Фармакокинетика и фармакодинамика клопидогрела широко варьирует даже после исключения или учета влияния таких факторов, как генетический полиморфизм (CYP2C19, ABCB1, PON1), недостаточная приверженность к лечению, диета, курение, прием сопутствующих медика

Клопидогрел является пролекарством. Эстеразы разрушают порядка 85% всосавшегося клопидогрела, оставшиеся 15% превращаются в активный метаболит с участием ферментов системы цитохрома Р450 и, возможно, параоксоназы 1 (PON1). 

Вариабельность фармакокинетики и фармакодинамики клопидогрела может быть связана с его всасыванием (за счет особенностей диеты или полиморфизма гена транспортной молекулы ABCB1), курением (влияет на активность цитохромов Р450), полиморфизмом в генах CYP2C19, и, возможно, PON1, межлекарственным взаимодействием (ингибиторы протонного насоса, статины) и вариабельностью функционального статуса тромбоцитов до назначения клопидогрела. 

Цель: выявить, полностью ли определяется вариабельность фармакокинетики и фармакодинамики клопидогрела влиянием таких известных факторов, как генетический полиморфизм, сопутствующий прием медикаментов, диета, комплаенс, параметры образа жизни, влияющие на всасывание и метаболизм клопидогрела. 

В исследование были включены здоровые добровольцы (n=160) в возрасте от 20 до 53 лет, являющиеся гомозиготными носителями генотипа CYP2C19, характеризующегося экстенсивным метаболизмом клопидогрела (аллели CYP2C19 *2, *3, *4, *5, *6, *7, *8, *9, *10 и *17), с индексом массы тела от 18 до 30 кг/м2, не курящие в течение 6 недель, не получающие рецептурные лекарственные препараты в течение 4 недель, не получающие безрецептурные лекарственные препараты в течение 2 недель, не принимавшие продуктов, содержащих кофеин или алкоголь в течение 72 часов. Обследуемые лица получали стандартное питание, были ограничены в интенсивных физических нагрузках в течение периода обследования (10 дней). В течение 9 дней они получали клопидогрел 75 мг/сут; все это время производились измерения параметров его фармакокинетики и фармакодинамики. Добровольцы были генотипированы также по таким полиморфизмам, как CYP3A5 *3 и *6, ABCB 1 C3435T и PON 1 rs622 (A/G). 

Фармакокинетика активного метаболита клопидогрела варьировала от добровольца к добровольцу крайне широко (коэффициент вариабельности 33,8% для площади под кривой «время - концентрация» и 40,2% для максимальной концентрации в плазме). 

Такие показатели фармакодинамики, как VASP(вазодилататор-стимулированный P2Y12 фосфопротеин) - индекс реактивности тромбоцитов, максимальная агрегация тромбоцитов в ответ на АДФ (измеренная по максимальному светопропусканию), а также единицы функционального ответа P2Y12 тромбоцитов, измеренного с помощью прибора VerifyNow,также широко варьировали (индекс вариабельности от 32 до 53%). 

После исключения влияния таких параметров, как носительство полиморфизмов в гене CYP2C19, недостаточная приверженность к лечению, диета, курение, прием сопутствующих медикаментов, все идентифицированные факторы (пол, возраст, масса тела, количество тромбоцитов, гематокрит, носительство полиморфизмов в генах CYP3A5 , ABCB 1 и PON 1) определяли вариабельность фармакокинетики на 18%, а вариабельность фармакодинамических показателей – на 32-65% (вариабельность АДФ-индуцированного ответа через рецептор P2Y12 по методике VASP на 48%, агрегации тромбоцитов в богатой тромбоцитами плазме – на 35%, в цельной крови – на 65%). Высокая вариабельность АДФ-индуцированного ответа через рецептор P2Y12 по методике VASP может быть обусловлена вариабельностью молекул – посредников между рецептором P2Y12 и молекулой VASP: аденилатциклазы, протеинкиназы А, белка Gαi. 

Результаты исследования свидетельствуют о том, что терапевтические стратегии назначения клопидогрела, основанные на генотипировании по полиморфизмам в гене CYP2C19 не исключают повышенного риска ССО у пациентов с высокой реактивностью тромбоцитов на фоне лечения. 

Высокая реактивность тромбоцитов (хотя бы по 1 из критериев) на фоне лечения была выявлена у 45% добровольцев. 

Носительство полиморфизмов в генах CYP3A5 , ABCB 1 и PON 1 не ассоциировалось с вариабельностью фармакокинетики и фармакодинамики клопидогрела. По данным проведенного ранее полногеномного исследования было показано, что вариабельность тромбоцитарного ответа после назначения клопидогрела значимо зависит от генотипа, однако СYP2C19 определяет эту вариабельность только на 12%. 

Максимальная концентрация активного метаболита клопидогрела и площадь под кривой «время – концентрация» активного метаболита клопидогрела менее, чем на 40% определяли агрегацию тромбоцитов, определенную на устройстве VerifyNow. Это может объясняться тем обстоятельством, что собственно агрегация тромбоцитов значительно удалена по каскаду реакций от активации рецепторов P2Y12, которая блокируется клопидогрелом, и зависит также от плотности гликопротеинов IIb-IIIa на мембране, концентрации фибриногена, количества тромбоцитов и межклеточного взаимодействия. VASP дистальнее рецептора P2Y12, но проксимальнее собственно процессов агрегации в биохимическом каскаде. Вариабельность ответа от P2Y12 до VASP довольно низка (4-14%); значит, основная вариабельность ответа на клопидогрел обусловлена процессами «дистальнее» VASP по каскаду реакций, заканчивающемуся агрегацией тромбоцитов. 

Фармакокинетика и фармакодинамика клопидогрела широко варьирует даже после исключения или учета влияния таких факторов, как генетический полиморфизм (CYP2C19, CYP3A5, ABCB1, PON1), недостаточная приверженность к лечению, диета, курение, прием сопутствующих медикаментов (включая ингибиторы протонного насоса), а также предсуществующая вариабельность функции тромбоцитов. Причины такой вариабельности пока не известны, но в будущем могут стать терапевтической мишенью. 

A. L. Frelinger, D. L. Bhatt, R.D. Lee et al. Clopidogrel Pharmacokinetics and 

Pharmacodynamics Vary Widely Despite Exclusion or Control of Polymorphisms (CYP2C19, ABCB1, PON1), Noncompliance, Diet, Smoking, Co-Medications 

(Including Proton Pump Inhibitors), and Pre-Existent Variability in Platelet Function. J Am Coll Cardiol 2013;61:872–9.