Синтез принципиально новых лекарственных веществ — явление редкое

Казалось, что человечество стоит на пороге создания принципиально новых и весьма эффективных лекарств от рака, ВИЧ-инфекции, сердечно-сосудистых и других социально значимых заболеваний и скоро благодаря достижениям фармакологии люди будут сохранять бодрость до глубокой старости. Но ожидаемого фармацевтического прорыва так и не произошло.



Нина Борисовна Мельникова

Можно ли ждать его в обозримом будущем? Каковы современные тенденции получения новых лекарственных препаратов? Наш эксперт – заведующая кафедрой фармацевтической химии и фармакогнозии НижГМА, профессор, д. х. н. Нина Борисовна Мельникова.


Новизна бывает разная

Каждый год на фармацевтическом рынке появляются новые лекарства, причем не только дженерики, но и оригинальные препараты. Когда же количество перейдет в качество?

Нина Мельникова: Среди новых препаратов, поступающих на рынок, на самом деле крайне мало таких, которые в действительности являются новыми. Синтез (химический, биотехнологический, микробиологический) принципиально новых лекарственных веществ – явление редкое. Более того, практически не создаются и новые фармацевтические субстанции. В подавляющем большинстве случаев новые препараты являются результатом усовершенствования ранее известных путем модификации, повышения качества очистки, нового сочетания веществ и т. д. Одна из важнейших тенденций последнего времени – разработка новых лекарственных форм лекарственных препаратов: трансдермальных, ингаляционных и других. Особое внимание уделяется селективному введению препарата, целевой доставке к месту воздействия.


Но фармацевтические производители заявляют о том, что их препараты являются новыми. Или новизна не всегда означает эффективность?

– На фармацевтическом рынке многие препараты позиционируются как новые, тогда как на самом деле их новизна далеко не бесспорна. По данным французского обозрения за 2011–2012 год, опубликованного в журнале PRESCRIRE INTERNATIONAL (april 2012/volume 21 № 126), из 37 новых торговых марок, таковыми являются только 11. В частности, не подтверждено преимущество перед известными таких препаратов, как орифолитропин альфа, рекомбинантный FSH для стимуляции яичников, C1‑ингибитор эстеразы для лечения приступов наследственного отека Квинке. Выявлено 4 старых лекарственных препарата:

- фампиридин, предназначенный для лечения двигательных функций у взрослых, больных рассеянным склерозом;
- амифампридин, используемый для лечения миастенического синдрома Ламберта-Итона;
- кветиапин – нейролептик;
- прукалоприд – стимулятор моторики ЖКТ.

Три препарата являются повторами «me-toos»: антидепрессанты эсликарбазепин и оксоазбазепин (повторяют одно ранее известное вещество), препарат для лечения рака простаты хистрелин и велаглуцераза альфа для лечения болезни Гоше.


Неужели нет ничего принципиально нового и эффективного?

– Есть, но очень мало. По материалам того же обзора наиболее удачными лекарственными препаратами с высокой степенью новизны признаны только три из 92. В качестве примеров можно привести боцепревир и телапревир для лечения вирусного гепатита. В России в последние годы хорошо себя зарекомендовали противовирусные препараты тамифлю (осельтамивир) и ингавирин.


Баланс эффективности и безопасности

Почему так мало действительно новых препаратов? Фармацевтическая наука зашла в тупик?

– Для того чтобы новый лекарственный препарат стал востребованным, должен быть накоплен хороший статистический материал, необходимы полноценные доклинические и клинические исследования. Крайне важно выявить максимальное количество побочных эффектов, изучить взаимодействие препарата с другими лекарственными веществами. Мало достичь желаемого фармакотерапевтического эффекта, нужно еще и соблюсти требования безопасности препарата, находящиеся на первом плане. Все международные стандарты последнего времени в этой сфере направлены на усиление безопасности, в том числе и стандарты GMP.


Любой препарат обладает побочным действием. Есть ли вероятность того, что приоритет безопасности станет непреодолимым препятствием на пути создания новых лекарственных препаратов?

– Всегда приходится балансировать между эффективностью и безопасностью препарата. Для того чтобы минимизировать возможные отрицательные последствия применения, нужно самым тщательным образом их изучить. Хороший уровень исследований – это когда перечень противопоказаний больше, чем показаний. Если же в инструкции к препарату много «белых пятен», то есть указаний на то, что некие факторы не изучены, это должно настораживать.


Разве, для того чтобы вывести препарат на рынок, производитель не должен провести его полное исследование?

– Существует четкая регламентация, какие документы необходимо оформить, сколько и каких исследований провести, какие патентные подтверждения предоставить и т. д. Но даже столь сложный порядок не является гарантией абсолютной безопасности препарата. Например, клинические исследования всегда проводятся на определенной территории, среди ограниченного количества испытуемых. Кто может гарантировать, что в других условиях препарат окажет точно такое же действие? Есть множество факторов, которые невозможно учесть в полном объеме.

Кроме того, препараты обычно исследуются не более десяти лет, а отдаленные последствия могут возникнуть гораздо позднее. Есть сложности и с доклиническими исследованиями. Если раньше широко проводились испытания на кошках и собаках, то сейчас во всем мире защитники животных добились ограничений на такие опыты.


Осторожность не помешает

Не секрет, что в продвижении любого товара, в том числе и лекарственных препаратов, огромную роль играют маркетинговые стратегии. Если новый препарат преподносится как панацея, то в это начинают верить и пациенты, и врачи, и провизоры. Всегда ли эти ожидания оправдываются на практике?

– Международная фармацевтическая и медицинская общественность призывает к осторожности при назначении новых препаратов в связи с недостаточностью доказательной базы (часто отсутствуют клинические испытания) и достоверных статистических данных. В качестве примера можно привести деносумаб – микробиологический препарат на основе человеческих моноклональных антител IgG2, предназначенный для лечения остеопороза. Одно время его очень широко продвигали, он даже претендовал на статус «золотого стандарта», однако впоследствии было признано, что для данного препарата слишком мало доказательств по побочным эффектам.

К препаратам с нестрогой доказательностью и недостоверной статистикой относятся цитотоксический препарат растительного происхождения из группы таксанов – доцетаксел, а также абатацепт, предлагаемый для лечения ревматоидного артрита, бендамустин (Treakisym®, Ribomustine®) для лечения саркомы и хронической лимфоцитарной лейкемии.


Для каких видов препаратов осторожность в назначении особенно важна?

– Любое новое лекарство требует взвешенного подхода, особого внимания заслуживают препараты, получаемые с помощью биотехнологических и микробиологических методов. Кстати, популярная сегодня наномедицина тоже нуждается в повышенном внимании в плане изучения побочных эффектов.


Как улучшить «золотой стандарт»

Если новые препараты всегда таят в себе потенциальную опасность, а старые не решают существующих проблем в лечении заболеваний, то на что остается надеяться врачам и пациентам?

– Думаю, что самый перспективный путь на данном этапе развития – совершенствование уже существующих препаратов. Оно может идти в нескольких направлениях, одним из которых является модификация известных лекарственных веществ до активных метаболитов, а также до производных с лучшей биологической доступностью, усвояемостью и меньшими токсическими эффектами. Преимуществом этого пути является то, что используются лекарственные вещества, признанные «золотым стандартом» лечения, которые не только хорошо исследованы, но и проверены многолетним опытом применения.


Как это делается на практике?

– Наиболее простая модификация известных, хорошо зарекомендовавших себя лекарственных веществ – образование эфиров, амидов и солей. Примером может служить улучшение эффективности распространенных гормональных препаратов. Гидрокортизон, представляющий из себя свободный спирт, очень мало растворим в воде. С этим связан весьма ограниченный спектр его применения, в основном, в виде мазей и в составе аэрозолей. Но если перевести спирт в соль, то изменяется и показатель растворимости, и спектр применения. Так, гидрокортизона ацетат может использоваться не только в виде мази, но и в виде глазных капель и суспензий для внутримышечных и внутрисуставных инъекций, а гидрокортизона гемисукцинат благодаря своей высокой растворимости применяется внутримышечно и внутривенно.

Удачным приемом является модификация известных лекарственных веществ до метаболитов, проявляющих более высокую фармакологическую активность, что позволяет снизить их дозу и расширить спектр медицинского применения. Примерами таких препаратов являются производные и метаболиты витаминов D2 и D3 (эргокальциферол и холекальциферол). У этих препаратов, являющихся по сути «родными братьями», различаются как показания к применению (от псориаза до почечной остеодистрофии), так и лекарственные формы – от мазей и гелей до таблеток и инъекций.


Может ли модификация не только повысить эффективность лекарственного вещества, но и снизить его токсичность?

– Такие разработки особенно актуальны для противоопухолевых препаратов. Например, широко известный 5‑фторурацил оказывает высокотоксическое действие не только на клетки опухоли, но и на весь организм в целом. Изучение биотрансформации этого вещества привело к созданию менее токсичных препаратов Тегафур и Кселода (действующее вещество – капецитабин). Капецитабин является пролекарством, которое в результате биотрансформации в печени преобразуется в 5‑фторурацил, являющийся истинным лекарством. Таким образом цитотоксичный 5‑фторурацил образуется непосредственно в поврежденной ткани, не оказывая значительного отрицательного эффекта на весь организм. Вообще концепция создания пролекарств, преобразующихся в действующее вещество в точке приложения, вызывает интерес исследователей во всем мире.

О форме и содержании

Насколько актуально создание препаратов путем создания новых лекарственных форм известных веществ?

– Эта стратегия получения новых лекарственных препаратов наиболее востребована в настоящее время и показывает наилучшие результаты. Мировая тенденция такова, что приветствуются прежде всего те формы, которые позволяют уйти от инъекционного пути введения препаратов. В частности, получение инсулина в трансдермальной форме позволяет избавить страдающих сахарным диабетом от необходимости частых инъекций. В ряде случаев важно отказаться и от перорального приема препаратов.

Зачастую новые лекарственные формы позволяют не только увеличить удобство применения, но и повысить эффективность и снизить токсичность. Ярким примером является использование широко известного противоопухолевого цитостатика доксорубицина в новой липосомальной форме. При этом препарат вводится непосредственно в опухолевую ткань печени, что позволяет многократно повысить эффективность.


Какие еще способы позволяют доставить препарат непосредственно к месту действия?

– В последнее время очень популярно такое направление, как использование вектора доставки. Это может быть сделано при помощи различных как фармацевтических, так и медицинских технологий. Вообще использование именно медицинских технологий и способов лечения играет весьма существенную роль в повышении фармакотерапевтической эффективности лекарственных средств. Огромное значение имеет дозировка, сочетание препаратов и даже последовательность их применения. Один и тот же препарат может показывать совершенно разную эффективность в зависимости от выбранного метода лечения.


Назад, к природе!

Получается, что для создания современных эффективных и безопасных лекарственных препаратов, совершенно не обязательно синтезировать принципиально новые вещества?

– Синтез новых веществ – это прекрасно, но это далеко не все. Для каждого лекарственного вещества должны быть определены оптимальные формы, дозировки, сочетания, методики и многое другое. Один из важнейших способов увеличения эффективности и безопасности препаратов – повышение чистоты лекарственных веществ, БАД и широкое использование природных соединений с высокой степенью очистки. Нужно иметь в виду, что даже ничтожная доля некоторых примесей может исказить действие лекарственного вещества.


Вы упомянули не только лекарства, но и БАД, к которым в медицинском сообществе отношение весьма неоднозначное.

– Во всем цивилизованном мире БАД являются частью культуры поддержания здорового образа жизни. В американской фармакопее присутствует отдельный том по БАД, и они анализируются по той же программе, что и лекарственные вещества, включая идентификацию подлинности и комплексное определение всех компонентов. У нас, к сожалению, дело обстоит иначе. Многие производители и продавцы БАД начинают ловчить, отступать от требований. В результате под видом БАД порой продается непонятная продукция с непредсказуемыми эффектами. Но это вопрос не о БАД, а о законности, культуре и элементарном самоуважении.


Что вы имели в виду, говоря о природных соединениях?

– Часто бывает, что новое – это хорошо забытое старое. Вещества, которые издавна использовались в народной медицине, в настоящий момент могут быть изучены и применены на более высоком, современном уровне. В качестве примера можно привести тыквенное масло, хорошо известное в народной медицине. Принято считать, что его основное достоинство – высокое содержание полиненасыщенных жирных кислот. Сейчас выяснилось, что оно еще содержит фитостерины – растительные гормоны, обладающие мягким действием и способные к биотрансформации.

Аналогичная ситуация с каротиноидами – предшественниками витамина А, содержащимися во многих растительных маслах. Тридцать лет назад было описано 70 каротиноидов, а в 2014 году появились публикации о том, что их известно уже 700. Раньше их не могли выделить, только современные методы позволили это сделать. Каротиноиды – самые сильные и при этом не токсичные для организма антиоксиданты.

Большой интерес вызывают и содержащиеся в маслах токолы. Считалось, что основное действие оказывает α-токоферол как витамин Е и антиоксидант, тогда как в настоящее время основное внимание уделяют γ-токоферолу – преобладающему токолу в растительных маслах, который оказывает профилактическое действие по отношению ко многим видам новообразований, вазодилатирующее и противовоспалительное действия.

Кроме того, в маслах содержится большое количество токотриенолов, регулирующих окислительно-восстановительные процессы в организме. Словом, по мере того, как начали очищать и исследовать растительные масла, стала открываться новая страница их медицинского применения. Это очень перспективное направление в создании лекарственных препаратов.


Путь к активному долголетию

Сейчас много говорится о необходимости повышения продолжительности жизни. Какую роль в этом процессе играет использование современных лекарственных препаратов?

– Во всем мире серьезное внимание уделяется проблемам геронтологии и «заболеваниям старости», например, болезни Альцгеймера, сахарного диабета, онкологическим заболеваниям. Однако многие исследования показывают, что в отсутствие социальной помощи и человеческого участия лекарственные препараты оказываются малоэффективными. В частности, эти факторы привели к снижению рейтинга таких препаратов для лечения болезни Альцгеймера, как донепезил, галантомин, ривастигмин и мемантин. Продолжительность и качество жизни людей пожилого возраста в значительной степени зависит от социально значимых условий.


Как вы относитесь к расчетам американского профессора Фрэнка Лихтенберга, считающего, что продолжительность жизни в России может возрасти на два с лишним года при увеличении потребления современных препаратов?

– В исследованиях уважаемого ученого приводится констатация фактов, которые, на его взгляд, снижают продолжительность жизни. Действительно, 63 года для мужчин – это катастрофически мало. Но глубокого анализа причин такой ситуации не приводится. Нельзя говорить, что в нашей стране отсутствуют современные препараты. Другой вопрос, что они не всегда доступны из-за высокой стоимости. Кроме того, на наш рынок проникают недостаточно исследованные новые лекарства, применение которых вряд ли позитивно скажется на продолжительности и качестве жизни. И самое главное – в нашей стране другой образ жизни, другие социальные факторы, которые необходимо учитывать.


Каково место лекарственных препаратов в улучшении качества жизни и увеличении ее продолжительности?

– Мне очень нравится подход к продлению активного долголетия, применяемый в Японии. Он базируется на сочетании мягкого лекарственного сопровождения и создания оптимальных социальных условий, при которых человек был бы востребован и проявлял как физическую, так и интеллектуальную активность. Пожилым людям нужно обязательно читать и писать, причем не на компьютере, а от руки, нужно заниматься физической культурой, иметь возможность заботиться о других. Например, прекрасные результаты дают совместные занятия пожилых людей и детей с проблемами в развитии. Состояние здоровья при этом улучшается и у стариков, и у больных детей.

Безусловно, лекарственные препараты важны, но не они являются основным фактором в продлении жизни и улучшении ее качества. Чтобы спасти человека, его надо любить и уважать. Без этого даже самые чудодейственные средства окажутся неэффективными.