Сравнение эффективности и безопасности терапии (низкомолекулярным) гепарином/эдоксабаном или (низкомолекулярным) гепарином/варфарином у пациентов с симптомным тромбозом глубоких вен и/или ТЭЛА

Тромбоз глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА) – состояния, требующие быстрой эффективной терапии, характеризующейся, к тому же, оптимальными показателями эффективности/безопасности при длительном применении.

Эдоксабан (Daiichi-Sankyo) – пероральный прямой ингибитор Ха фактора (препарат связывается с этим фактором свертывания в 10000 раз селективнее, чем тромбин). Принимать препарат следует 1 раз в день. В проведенных ранее исследованиях было показано, что эдоксабан эффективен в отношении профилактики тромбоэмболических осложнений у пациентов с мерцательной аритмией, а также эффективно предотвращает эпизоды венозной тромбоэмболии (ВТЭ).

Основной вопрос исследования: может ли терапия эдоксабаном быть альтернативой варфарину в профилактике рецидива ВТЭ?

Исследование проспективное двойное слепое. В исследование включались пациенты с острой симптомной ВТЭ (тромбозом подколенных, бедренных и подвздошных вен, а также ТЭЛА). На первом этапе (по крайней мере, 5 дней) все пациенты получали открытое лечение НФГ или эноксапарином, затем в зависимости от результатов рандомизации эдоксабан 60 мг 1 раз в сутки (n=4143) или варфарин с МНО в диапазоне 2-3 (n=4149). Включенные пациенты стратифицировались по таким параметрам, как исходный диагноз (ТГВ против ТЭЛА), исходные факторы риска (преходящие факторы риска ВТЭ против всех остальных) и доза эдоксабана; снижение дозы производили у пациентов с повышенным риском геморрагических осложнений: массой тела менее 60 кг, клиренсом креатинина 30-50 мл/мин и у принимающих сильные ингибиторы гликопротеина Р.

Длительность лечения составила от 3 до 12 месяцев по усмотрению лечащего врача с учетом пожеланий пациента (что имитирует реальную клиническую практику). Независимо от продолжительности терапии длительность наблюдения составила 12 месяцев. Первичная конечная точка – рецидив симптомной ВТЭ (комбинация эпизодов ТГВ, нефатальной ТЭЛА, фатальной ТЭЛА). Основной конечной точкой по безопасности являлись клинически значимые кровотечения (большие и небольшие клинически значимые).

Статистический анализ осуществлялся с использованием модели пропорционального риска Кокса «по намерению лечить»; анализировалось время до достижения первого неблагоприятного события. Исследование было спланировано для доказательства гипотезы, что эдоксабан не хуже варфарина в отношении профилактики повторных эпизодов симптомной ВТЭ.

Дополнительный анализ осуществлялся в зависимости от таких исходно выбранных параметров, как длительность лечения (3, 6 или 12 месяцев), исходный диагноз (ТГВ или ТЭЛА) и тяжесть ТЭЛА.

Исследование проводилось в 453 клинических центрах 39 стран. Всего в исследование было включено 8292 пациента, из них 4921 с тромбозом глубоких вен, 3319 – с ТЭЛА. Спектр исходных характеристик пациентов и факторов риска оказался сравним между обеими группами и аналогичен таковым в ранее опубликованных исследованиях «новых» пероральных антикоагулянтов.

В группе варфарина время, в течение которого МНО находилось в терапевтическом диапазоне, составило 63,5%. Менее 2,0 МНО находилось в течение 18,9% времени, более 3,0 – в течение 17,6% времени. Медиана продолжительности применения гепарина после рандомизации составила 7 суток. В течение 12 месяцев исследуемую терапию получали 40% пациентов. Подгруппу пациентов с высоким риском кровотечений, которым необходимо снижать дозу эдоксабана, составили примерно 1/5 включенных больных.

Частота первичной конечной точки в группе эдоксабана составила 3,2% (130 эпизодов), в группе варфарина – 3,5% (146 эпизодов), ОШ 0,89 (95% ДИ 0,70-1,13, р<0,001 для гипотезы, что эдоксабан «не хуже» варфарина) (анализ «по намерению лечить») (рисунок 1).

Частота первичной конечной точки среди пациентов, которым была снижена доза эдоксабана, составила 3,0%, среди таких же пациентов в группе варфарина – 4,2% (ОШ 0,73; 95% ДИ 0,15-1,20).

При анализе «на лечении» (анализировались конечные точки, зафиксированные во время приема препарата и в течение 3 суток с момента прекращения приема препарата) результаты оказались близкими: ОШ 0,82 (95% ДИ 0,60-1,14, р<0,001 для гипотезы, что эдоксабан «не хуже» варфарина).

Клинически значимые кровотечения были зафиксированы у 349 пациентов группы эдоксабана (8,5%) и 423 пациентов группы варфарина (10,3%), ОШ 0,81 (95% ДИ 0,71-0,94; р=0,004 для гипотезы, что эдоксабан лучше варфарина) (рисунок 2). Различие было достигнуто за счет небольших клинически значимых кровотечений (ОШ 0,80; 95% ДИ 0,68-0,93, р=0,004), тогда как частота больших кровотечений достоверно не различалась (ОШ 0,84; 95% ДИ 0,59-1,21, р=0,35).

В подгруппе пациентов с высоким риском кровотечений (со сниженной дозой эдоксабана) частота клинически значимых кровотечений в группе эдоксабана составила 7,9%, в группе варфарина – 12,8% (ОШ 0,62; 95% ДИ 0,44-0,86). Частота больших кровотечений в подгруппе эдоксабана составила 1,5%, в подгруппе варфарина – 3,1% (ОШ 0,50; 95% ДИ 0,24-1,03).

На фоне терапии эдоксабаном отмечалось меньше фатальных кровотечений (2 против 10; ни одного фатального интракраниального кровотечений на эдоксабане). Всего интракраниальных кровотечений также было меньше на фоне лечения эдоксабаном (5 против 12).

Частота других неблагоприятных событий (сердечно-сосудистая смерть, смерть от всех причин, эпизоды ОКС) была сравнима в обеих подгруппах.

У 938 пациентов с ТЭЛА по результатам определения уровня N-концевого предшественника мозгового натрийуретического пептида была верифицирована дисфункция правого желудочка (Nt-proBNP≥500 пг/мл). В этой подгруппе пациентов эдоксабан оказался эффективнее варфарина: частота первичной конечной точки в группе эдоксабана составила 3,3%, в группе варфарина – 6,2% (ОШ 0,52; 95% ДИ 0,2-0,98).

Данное исследование показало, что терапия эдоксабаном после начального лечения гепарином оказалась не менее эффективной, чем хорошо изученное, ставшее уже эталонным лечение варфарином у пациентов с широким спектром эпизодов венозной тромбоэмболии различной тяжести. Эдоксабан продемонстрировал меньшую частоту кровотечений в сравнении с варфарином.

В рамках дискуссии докладчик указал, что основным ограничением данного исследования является открытая терапия гепарином в течение 5 суток до момента рандомизации, что отличает это исследование от недавно опубликованных протоколов с другими новыми пероральными антикоагулянтами. С другой стороны, начальная терапия гепарином позволила врачам включать в это исследование довольно тяжелых пациентов.

Доктор Keith Fox (University of Edinburgh, Scotland) высказала мнение, что большая частота кровотечений в группе варфарина могла быть связана с периодом совместного приема варфарина и гепарина, который отсутствовал в группе эдоксабана. Докладчик HarryBuller указал на меньшую скорость фармакокинетики варфарина и, соответственно, неизбежность и необходимость перекрестного применения варфарина и гепарина.

По материалам: