Затяжной COVID: иммунологические механизмы, гендерные и возрастные различия
Елена Ортона, Вальтер Малорни*
Затяжной COVID развивается у взрослых и детей и характеризуется нарушениями регуляции иммунной системы. К критическим факторам относятся аутоиммунные нарушения у взрослых и аллергические реакции у детей.
Приблизительно у ¼ перенесших острую фазу COVID-19 в течение месяца персистируют симптомы заболевания, а у каждого десятого жалобы присутствуют в течение 3-ех месяцев. Затяжной COVID оказывает негативное влияние на работоспособность, социальную жизнь и может иметь серьезные экономические последствия не только для самих пациентов и их семей, но и для системы здравоохранения и общества в целом. Наиболее часто пациенты жалуются на постоянную усталость, боль в груди и мышцах, головную боль, одышку, потерю обоняния, мышечную слабость, лихорадку, ухудшение памяти (мозговой туман), тахикардию, а также на нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта и кожи. Предварительные результаты указывают на более высокий риск развития затяжного ковида у женщин, если сравнивать популяции мужчин и женщин в возрасте до 60 лет. У мужчин и женщин пожилого и старческого возраста риск уравнивается. Затяжной COVID наблюдают не только у взрослых, но и у детей. Результаты итальянского исследования показали, что симптомы сохраняются в течение 4 месяцев после заражения SARS-CoV-2, а по данным австралийского анализа, симптомы заболевания сохранялись в течение 3–6 месяцев у 8% детей.
ЭТИОЛОГИЯ
Причины развития затяжного ковида сходны с постинфекционным синдромом, развивающимся у перенесших лихорадку Эбола. Этиологические факторы многочисленны и разнообразны. Плейотропное повреждение органов, которое развивается на фоне чрезмерной воспалительной реакции, персистенция SARS-CoV-2 в определенных органах и тканях, активация вторичной инфекции на фоне иммунной дисрегуляции, изменение микробиома, коагуляционные нарушения и аутоиммунные процессы вследствие молекулярной мимикрии SARS-CoV-2 под собственные белки больного могут вносить свой вклад в развитие затяжного ковида. Было высказано предположение, что симптомы затяжного ковида могут быть результатом не прямого воздействия SARS-CoV-2, а следствием реактивации вируса Эпштейна Бар, развившейся на фоне воспалительной реакции в острой фазе COVID-19. В настоящее время внимание исследователей сосредоточено на молекулярных механизмах, которые потенциально могут играть роль в формировании затяжного течения COVID-19. Обнаружено, что меняется абсорбция и метаболизм триптофана, что, по мнению исследователей, может являться патофизиологической основой развития постковидного синдрома. Особое внимание заслуживают гипотезы, построенные на результатах цитопатологических исследований, одна из которых состоит в том, что SARS-CoV-2 может нарушать аутофагические процессы в клетках, что может способствовать «путешествию» вирусных частиц внутри цитоплазмы клеток и их выживанию. Поэтому модуляторы клеточного метаболизма и вещества, усиливающие аутофагию, потенциально могут устранять иммуноактивные вирусные фрагменты и таким образом обладать терапевтическим потенциалом в отношении длительно текущих последствий ковидной инфекции. Множество различных симптомов и нарушений затяжного COVID-19, по-видимому, указывает на то, что параллельно могут быть запущены разные механизмы, которые могут потребовать применения разных терапевтических подходов.
ВОЗМОЖНЫЕ МЕХАНИЗМЫ РАЗВИТИЯ ЗАТЯЖНОГО КОВИДА
ЗАТЯЖНОЙ COVID-19 У ДЕТЕЙ
Клинические данные о затяжном COVID-19 у детей ограничены. Наиболее частыми проявлениями затяжного ковида в педиатрической популяции были боли в мышцах и суставах, головная боль, боль и чувство стеснения в груди, сердцебиение, проблемы с дыханием и нарушения сна. Согласно результатам исследования отдаленных последствий COVID-19, которое российские клиницисты (И.М. Османов с соавт.) осуществляли по стандартизованному протоколу, разработанному Международным консорциумом по острым респираторным инфекциям (ISARIC), к рискам персистирующих симптомов COVID-19 относятся пожилой возраст и аллергические заболевания. И.М. Османов и его коллеги склонны полагать, что за повышенный риск отдаленных последствий COVID-19 у детей могут быть ответственны иммунологические механизмы. В частности, у детей с аллергическими заболеваниями последствия COVID-19 могут быть связаны с синдромом активации тучных клеток и искаженным Th-2 иммунологическим ответом. Эти результаты согласуются с данными недавно описанного случая персистенции симптомов у подростка на фоне устойчивой иммунной дисфункции и нарушения перфузии легких после острой фазы COVID-19 легкого течения.
ГЕНДЕРНЫЕ РАЗЛИЧИЯ ЗАТЯЖНОГО КОВИДА
Как упоминалось выше, женщины чаще сообщают о затяжном ковиде и его симптомах. Это гендерное различие клиницисты объясняют по-разному. Считается, что женщины уделяют больше внимания своему организму и его изменениям, следствием чего является более быстрая постановка диагноза и назначение лечения. Также существует мнение, что гендерный перекос в отношении затяжного COVID-19 может быть результатом некоторой «эмоциональной лабильности женщин среднего возраста».
Известно, что у женщин врожденные и приобретенные иммунологические ответы выражены сильнее, чем у мужчин, и в этом гендерном различии повинны не только гены, но и гормоны. Эти гендерные иммунологические различия определяют вариабельность частоты аутоиммунных заболеваний, которая у женщин выше, чем у мужчин. Предрасположенность к злокачественным и инфекционным заболеваниям также выше у женщин, чем у мужчин, что, вероятно, является основной причиной большей частоты длительного COVID-19 у женщин. Наконец, можно предположить сходность механизма развития затяжного COVID-19 с течением болезни Лайма, при которой патоген остается скрытым и генерирует более высокие уровни воспалительных цитокинов именно у женщин. По такому же сценарию, фрагменты SARS-Cov-2 могут оставаться скрытыми в определенных резервуарах (например, в почках и ЦНС), и чаще у женщин запускать каскад процессов хронического воспаления.
COVID-19 в наиболее молодых популяциях мужчин и женщин не зарегистрировано. Это подтверждает гипотезу, согласно которой половые гормоны и их иммуномодулирующая активность могут влиять на развитие затяжного COVID-19 у взрослых пациентов.
АУТОИММУННЫЕ ПРОЦЕССЫ ЗАТЯЖНОЙ ИНФЕКЦИИ COVID-19
Было замечено, что в сравнении с вирусом Эпштейна-Барр, цитомегаловирусом и вирусом иммунодефицита человека, вирус SARS-Cov-2 генерирует широкий спектр аутоантител, которые по-разному могут атаковать ткани инфицированных субъектов. У некоторых инфицированных SARS-Cov-2 были обнаружены аутоантитела против белков, задействованных в таких иммунологических процессах, как реакция интерферонов, миграция лейкоцитов и активация лимфоцитов. Были обнаружены и тканеспецифичные аутоантитела по отношению к кровеносным сосудам, миокарду и мозгу. Всего было выявлено более 15 типов аутоантител и более 10 аутоиммунных нарушений. Основными механизмами, которые могут способствовать развитию патологических аутоиммунных реакций при COVID-19, являются: гиперактивация иммунной системы, индукция избыточной продукции нейтрофильных внеклеточных ловушек и перекрестное взаимодействие SARS-CoV-2 со структурными элементами больного. Было показано, что SARS-CoV-2 перекрестно взаимодействует с антигенами кишечника, почек, легких, сердца и мозга. Белки SARS-CoV-2 могут быть гомологичны некоторым эпитопам белков больных, что может приводить к молекулярной мимикрии. Кроме того, на фоне воспаления отдельные представители микробиома, которые характеризуются широкой вариабельностью у разных пациентов, также могут стимулировать продукцию аутоантител с широким спектром реактивности. Этот сценарий иммунологической дисрегуляции может объяснить значительное количество разнообразных симптомов, которые выявляются у пациентов с затяжным ковидом.ВЫВОДЫ
Затяжной COVID-19 характеризуется длительными иммуно-воспалительными нарушениями и может рассматриваться как огромная совокупность различных патологических нарушений, а не как уникальная патология, характеризующаяся конкретным патогенезом и клинической картиной. Понимание гетерогенности затяжного COVID-19, обнаружение аутоантител в сыворотке взрослых пациентов, и в частности женщин, а также оценка иммунного Th2 ответа и уровней IgE в плазме крови детей могут быть важной основой в разработке персонифицированных подходов в лечении больных затяжным COVID-19.
*Материал подготовлен на основании публикации Elena Ortona, Walter Malorni Long COVID: to investigate immunological mechanisms and sex/gender related aspects as fundamental steps for a tailored therapy, вышедшей в сентябрьском номере European Respiratory Journal (2021).
фото: freepik.com