эффективным инструментом для предсказания неблагоприятного прогноза у больных с тяжелым обострением ХОБЛ, что позволяет улучшить организацию помощи больным и, вероятно, исходы терапии.

Недавно появились работы, по­священные не только выделению фенотипов стабильного течения ХОБЛ, но описанию фенотипов обострений ХОБЛ [23, 24]. M. Bafadhel и соавт. провели исследование, целью которого стало изучение биологических фенотипов обострений и выявление биомаркеров, ассоциированных с клиническими фенотипами обострений [23]. В данное проспективное обсервационное исследование было включено 145 пациентов с ХОБЛ (средний возраст 69 лет, стаж курения 49 пачко/лет). За 12 месяцев наблюдения у 86 пациентов зафиксировано 182 обострения ХОБЛ. В ходе анализа определены четыре биологических кластера обострений ХОБЛ: обострения, ассоциированные с бактериями (35%), обострения, ассоциированные с эозинофилией мокроты (24%), обострения, ассоциированные с вирусами (34%) и маловоспалительные обострения (11%).  Данные фенотипы обострений не различались по клинической картине, но отличались этиологией и выраженностью воспаления в нижних дыхательных путях (рис. 4). Обострения, ассоциированные с бактериями, характеризовались увеличением числа нейтрофилов в мокроте и периферической крови, повышением уровня микробной нагрузки. Наиболее значимым биомаркером бактериальных обострений был ИЛ-1-бета мокроты (площадь под ROC-кривой 0,89), пороговое значение 125 пг/мл (чувствительность 90%, специфичность 80%). Лучшим сывороточным биомаркером оказался С-реактивный белок (СРБ) (площадь под ROC-кривой 0,65), пороговое значение 10 мг/л (чувствительность 60%, специфичность 70%). Наиболее значимым биомаркером при обострениях, ассоциированных с вирусами, оказался хемокин CXCL10 сыворотки крови (площадь под ROC-кривой 0,76), пороговое значение 56 пг/мл (чувствительность 75%, специфичность 65%). Наиболее чувствительным и специфичным маркером для определения эозинофилии мокроты во время обострений была эозинофилия периферической крови (площадь под ROC-кривой 0,85) с пороговым значением 2% (чувствительность 90%, специфичность 60%).

Таким образом, в исследовании были определены четыре «биологических» фенотипа обострений ХОБЛ, неразличимых клинически, но дифференцируемых по ряду высокочувствительных и специфичных биомаркеров с целью выделения наиболее значимых фенотипов обострений. Назначение антибактериальных препаратов показано пациентам с обострениями, ассоциированными с бактериями, с более высокими уровнями ИЛ-1-бета в мокроте и CРБ в сыворотке крови. Безусловно, пока рано говорить о широком применении в повседневной клинической практике биомаркеров CXCL10 и ИЛ-1-бета, но уже сегодня возможно рутинное определение эозинофилии крови и СРБ сыворотки. 

Целью исследования S.D. Aaron и соавт. стало изучение особенностей начала и течения обострений ХОБЛ, основанное на оценке продолжительности симптомов [24]. Были проанализированы данные дневников 212 пациентов с ХОБЛ с ежедневным описанием симптомов в течение двух лет, наблюдавшихся в поликлиниках Лондона. За период наблюдения зафиксировано 4439 эпизодов ухудшения респираторных симптомов по сравнению с исходным уровнем. 55% эпизодов разрешились спонтанно, 45% событий привели к обострению ХОБЛ.

Авторы выделили два фенотипа обострения ХОБЛ – с внезапным и постепенным началом. Из 1995 эпизодов обострений ХОБЛ 56% случаев были внезапными и пик симптомов был зафиксирован в тот же день (рис. 5). Постепенным началом характеризовались 44% обострений, средняя продолжительность интервала от начала до пика обострения составила четыре дня. У пациентов с внезапным началом обострения отмечался бóльший среднесуточный балл симптомов (7,86 по сравнению с 6,55 балла, р < 0,001), балл пика симптомов (10,7 по сравнению с 10,2 пункта, р = 0,003), ранний пик симптомов (4,5 по сравнению с 8 днями, р < 0,001) и короткая длительность обострения (11 по сравнению с 13 днями, р < 0,001). 

Вирусные или бактериальные симптомы ассоциировались с внезапными обострениями. Курильщики, как правило, были более подвержены риску внезапного обострения, но без достоверной разницы. Многофакторный анализ показал, что постепенное начало обострения было достоверно связано с большей длительностью обострения (OР 1,28; 95% ДИ 1,06–1,54; р = 0,010). Выводы, сделанные авторами, очень важны для клинической практики обострений ХОБЛ. У пациентов с внезапным началом мало времени для обращения за медицинской помощью, что требует оперативного принятия решений по ведению таких пациентов.