Миастения у женщин репродуктивного возраста: планирование и ведение беременности и родов

Введение

Миастения является аутоиммунным заболеванием, характеризующимся образованием антител к различным антигенным мишеням периферического нейромоторного аппарата и проявляющимся патологической утомляемостью определенных групп мышц. Чаще миастенией страдают молодые женщины, в связи с чем вопросы планирования беременности и ведения пациенток в родах приобретают особую актуальность.

Совершенствование методов диагностики и лечения миастении способствовало улучшению качества жизни больных вплоть до полной компенсации нарушенных функций, что в свою очередь привело к увеличению частоты наступления беременности. Поскольку данная патология влияет на жизнь женщины, течение беременности и способность вынашивания здоровых детей, требуется детальное рассмотрение вопросов ведения беременности и родов. Недостаточно изученными остаются вопросы, связанные с особенностями дебюта заболевания во время беременности и в послеродовом периоде, этиопатогенетические аспекты транзиторной неонатальной миастении, которая развивается лишь у трети новорожденных при абсолютной проходимости антител через плаценту [1, 2].

Материал и методы

Использованы данные электронных библиотек CYBERLENINKA, eLibrary, Google Scholar, базы PubMed. Отобраны монографии, научные обзоры, когортные исследования, а также клинические случаи с описанием способов ведения беременных с миастенией. Поиск необходимой литературы осуществлялся по ключевым словам: гендерные особенности миастении (gender characteristics of myasthenia gravis), миастения у женщин (myasthenia gravis in women), беременность при миастении (pregnancy with myasthenia gravis), ведение родов при миастении (management of childbirth with myasthenia gravis). Заявленной цели соответствовали 50 научных публикаций.

Результаты и обсуждение

Трансформация аутоиммунных процессов во время беременности, очевидно, зависит от множества обстоятельств. Физиологическая беременность по своей сути является иммунодефицитным состоянием, обеспечивающим толерантность организма матери к плоду, который можно рассматривать как полусовместимый аллотрансплантант ввиду половинной генетической чужеродности, доставшейся от сперматозоида. С целью обеспечения этого иммунодефицитного состояния выделяется ряд гормонов и белков (прогестерон, плацентарный лактоген, альфа-фетопротеин (АФП)), подавляющих как локальные, так и общие иммунные реакции и обеспечивающих особенности течения ряда аутоиммунных патологий на фоне гестации [3, 4].

Гормональные изменения в организме женщины во время беременности видоизменяют течение миастенического процесса. Реципрокные взаимосвязи гипоталамо-гипофизарной и иммунной систем приводят к тому, что изменяющийся во время беременности гормональный фон влияет на иммунитет и аутоиммунные реакции. В результате происходят изменения в течении миастении в гестационном и послеродовом периодах. Это в свою очередь обусловливает вариабельность течения патологического процесса у пациенток с миастенией от тяжелых обострений до полных ремиссий.

Многочисленные исследования разных лет с участием больших когорт пациентов позволили установить, что в группах молодых больных миастенией преобладают женщины, в то время как в возрастной категории старше 50 лет соотношение мужчин и женщин одинаково [5–7]. Имеется достоверная связь паранеопластического синдрома при патологии тимуса с полом: у пациентов детородного возраста фолликулярная гиперплазия тимуса наблюдается преимущественно у женщин (соотношение женщин и мужчин – 9:1). Данное обстоятельство позволяет предположить взаимосвязь между В-клеточными аутоиммунными процессами и влиянием половых гормонов [8, 9]. Имеются данные о том, что половые гормоны (прогестерон, эстрогены, тестостерон) способны вызывать количественные и качественные изменения в клетках иммунной системы. Так, в ряде исследований продемонстрировано их влияние на выработку цитокинов и иммуноглобулинов [10, 11]. В частности, эстрогены индуцируют иммунные процессы с участием CD4+, Th2- и B-клеток, потенцируя развитие B-клеточных аутоиммунных заболеваний. Эстрогены демонстрируют иммуностимулирующий эффект в отношении созревания, отбора и секреции антител аутореактивными В-клетками [10, 12]. В исследованиях на мышах показано, что эстрогены влияют на формирование тимуса и его функционирование, что в свою очередь предопределяет особенности развития CD4 и CD8 Т-клеток. Показано, что у мышей с дефицитом рецепторов эстрогенов альфа объем тимуса меньше, чем у их сиблингов, что в дальнейшем приводит к эстрадиол-индуцированной атрофии вилочковой железы [13]. Эстрогены в физиологической концентрации стимулируют экспансию CD4+, CD25+ и Treg-клеток, обеспечивающих толерантность к аутоантигенам. Нарушение экспрессии рецепторов эстрогена на тимоцитах и моноцитах периферической крови у больных миастенией обусловливает развитие аутоиммунного ответа за счет влияния на активность B-клеток и продукцию цитокинов [12, 14]. На сегодняшний день нет достоверных данных о том, влияют ли эстрогены непосредственно на ацетилхолинэстеразные рецепторы, поскольку результаты экспериментальных исследований неоднозначны. Так, R.R. Leker и соавт. [15] не установили достоверных отличий в течении экспериментальной миастении у крыс, перенесших овариэктомию. В то же время L. Delpy и соавт. [16] отмечали повышенную восприимчивость животных к экспериментальной миастении под влиянием эстрогенов. Однако это не исключает того, что эстрогены способны индуцировать как про-, так и противовоспалительные реакции. В отличие от В-клеток, на которые эстрогены всегда оказывают стимулирующее воздействие, Т-клеточный эффект на аутоиммунный процесс может быть вариабельным и зависит от ряда внутренних и внешних факторов. Данное обстоятельство подтверждается наблюдениями за течением миастенического процесса в разные периоды менструального цикла, во время беременности и после родов [16].

Во время беременности уровень большинства гормонов и белков, способных подавлять общие и местные иммунные реакции (прогестерон, плацентарный лактоген, АФП, хорионический гонадотропин (ХГЧ)), закономерно повышается, что приводит к увеличению их активности и обусловливает особенности течения аутоиммунных процессов во время гестации [17, 18]. Колебания концентрации эстрогенов, вероятно, являются одной из причин флуктуирующего течения миастении в разные фазы менструального цикла и при беременности. Уровень эстрогенов увеличен в течение всей беременности с пиком секреции на 34–36-й неделе, однако концентрация прогестерона в десять раз выше концентрации эстрогенов. Таким образом, беременность позиционируется как прогестерон-доминирующее состояние. Прогестерон опосредованно через Т-лимфоциты ингибирует реакцию отторжения плода, подавляет Th1-цитокины и стимулирует выработку Th2-цитокинов. В первые недели беременности уровень прогестерона практически не отличается от второй фазы менструального цикла, но к пятой-шестой неделе его концентрация снижается, а с седьмой недели гестации вновь увеличивается, сохраняясь на высоком уровне до родов [17, 19].

В период беременности и после родов значение имеет колебание уровня кортизола, который устойчиво повышен с 12-й недели беременности, достигает пика во время родов и снижается сразу после родоразрешения. В целом кортизол обладает выраженной иммунодепрессивной активностью, подавляет иммунитет за счет снижения активности Т- и В-лимфоцитов и уменьшения выработки провоспалительных цитокинов.

Наряду с изменениями, происходящими в организме женщины, плод в свою очередь вырабатывает факторы, подавляющие материнскую иммунную агрессию и способствующие сохранению беременности [19]. К таким факторам относят ХГЧ, продуцируемый трофобластом плода и стимулирующий выработку прогестерона, кортизола и дифференцировку В-клеток, продуцирующих интерлейкин 10 (В10-клетки) [20]. Данный фенотип В-клеток способствует сохранению беременности и подавляет патологические иммунные реакции, в частности продукцию фактора некроза опухоли альфа [21, 22]. Наряду с ХГЧ в желточном мешке, а затем в печени плода синтезируется АФП, угнетающий аутоиммунные воспалительные реакции и стимулирующий дифференцировку Treg-клеток [23–25]. Во внутриутробных концентрациях АФП стимулирует апоптоз В-клеток, что служит дополнительным защитным механизмом, препятствующим проникновению материнских В-клеток к плоду.

В исследованиях показана способность АФП ослаблять аутоиммунный патологический процесс при экспериментальной миастении, что, по мнению ряда авторов, может быть обусловлено его конкуренцией в синапсе с антителами к ацетилхолиновым рецепторам [26].

В первом триместре беременности течение миастении ухудшается в 37% случаев. Улучшение и отсутствие значительной разницы в течении болезни наблюдаются в 42% случаев. В последующих триместрах, как правило, не только улучшается состояние пациенток, но и  достигается полная ремиссия, даже у тех, чье состояние ухудшалось в первом триместре. Различия в течении заболевания у беременных определяются также формой миастении. Наиболее склонна к обострениям кранио-бульбарная форма. Наиболее благоприятно, по данным исследований, протекает глазная форма. Наименьшей предсказуемостью характеризуется туловищная форма, при которой на фоне беременности с одинаковой частотой наблюдаются как ремиссии, так и обострения [3, 4, 26].

Клиническая картина во время беременности и после родов имеет свои особенности у пациенток, перенесших радикальную тимэктомию. У них беременность обычно не оказывает существенного влияния на состояние, но в родах достоверно увеличивается частота осложнений, обострения миастении, а вероятность рождения больного ребенка прямо пропорциональна тяжести заболевания к моменту наступления беременности [1].

Исходя из результатов немногочисленных исследований, беременность и роды могут обусловливать изменение клинического паттерна миастении и вызывать сероконверсию с трансформацией серонегативной формы в серопозитивную [3].

В период беременности могут дебютировать многие аутоиммунные заболевания, в том числе миастения. Наиболее опасны в данном аспекте второй триместр и первый месяц после родов. При этом клиническая форма заболевания может быть любой. Прослеживается тенденция к гиперплазии тимуса за период беременности, что также может способствовать развитию миастении. Между тем проведение тимэктомии во время гестации необоснованно. Согласно решению международного консенсуса, оперативное вмешательство следует отложить до полного послеродового восстановления независимо от патологии тимуса и клинических проявлений миастении [27].

Собственно патология в меньшей степени влияет на беременность. По мнению ряда авторов, 57% беременностей протекает без отклонений. Перечень акушерской патологии включает угрозу прерывания беременности на ранних сроках (16%), преждевременное излитие околоплодных вод (9%), преэклампсию (3%). В целом патология родов наблюдается в 41% и чаще (22%) представлена слабостью родовой деятельности. Смерть в родах происходит в 1% случаев вследствие ДВС-синдрома. Данные показатели сопоставимы с общепопуляционной патологией беременности [27].

При ведении пациенток с миастенией, планирующих беременность, следует проанализировать противопоказания к беременности, возможность коррекции факторов риска, смену терапии при необходимости. Обязательна консультация с врачом миастенического центра. Консультации повторяются при любом ухудшении состояния. Многие исследователи подчеркивают важность тимэктомии при подготовке женщин к беременности [28–33]. Так, в ходе наблюдения за 135 беременными с миастенией установлено, что у женщин, прошедших тимэктомию до гестации, в два раза снижается риск рождения детей с транзиторной неонатальной миастенией [30, 33]. Вместе с тем у женщин, которым проведена тимэктомия, течение миастении во время беременности в целом более благоприятное [29, 33]. Рассматриваются вспомогательные репродуктивные технологии (экстракорпоральное оплодотворение), поскольку миастения не является противопоказанием к ней, если заболевание компенсировано [1, 4, 33].

В планировании беременности при миастении первоочередной задачей врача и пациентки является достижение ремиссии при минимальных дозах антихолинэстеразных препаратов или глюкокортикостероидов (ГКС), прием которых будет продолжаться во время беременности. Чем более качественное достижение ремиссии, тем лучше прогноз как для самой пациентки, так и для новорожденного. Достижение ремиссии определяется в отсутствие клинических симптомов и посредством электронейромиографии (ЭНМГ). ЭНМГ-мониторинг необходимо проводить сразу после наступления беременности, в каждом триместре и после родов. В совокупности эти методы считаются наиболее точными в аспекте объективизации течения беременности и родов. Для своевременной коррекции лечения мониторинг состояния (клиническое и ЭНМГ-исследование) проводят в каждом триместре и послеродовом периоде [3, 33]. Исследование титра антител при планировании беременности необязательно, так как корреляции с состоянием матери в гестационном периоде не прослеживается [28].

При планировании беременности необходим тщательный контроль получаемой женщиной терапии. Критерий ее эффективности – достижение уровня минимальных проявлений заболевания, а в идеале – ремиссии. Отменяются и заменяются все потенциально тератогенные препараты минимум за 12 месяцев до планируемой беременности. При этом полная отмена терапии недопустима. Применение антихолинэстеразных препаратов в периоде гестации наиболее безопасно. Из побочных эффектов, возникающих на фоне применения препаратов данной группы, описан случай гипертрофии мышечного слоя кишечной стенки у новорожденного при использовании высоких доз простигмина и микроцефалии – на фоне применения сверхвысоких доз. Препаратом выбора у беременных и планирующих беременность пациенток может быть пиридостигмин [1, 34, 35]. В многочисленных клинических исследованиях препарат показал себя с хорошей стороны в отсутствие тератогенного эффекта для человека. Предполагается также, что и другие холинергические препараты не проявляют тератогенного эффекта, однако отсутствие достаточной доказательной базы не позволяет с уверенностью говорить об их полной безопасности для организма женщины и плода. В периоде лактации пиридостигмин может вызвать колики у ребенка. Следует учитывать, что при грудном вскармливании в организм ребенка попадает около 0,09% дозы матери из расчета на массу тела [1, 34, 35].

Относительно противопоказано применение высоких доз ГКС в первом триместре беременности, поскольку они оказывают тератогенный эффект, особенно выраженный с восьмой по 11-ю неделю, вследствие чего развиваются так называемые волчья пасть, заячья губа, или хейлосхизис, – расщелина мягкого неба и верхней губы. В зависимости от клинической ситуации может потребоваться назначение ГКС. В этом случае доза преднизолона составляет 10–15 мг/сут. Такая доза ассоциируется с минимальным индивидуальным риском. Назначение препаратов группы ГКС требует дополнительного назначения ингибиторов протонной помпы и настороженности в отношении развития остеопороза и стероидного диабета. В зависимости от продолжительности терапии и дозы препарата могут наблюдаться внутриутробная задержка роста, преждевременные роды (связанные с преждевременным разрывом плодных оболочек), переходящая гипогликемия, гипотония, нарушение баланса электролитов у новорожденных. Однако в настоящее время считается, что использование ГКС не несет в себе риска развития грубых аномалий плода [1, 34]. При наличии показаний системные ГКС при беременности применяют по следующим схемам в пересчете на преднизолон: поддерживающая доза в первом триместре составляет не более 10 мг/сут, в случае возникновения неотложных состояний дозу не ограничивают. При необходимости назначения препарата в более высоких дозах проводят контроль роста плода с помощью ультразвукового исследования (УЗИ). Если лечение продолжалось вплоть до родов, необходимо проявить настороженность в отношении вероятности развития надпочечниковой недостаточности у новорожденного [1, 34].

В периоде лактации применение преднизолона и метилпреднизолона абсолютно противопоказано. Остальные препараты из группы ГКС, даже в высоких дозах, вводимые однократно или в течение нескольких дней, не ограничивают грудное вскармливание, которое следует проводить не менее чем через три-четыре часа [1, 4, 28, 34].

Верошпирон и микофенолата мофетил применяют только по специальным показаниям, поскольку, несмотря на отсутствие данных о влиянии на человеческий плод и ребенка, в опытах на животных эти препараты продемонстрировали тератогенные свойства [34].

При наличии соответствующих показаний в ряде случаев целесообразна терапия человеческими иммуноглобулинами. У препаратов данной группы не установлено токсического воздействия на плод [1, 34, 35].

Азатиоприн и циклоспорин А исследованы недостаточно, однако заметного тератогенного эффекта у обоих препаратов не выявлено [1, 34, 36]. Тем не менее применение препаратов данной группы при специальных показаниях требует контроля УЗИ высокого разрешения. Азатиоприн проникает через плаценту. В ряде исследований на животных показан тератогенный эффект при использовании высоких доз препарата [37]. В других исследованиях на фоне применения терапевтических доз, даже на ранних сроках гестации, не зафиксировано видимого увеличения риска аномалий и выкидышей, а также преждевременных родов [38, 39]. Исследования воздействия данной группы препаратов и ГКС у пациенток не только с миастенией, но и с другими аутоиммунными патологиями, перенесшими трансплантацию, показали редкое развитие аномалий. В частности, при использовании циклоспорина А вероятность спонтанных самопроизвольных абортов и преждевременных родов была выше, чем на фоне применения ГКС и/или азатиоприна [40]. В других наблюдениях за женщинами, получавшими иммуносупрессивную терапию после трансплантации почек, установлен больший процент мертворожденных, недоношенных и маловесных детей по сравнению с контрольной группой. Между тем выжившие дети в дальнейшем, как правило, развивались без отклонений. Следует также отметить, что в указанной группе выявлены случаи синдрома дефицита внимания, нейросенсорной тугоухости и диабета 1-го типа. В то же время прямой взаимосвязи обнаруженных у детей патологий с приемом матерью указанных препаратов объективно не установлено [41].

Цитостатические препараты необходимо отменять не позднее чем за шесть месяцев до планируемой беременности. Цитостатики группы антагонистов фолиевой кислоты (метотрексат, аминоптерин) в исследованиях продемонстрировали способность провоцировать самопроизвольный аборт или в случае несостоявшегося прерывания беременности выраженные тератогенные изменения – «аминоптериновый синдром», включающий пороки развития скелета, центральной нервной системы (анэнцефалия, гидроцефалия, менингомиелоцеле) и сердечно-сосудистой системы [42].

Вопрос о сохранении и ведении беременности у пациенток с миастенией должен решаться в неврологическом отделении в первом триместре. Противопоказаниями к беременности являются тяжелые формы, прогрессирование или декомпенсация миастении, не поддающиеся коррекции антихолинэстеразными препаратами, и миастенические кризы в анамнезе.

Весь период планирования, ведения беременности и родоразрешения контролируется совместно неврологами и акушерами-гинекологами для коррекции получаемой терапии и прерывания беременности при наличии противопоказаний к ней [43]. К схеме терапии иногда добавляют витамины группы В, аскорбиновую, глутаминовую и аденозинтрифосфорную кислоты, оротат калия (обязателен к назначению в низких дозах во время беременности).

Еще одним методом комплексной терапии пациенток с миастенией при патологии невынашивания и гинекологических нарушениях на разных сроках беременности может быть озонотерапия, показавшая хорошие результаты в отношении сохранения беременности, снижения риска возникновения гестационных осложнений, патологии родов и послеродового периода, а также улучшения адаптивных способностей новорожденного [44]. Эффективность озонотерапии связывают с регуляцией и уравновешиванием процессов перекисного окисления и антиоксидантной активности [45, 46]. На фоне озонотерапии отмечается обезболивающий эффект за счет противовоспалительного действия (влияние на простагландины), увеличения тканевой оксигенации и элиминации продуктов обмена [46].

В комплексном лечении беременных с миастенией положительное влияние на клиническое течение заболевания продемонстрировал инвазивный внутривенный способ введения озонокислородной смеси. Применение данного метода позволяет снизить дозу антихолинэстеразных препаратов и ГКС, что в свою очередь служит предиктором благополучного гестационного периода [44].

Исследователи рекомендуют воздержаться от проведения плазмафереза, применения высоких доз калийсодержащих препаратов [34].

Препараты интерферона альфа, часто применяемые при простудных заболеваниях у беременных, могут спровоцировать обострение миастении. Их назначения следует избегать. Ухудшение течения болезни вызывают и некоторые антибиотики (ампициллин, пеницилламин), нарушающие нервно-мышечную передачу [47].

Решая вопрос о методе родоразрешения, предпочтение следует отдавать естественным родам с адекватным обезболиванием, поскольку любое оперативное вмешательство существенно увеличивает риск развития миастенического криза. Как правило, в случае компенсации первый период родов не отличается от такового у среднестатистической женщины, так как миоциты матки являются гладкими и, следовательно, не поражаются антителами. Второй период родов может сопровождаться слабостью родовой деятельности. В родах возможно применение эуфиллина для усиления мышечного сокращения и уменьшения утомления мышц, при ослабленной родовой деятельности – антихолинэстеразных препаратов и простагландинов, при значительном усугублении слабости – преднизолона. Для стимуляции родовой деятельности также используются окситоцин и простагландины. В случае резкого нарастания парезов во втором периоде родов показано проведение вакуум-экстракции или наложение акушерских щипцов. Для профилактики атонического кровотечения в третьем периоде родов используется окситоцин. Важным условием является возможность оказания респираторной поддержки роженице вплоть до подключения к аппарату искусственной вентиляции легких (ИВЛ). Поскольку роды считаются более мощным триггером обострения и дебюта миастении, чем беременность, требуется тщательное наблюдение за роженицей. При существенном ухудшении ее состояния, сопровождающемся нарушением жизненных функций и невозможностью проведения родов через естественные пути, выполняется операция кесарева сечения [47].

При необходимости оперативного вмешательства возникает вопрос об анестезиологическом пособии. Предпочтение отдается нейроаксиальной анестезии. При проведении общего интубационного обезболивания необходимо воздержаться от применения седативных препаратов (бензодиазепины), а в ходе собственно оперативного вмешательства следует использовать миорелаксанты только короткого действия (Дитилин, Мивакрон, суксаметония йодид) либо воздержаться от их применения. Для премедикации или синхронизации с аппаратом ИВЛ не противопоказаны опиоидные анальгетики, общие анестетики (например, пропофол), натрия оксибутират. По окончании оперативного вмешательства вводят прозерин 1,5–0,05% и раствор атропина 0,3–0,1%. Для местной анестезии противопоказаны лидокаин и новокаин [1, 48].

Послеродовой период требует тщательного наблюдения первые 3–5 дней с целью своевременного выявления показаний к респираторной поддержке. Наблюдение неврологом новорожденных направлено на выявление и коррекцию за счет введения прозерина в первые 2–6 дней неонатальной формы миастении. Наблюдение в этом периоде ведется круглосуточно до четырех дней [48, 49].

Предпочтительно искусственное вскармливание, поскольку большинство препаратов выделяется с молоком и может негативно влиять на ребенка. Но самое главное – передаваемые ребенку с молоком матери антитела способствуют развитию неонатальной миастении [1, 47].

Не исключены и состояния новорожденного, обусловленные влиянием болезни матери на плод (но не наличием собственно наследственной патологии). Антитела к фетальным формам ацетилхолинорецепторов легко проходят трансплацентарный барьер, провоцируя нарушение нервно-мышечного органогенеза и развитие артрогрипоза [47, 50]. Артрогрипоз характеризуется множественными контрактурами суставов, повреждением, а следовательно, нарушением функционирования спинного мозга с атрофией мышечных структур. Еще одним грозным осложнением для ребенка, рожденного матерью с миастенией, является транзиторная неонатальная миастения. Это переходящее состояние, требующее неотложной помощи и развивающееся у новорожденного в связи с предполагаемым преобладанием антител к эмбриональным γ-субъединицам над антителами к зрелым ε-субъединицам. В отсутствие лечения данное состояние характеризуется высокой степенью летальности из-за дыхательной недостаточности [50].

Заключение

Миастения в большинстве случаев является управляемым состоянием, требующим особой настороженности у женщин детородного возраста. Планирование беременности, тщательный контроль за течением заболевания в гестационном периоде, учет индивидуальных особенностей и надлежащее отношение к этапу родоразрешения способны свести к минимуму риск развития осложнений, улучшить прогноз, повысить шансы женщины на рождение здорового ребенка и в целом улучшить качество жизни. 

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.