Гендерные особенности обострений хронической обструктивной болезни легких

Таблица 1. Сравнение симптомов пациента по полу (средний ± SD) [20]

Таблица 2. Гендерные различия в кластерах симптомов [20]

Введение

Последнее десятилетие особый интерес вызывает гендерный подход к диагностике и лечению различных заболеваний. Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) – не исключение. В женской популяции увеличивается распространенность заболевания, равно как и частота госпитализаций по поводу его обострений. Кроме того, число женщин, умерших от ХОБЛ, в ряде стран, например в США, в настоящее время превышает число мужчин [1]. Между тем, как показывают исследования, врачи по-прежнему с большей вероятностью правильно диагностируют ХОБЛ у мужчин. Подтверждение тому – результаты анкетирования 200 врачей первичной медико-санитарной помощи, которым были представлены два гипотетических случая пациентов-курильщиков обоего пола, предъявлявших жалобы на кашель и одышку [2]. Врачей попросили установить предварительный диагноз. ХОБЛ в качестве наиболее вероятного диагноза значительно чаще фигурировала в мужском сценарии истории болезни, чем в женском, – 64,6 против 49%. После получения спирометрических данных различия в частоте диагностики ХОБЛ между мужчинами и женщинами сократились – 76 и 64,6% соответственно. Эти данные свидетельствуют о гиподиагностике ХОБЛ среди женщин и соответственно об отсутствии адекватной терапии.

Курение – главный фактор риска развития ХОБЛ независимо от пола. Но при одинаковой интенсивности курения женщины имеют более высокий риск нарушения функции легких, у них отмечаются более выраженные одышка и снижение качества жизни [3, 4]. Вопрос об участии биологических, физиологических или социальных факторов в формировании подобных различий только начинает изучаться.

Накапливаются данные, что у мужчин и женщин могут иметь место фенотипические различия в реакции на табачный дым. При этом мужчины более склонны к эмфизематозному фенотипу. У женщин преобладает бронхитический вариант [5]. Воспалительная природа ХОБЛ сомнений не вызывает. Ряд исследователей не исключают, что гендерные особенности иммунного ответа могут быть ответственны за различия в течении как заболевания, так и его обострений.

Несомненно, ответы на эти вопросы должны оптимизировать программы лечения и профилактики ХОБЛ.

Гендерная эпидемиология обострений ХОБЛ

Гендерные особенности обострений ХОБЛ анализировали в исследовании COPDGene («Генетическая эпидемиология ХОБЛ»). В программу были включены 2500 настоящих и бывших курильщиков. Результаты исследования показали, что женский пол увеличивает риск развития ХОБЛ тяжелого течения в три раза, в том числе за счет частых обострений [6, 7]. Исследование COPDGene также показало, что ХОБЛ у женщин развивается значительно раньше, чем у мужчин [7]. По сравнению с пожилыми пациентами с ХОБЛ у лиц с ранним началом заболевания зафиксировано значительно меньшее воздействие табачного дыма с точки зрения интенсивности курения. Это означает, что индекс курения – не единственный фактор развития ранней ХОБЛ. Следовательно, необходимо учитывать дополнительные факторы, в частности гендерные особенности [8].

Гендерные особенности воспаления

Уточнение роли подтипов иммунных клеток и медиаторов воспаления имеет центральное значение для выделения фенотипов ХОБЛ и разработки персонализированного лечения.

Воспаление – наиважнейший компонент патогенеза ХОБЛ – характеризуется увеличением количества макрофагов, нейтрофилов и Т-лимфоцитов в легких. Т-лимфоциты в основном представлены CD8+ T-цитотоксическими клетками (Tc), но CD4+ Th-клетки (T-helper) также участвуют в процессе воспаления. Клетки CD8+ способны разрушать паренхиму легких за счет собственной цитолитической активности, в то время как клетки CD4+ участвуют в воспалительном процессе опосредованно, активируя другие иммунные клетки, за счет синтеза цитокинов: интерлейкина (ИЛ) 2, интерферона (ИФН) гамма и фактора некроза опухоли (ФНО) альфа [9]. Для запуска каскада воспалительной реакции клетки Th1/Tc1 экспрессируют CXCR3- и CCR5-рецепторы.

Установлено, что более высокая экспрессия CCR5 на CD8+ Т-клетках у женщин непосредственно влия­ет на развитие воспаления в нижних дыхательных путях при обострении ХОБЛ [10].

Доказана роль женских половых гормонов в поддержании окислительного стресса в легких, который способствует прогрессированию заболевания и увеличению частоты обострений [11]. Так, хроническое воздействие сигаретного дыма на экспериментальных животных (мышей) ассоциируется с более быстрым развитием эмфизематозных изменений у самок, но не самцов.

Повышенный уровень эстрадиола способствует существенному увеличению экспрессии CYP (цито­хрома Р450) и, как следствие, накоплению промежуточных метаболитов сигаретного дыма, что в свою очередь приводит к окислительному стрессу и большему повреждению дыхательных путей [12]. Эта концепция подтверждается на экспериментальных мышах. Показано, что легкие самок мышей в отличие от легких самцов более восприимчивы к нафталину – значимому компоненту сигаретного дыма [13].

Легочное воспаление при ХОБЛ приобретает черты системности [14]. При этом у больных ХОБЛ в крови выявляется повышенный уровень цитокинов (ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-альфа, ИЛ-1-бета), адипокинов (лептин), белков острой фазы (С-реактивного белка, фибриногена, сурфактантного протеина D, сывороточного амилоида А), клеточных элементов (нейтрофилов, лимфоцитов, моноцитов) [15–17]. При стабильном течении заболевания отмечается высокий уровень провоспалительных цитокинов, при обострении он возрастает в несколько раз. При этом имеет место гендерный разрыв в уровне продуцируемых маркеров воспаления. Так, у женщин отмечается достоверный рост частоты гиперфибриногенемии и повышения скорости оседания эритроцитов на фоне увеличения степени тяжести ХОБЛ [18]. Указанные особенности лабораторных проявлений ХОБЛ подтверждают половой диморфизм воспалительного ответа.

Установленные закономерности провоспалительных цитокинов при обострении ХОБЛ у пациентов с анемией влияют на продолжительность обострения, а также на прогноз заболевания [19].

Гендерные различия симптоматики обострений ХОБЛ

У пациентов с ХОБЛ наблюдаются различные симп­томы, такие как одышка, кашель, мокрота, ощущение стеснения в груди, плохое качество сна, усталость, слабость, тревожность и депрессия. Один из методов изучения клинической картины любого заболевания состоит в объединении связанных друг с другом симп­томов в кластеры. Симптомы, объединенные в один кластер, относительно независимы от других кластеров и, как правило, имеют единый механизм развития.

В этой связи представляют интерес результаты перекрестного исследования по оценке девяти симптомов ХОБЛ: одышки, кашля, мокроты, стеснения в груди, качества сна, усталости, хрупкости, тревожности и депрессии [20].

В таблице 1 представлены гендерные различия в отношении частоты встречаемости девяти различных симптомов ХОБЛ [20]. По сравнению с мужчинами женщины сообщают о более высоком уровне тревоги, депрессии и плохом сне, но эти различия статистически незначимы. Более значимые гендерные различия отмечаются при анализе выраженности кашля и мокроты. Эти симптомы наиболее характерны для пациентов мужского пола.

В таблице 2 указаны характерные кластеры симптомов у больных ХОБЛ. У женщин выделено два кластера: так называемый кластер настроения (тревога, депрессия, плохой сон, усталость и слабость) и кластер респираторных симптомов (ощущение стеснения в груди, одышка, кашель и выделение мокроты) [20].

У мужчин идентифицировано три кластера: клас­тер респираторных симптомов (стеснение в груди, одышка, плохой сон, усталость и слабость), кластер симптомов настроения (включая тревогу и депрессию) и кластер симптомов кашля [20].

Кластер респираторных симптомов выделен и у мужчин, и у женщин. Но влияние одышки на качество жизни зависит не только от степени дисфункции легких, но и от эмоциональной реакции пациента, а также интерпретации ощущения. Например, ограничения в осуществлении физической нагрузки у пациентов с ХОБЛ в большей степени связаны со степенью эмоционального стресса, вызванного одышкой, чем с интенсивностью самой одышки [21]. Нейробиологические исследования показывают, что женщины проявляют более высокую внутреннюю чувствительность ко всем патологическим ощущениям, включая одышку [22]. Нейровизуализационные исследования также демонстрируют гендерные различия в корковой обработке патологических стимулов [23].

У женщин отмечаются более высокий уровень тревоги и депрессии, худшее качество жизни [24]. Тревога и депрессия особенно выражены у пациенток с ХОБЛ, нуждающихся в стационарном лечении. Для них также характерен риск повторных госпитализаций [25].

Влияние анемии на степень тяжести обострения ХОБЛ

В развитии анемии при ХОБЛ задействовано несколько механизмов. Среди наиболее значимых – стимуляция провоспалительными цитокинами продукции гепсидина, уменьшающего всасывание железа в кишечнике; активное связывание трансферрина белками острой фазы и, как следствие, ингибирование захвата железа клетками-предшественниками эритропоэза; снижение чувствительности эритроидного ростка к эритропоэтину под влиянием ИЛ-1 и ФНО-альфа, уменьшение рецепторов к эритропоэтину под влиянием свободных радикалов, продуцируемых при оксидативном стрессе, перераспределение железа в клетки макрофагальной системы и сокращение его использования эритроидными клетками костного мозга [26].

Анемия усугубляет легочные проявления ХОБЛ при обострении за счет усиления локальной и системной воспалительной реакции. При этом не установлено минимальное допустимое значение уровня гемоглобина при ХОБЛ. A. Chambellan и соавт. сообщают, что каждое увеличение гематокрита на 5% связано с улучшением выживаемости [26].

Среди больных ХОБЛ железодефицитная анемия встречается чаще у женщин, причем у них заболевание обычно характеризуется средней степенью тяжести. Для мужчин характерно легкое течение анемии.

Доказано, что пациенты с анемией чаще нуждаются не только в гемотрансфузии, но и в респираторной поддержке (неинвазивной и инвазивной) [27]. Смертность на фоне анемии выше [28].

Подходы к лечению

Отказ от курения, безусловно, основной немедикаментозный метод лечения пациентов с ХОБЛ. Исследования показывают, что женщины, окончательно отказавшиеся от курения, в течение года демонстрируют улучшение функциональных параметров: в 2,5 раза выше, чем у мужчин [29]. И наоборот, субъективные ощущения уменьшения одышки у мужчин снижаются при ограничении количества выкуриваемых сигарет [30].

Больные ХОБЛ независимо от пола недостаточно информированы о лечении обострений [31]. В одном из исследований дозы бета-2-агонистов и антихолинергических лекарственных средств до прибытия скорой помощи были низкими в обеих группах. Сообщалось также о бо´льших трудностях при использовании ингаляторов у женщин, чем у мужчин. Ошибки в технике ингаляции, выявленные с помощью прямого наблюдения за работой испытуемых, были одинаково высокими и у женщин, и у мужчин [32].

X. Li и соавт. провели анализ для оценки возможных гендерных различий при бронходилатации на примере ипратропия бромида у пациентов с ХОБЛ. После четырех месяцев лечения ипратропия бромидом улучшение объема форсированного выдоха за первую секунду было в два раза выше у женщин, чем у мужчин, и более высокий процент пациенток достиг минимальной клинически значимой разницы по сравнению с пациентами мужского пола [33]. Интересно, что у женщин бронхолитический эффект обратно пропорционален индексу массы тела (ИМТ), тогда как у мужчин влияние ИМТ незначительно.

Анализ исследования Европейского респираторного общества по хронической обструктивной болезни легких (EUROSCOP) показал, что трехлетняя терапия будесонидом 400 мкг снижает выраженность симптомов мокроты (отношение шансов 0,66; 95%-ный доверительный интервал (ДИ) 0,52–0,83; p < 0,05) у мужчин, но не у женщин. По окончании лечения не обнаружено изменений в распространенности хрипов, одышки и симптомов кашля в зависимости от пола [34].

В подгрупповом анализе четырехлетнего исследования UPLIFT («Понимание потенциального долгосрочного воздействия тиотропия») установлено, что на фоне ингаляций тиотропия бромидом в дозе 18 мкг снижается риск первого обострения как у мужчин (отношение рисков (ОР) 0,87; 95% ДИ 0,81–0,93; p < 0,05), так и у женщин (ОР 0,83; 95% ДИ 0,74–0,94; p < 0,05) по сравнению с плацебо, а также количество обострений на пациенто-год у мужчин (с 0,82 ± 0,02 до 0,71 ± 0,02; p < 0,005) и женщин (с 0,92 ± 0,04 до 0,77 ± 0,03; p < 0,005) [35, 36].

Анализ влияния комбинации индакатерола (ИНД) и гликопиррония (ГЛИ), а также флутиказона (ФЛУ) и сальметерола (САЛ) на обострения ХОБЛ (FLAME) показал, что у мужчин с ХОБЛ средней и тяжелой степени эффективность комбинации ИНД/ГЛИ 110/50 мкг, применяемой в течение года, превосходит таковую ФЛУ/САЛ 500/50 мкг в снижении среднегодовой частоты среднетяжелых/тяжелых обострений (ОР 0,81) [37]. По сравнению с ФЛУ/САЛ при использовании комбинации ИНД/ГЛИ увеличивается время до первого среднетяжелого/тяжелого обострения у мужчин (ОР 0,79; 95% ДИ 0,70–0,89; p < 0,001) и женщин (ОР 0,76; 95% ДИ 0,63–0,91; p < 0,01) [37].

Результаты рандомизированного исследования рофлумиласта в профилактике обострений ХОБЛ на фоне комбинированной терапии показали, что ингибитор фосфодиэстеразы рофлумиласт в дозе 500 мкг снижает частоту обострений средней и тяжелой степени у мужчин с ХОБЛ (ОР 0,82; 95% ДИ 0,73– 0,93; p < 0,01) по сравнению с плацебо. У женщин эффект наблюдается лишь через год терапии [38].

Заключение

По прогнозам мировых исследователей, заболеваемость ХОБЛ будет расти, особенно среди женщин [39]. В то же время у женщин данное заболевание диагностируется реже, что отражается на эффективности и своевременности лечения.

Поскольку природа ХОБЛ носит воспалительный характер, половой диморфизм иммунного ответа может также быть ответствен за гендерные различия в развитии обострений данного заболевания.

Исследования подтверждают наличие гендерных особенностей ответа на медикаментозную терапию. На фоне применения ипратропия бромида улучшение объема форсированного выдоха за первую секунду у женщин в два раза выше, чем у мужчин. ИНД/ГЛИ снижает количество обострений у мужчин, но не у женщин. Рофлумиласт способствует сокращению частоты обострений у мужчин, в то время как у женщин этот показатель снижается после года терапии.

Несмотря на существующие различия, текущие руководящие принципы диагностики и лечения мужчин и женщин с ХОБЛ одинаковы. Медицинским работникам важно признать гендерные различия при ведении пациентов с ХОБЛ, чтобы оптимизировать оценку, мониторинг и лечение данного заболевания. Необходимы дальнейшие исследования участия гендерных различий в развитии ХОБЛ и ответе на лечение. Исследования молекулярных основ обострений, фенотипических различий и иммунного ответа могут пролить свет на механизмы развития обострений. Дополнительные усилия должны быть направлены на улучшение диагностики и лечения ХОБЛ у женщин, чтобы обеспечить более эффективную и персонализированную терапевтическую помощь.