Синтез альцгеймерического белка в нейронах можно замедлить

http://compulenta.computerra.ru/ | 09.12.2013

Удалось выяснить, почему не действовали лекарства от болезни Альцгеймера, предназначенные для подавления работы фермента, производящего патогенный белок. Просто они заодно стимулировали обратный процесс, запускающий синтез вредного белка.

В любом разговоре о болезни Альцгеймера неизбежно заходит речь о бета-амилоиде — белке, образующем так называемые альцгеймерические бляшки. Он, а также тау-белок могут принимать нерастворимую форму, формируя массивные белковые отложения. Бета-амилоид и тау-белок считаются главными молекулярными причинами болезни, хотя о том, как именно они действуют, среди учёных до сих пор согласья нет. Самой популярной (или во всяком случае самой известной) точкой зрения считается та, согласно которой именно эти массивные белковые отложения и есть причина гибели нейронов.

А вот по другим данным выходит, что бета-амилоид начинает вредить нейронам ещё до того, как его накопится достаточно, чтобы образовать осадок. Например, есть версия, что бета-амилоид и тау-белок запускают гены клеточного цикла и что именно это губит клетки. По другой гипотезе, бета-амилоид вмешивается в регуляцию глюкозного обмена — причём срабатывает тут именно растворимая форма белка, а не пресловутые бляшки.

Кровеносный сосуд мозга, окружённый бета-амилоидными отложениями (фото Zerd).

Но, как бы то ни было, учёные сходятся на том, что вся проблема в бета-амилоиде, растворимом или нет. Надо сказать, что изначально в клетках синтезируется не сам бета-амилоид, а его предшественник, и расщепляется он до собственно патогенного бета-амилоида ферментом бета-секретазой. И, разумеется, исследователи неоднократно пытались как-то воздействовать на этот фермент, чтобы он не производил бета-амилоид.

Предотвратить появление патогенного белка можно, если держать фермент и предшественник бета-амилоида в разных частях клетки. (Так обычно и обстоят дела в здоровых нейронах.) Внутриклеточной локализацией бета-секретазы и предшественника бета-амилоида можно управлять с помощь ферментов-киназ семейства ROCK. Действовать на них в этом смысле пытались неоднократно, но никакого эффекта (неясно почему) на производство бета-амилоида это не оказывало.

Понять, в чём проблема, удалось исследователям из Университета Эмори (США). В издании Journal of Neuroscience они пишут, что большинство веществ, действующих на киназы ROCK, влияют сразу на два фермента — ROCK1 и ROCK2. Между тем на динамику бета-амилоида эти два белка оказывают взаимно противоположное действие: если выключение гена ROCK2 вызывает снижение уровня бета-амилоида, то выключение ROCK1, наоборот, аукается повышением уровня бета-амилоида. Действительно, у людей с синдромом Альцгеймера на его начальных этапах в нервной ткани повышена именно концентрация ROCK2. Но если альцгеймерические нервные клетки обрабатывали ингибиторами этих киназ, оба эффекта накладывались друг на друга и полезное действие нивелировалось.

Однако исследователи вовсе не ограничились выяснением различий между двумя ферментами: они также описывают действие некоего вещества, которое специфичным образом подавляло только ROCK2. При добавлении этого ингибитора к нейронам, предрасположенным к повышенному синтезу бета-амилоида, бета-секратаза отводилась от своего сырья, предшественника бета-амилоида, а сам предшественник направлялся в лизосомы, где, надо думать, переваривался.

Однако говорить о готовом лекарстве против болезни Альцгеймера пока рано. Этот самый специфичный ингибитор удалось проверить и на культурах клеток, и на животных — но в случае с животными эффекта удавалось добиться, если вещество вводили прямо в мозг. Проблема, очевидно, в том, что это соединение не может преодолеть гематоэнцефалический барьер. Так что учёным предстоит решать, как провести это потенциальное лекарство сквозь него, а заодно проверить, нет ли у препарата побочных эффектов.

Подготовлено по материалам Университета Эмори.