Возможности коррекции иммунных нарушений у пациентов с COVID-19 в ранний период реконвалесценции

Сравнение симптомов у пациентов двух групп до и после курса лечения, абс. (%)

Рис. 1. Уровень ИЛ-6, ИЛ-8 и ИЛ-23 у реконвалесцентов COVID-19 в зависимости от наличия или отсутствия терапии аминодигидрофталазиндионом натрия

Рис. 2. Значения ИЦМ у реконвалесцентов COVID-19 в зависимости от наличия или отсутствия терапии аминодигидрофталазиндионом натрия

Введение

Пандемия новой коронавирусной инфекции, вызванной SARS-CoV-2 (COVID-19), стала большим бременем для человечества. На сегодняшний день отмечается впечатляющий прогресс в диагностике и лечении острой фазы COVID-19. Однако элиминация вируса из организма и реконвалесценция не являются завершением болезни. Установлено, что многие пациенты, перенесшие COVID-19, продолжают испытывать симптомы, отражающие патологию разных органов и систем [1].

Для описания широкого спектра проявлений перенесенного острого COVID-19 Всемирная организация здравоохранения предложила термин «постковидное состояние» (ПКС) [2].

H.E. Davis и соавт. на основании анализа результатов наблюдения за 3762 госпитализированными пациентами из 56 стран, которое проводилось в течение семи месяцев, установили, что при длительности COVID-19 более 28 дней и в сроки свыше 35 недель имели место 203 разных симптома ПКС, связанных с нарушениями функции десяти систем и органов. Наиболее частыми симптомами были утомляемость (80% случаев), постнагрузочное недомогание (75%) и когнитивная дисфункция (60%). Рецидивы случились у 85,9% пациентов на фоне и вследствие физических упражнений, физической или ментальной активности, а также стресса [3].

D. Munblit и соавт. опубликовали данные наблюдения за 2649 пациентами, выписанными из четырех московских больниц с 8 апреля по 10 июля 2020 г. Так, у 47,1% зафиксированы персистирующие симптомы ПКС, основными из которых были хроническая утомляемость (21,2%), респираторная недостаточность (17,2%), одышка (14,5%), нарушение памяти (9,1%) [4].

Проявления постковидного синдрома достаточно разнообразны: астенический синдром, сухой кашель, нарушения сна, выпадение волос, психоэмоциональные нарушения (тревожность, депрессивное настроение, раздражительность), при этом их продолжительность может достигать шести месяцев и более от начала заболевания [5].

Постковидный синдром включен в Международную классификацию болезней 10-го пересмотра под кодом U09.9 как состояние после COVID-19 неуточненное [6]. Как было отмечено ранее, симптомы ПКС могут наблюдаться в течение шести месяцев и более после перенесенной новой коронавирусной инфекции. Нередко в этот период сохраняются изменения биохимических и иммунологических показателей [7–9].

В разных странах частота встречаемости ПКС варьируется от 16 до 76% [10].

Поскольку инфекционный процесс при COVID-19 связан с повышенным уровнем провоспалительных цитокинов, в первую очередь интерлейкина 6 (ИЛ-6), тяжелые и крайне тяжелые пациенты получают терапию антагонистами рецепторов ИЛ-6 (тоцилизумабом, сарилумабом или левилимабом), или блокаторами ИЛ-1 (канакинумабом, анакинрой), или блокаторами ИЛ-6 (олокизумабом) [11, 12]. Однако блокада рецепторов к ИЛ-6 и/или ИЛ-1 неизбежно приводит к изменению цитокинового статуса. Характер и тяжесть последствий моноклональной терапии до конца не исследованы. Предполагается, что одной из возможных причин развития постковидного синдрома являются мультисистемное воспаление и нарушение иммунного статуса [13].

Согласно нашим данным, в остром периоде новой коронавирусной инфекции и периоде реконвалесценции от четырех до 12 недель от начала острого периода у большинства пациентов сохраняются повышенные значения таких цитокинов, как ИЛ-6, ИЛ-8 и ИЛ-23 [14], а также дисбаланс системы перекисного окисления липидов (ПОЛ) в биологических мембранах [15].

В ранних работах нами установлено повышение активности прооксидантной системы, недостаточность антиоксидантной системы и, следовательно, снижение значений индекса церулоплазмин/малоновый диальдегид в остром периоде COVID-19, а также в периоде ранней реконвалесценции [14, 15]. Малоновый диальдегид считается одним из показателей активации прооксидантной системы при различных патологических состояниях [15, 16]. Такие вещества, как церулоплазмин, супероксиддисмутаза, каталаза, нитраты и нитриты, выполняют в организме роль антиоксидантов и нейтрализуют гиперактивность прооксидантной системы, способствуя сохранению равновесия [15, 17].

Поскольку в период реконвалесценции COVID-19 имеют место нарушения равновесия системы цитокинов и перекисного окисления липидов в биологических мембранах, поиск эффективных препаратов с антиоксидантными и иммуномодулирующими свойствами сохраняет актуальность.

Эффект аминодигидрофталазиндиона натрия связан со способностью избирательно регулировать (повышать или понижать в зависимости от исходных значений) функционально-метаболическую активность клеток врожденного и адаптивного иммунитета, а также повышать неспецифическую резистентность организма к инфекционным заболеваниям вирусной, бактериальной и грибковой этиологии. Препарат имеет большую доказательную базу при лечении разных инфекций вирусной этиологии – острой респираторной вирусной инфекции и гриппа, герпетической инфекции, папилломавирусных инфекций (включая респираторную). Он характеризуется более быстрой элиминацией возбудителя, уменьшением тяжести и длительности течения заболевания, а также частоты обострений [17]. Как препарат патогенетического звена аминодигидрофталазиндион натрия рекомендуется при ПКС для восстановления иммунной системы [18].

Целью настоящего исследования стала оценка влияния антиоксидантного иммуномодулирующего препарата аминодигидрофталазиндиона натрия на иммунные нарушения у реконвалесцентов COVID-19 через 4–12 недель после выписки из госпиталя.

Материал и методы

Под наблюдением находились 90 больных, перенесших COVID-19 в среднетяжелой и тяжелой формах. Среди наблюдаемых пациентов было 52 женщины и 38 мужчин в возрасте от 32 лет до 61 года (52,0 ± 1,1 года).

Пациенты проходили лечение в отделении реабилитации Городской клинической больницы № 1 Минздрава Кабардино-Балкарской Республики в январе – марте 2021 г. в срок от четырех до 12 недель от начала острой фазы COVID-19.

У всех больных был установлен диагноз «состояние после COVID-19».

В данной популяции сопутствующие заболевания были представлены хроническим холециститом (9%), гастритом (8,8%), пиелонефритом вне обострения (7,8%), гипертонической болезнью (23,0%), сахарным диабетом компенсированным (12,2%).

От всех пациентов было получено письменное добровольное информированное согласие на участие в обследовании и публикацию его результатов, а также на проведение лечения.

Критерии включения в исследование:

• возраст старше 18 лет;
• наличие лабораторно подтвержденного COVID-19 среднетяжелой и тяжелой форм от четырех до 12 недель до начала исследования;
• предоставление подписанного информированного согласия на участие в исследовании.

Критерии невключения в исследование:

• возраст до 18 лет;
• наличие лабораторно подтвержденного диагноза COVID-19 легкой степени тяжести от четырех до 12 недель до начала исследования;
• наличие в анамнезе новой коронавирусной инфекции более чем за 12 недель до начала исследования;
• стадия декомпенсации тяжелой соматической патологии;
• наличие психических заболеваний;
• беременность или период лактации;
• отсутствие добровольного информированного согласия на участие в исследовании.

В реабилитационном отделении пациенты находились в среднем 15,5 ± 0,4 койко-дня.

Определяли уровни ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-23, а также значения ПОЛ – индекса церулоплазмин/малоновый диальдегид (ИЦМ).

Для оценки содержания ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-23 использовали метод твердофазного иммуноферментного анализа («Вектор-Бест», Россия) [14]. Уровень малонового диальдегида оценивали по цветной реакции при взаимодействии с тиобарбитуровой кислотой по методу M. Ushiama (1978 г.) [15]. Для определения уровня церулоплазмина использовали метод H.A. Ravin (1956 г.), который базируется на окислении р-фенилендиамина при участии церулоплазмина [15].

Больных обследовали до и после назначения аминодигидрофталазиндиона натрия.

Аминодигидрофталазиндион натрия (Галавит, «Сэлвим», Россия) нормализует фагоцитарную активность моноцитов/макрофагов, бактерицидную активность нейтрофилов и цитотоксическую активность естественных киллеров. Восстанавливая сниженную активность клеток врожденного и адаптивного иммунитета, препарат повышает резистентность организма к инфекционным заболеваниям бактериальной, вирусной и грибковой этиологии, способствует более быстрой элиминации возбудителя из организма, сокращению частоты, выраженности и длительности инфекций.

Для оценки влияния аминодигидрофталазиндиона натрия на клинические и иммунологические показатели все реконвалесценты были разделены на две группы по 45 человек в каждой. Первая группа получала комплексную общепринятую терапию, вторая группа в дополнение к комплексной терапии – аминодигидрофталазиндион натрия в качестве антиоксиданта и иммуномодулятора.

Лечение продолжалось две недели. Аминодигидрофталазиндион натрия вводили по следующей схеме: пять внутримышечных инъекций по 100 мг ежедневно, затем еще пять инъекций по 100 мг через день – всего десять инъекций на курс.

Статистическая обработка результатов проводилась с помощью лицензированных программ IBM SPSS Statistics 21.0 и статистического модуля программы Microsoft Excel 2013. Применяли параметрические (t-критерий Стьюдента) и непараметрические (U-критерий Манна – Уитни) методы статистики. Количественные данные представляли в виде медианы (Me), а также нижнего и верхнего квартилей (Q1; Q3).

Различия показателей считали статистически значимыми при p < 0,05.

Результаты

Все находившиеся под наблюдением были выписаны из госпиталя с улучшением состояния и отрицательным мазком на SARS-CoV-2. Однако, несмотря на проведенное лечение, у большинства пациентов при выписке общее состояние не нормализовалось, сохранялись жалобы на усталость, слабость, одышку, боль в грудной клетке, сухой кашель, головную боль, головокружение, боль в суставах, мышцах и т.д. (таблица) [14, 15]. У 22 (24,4%) пациентов к этому периоду не нормализовались показатели острого воспаления, такие как С-реактивный белок, ферритин, аланинаминотрансфераза и аспартатаминотрансфераза, D-димер.

Для оценки клинической эффективности иммуномодулирующего препарата аминодигидрофталазиндиона натрия сравнивали симптомы пациентов двух групп (см. таблицу).

Как показал опрос, проведенный через две недели приема аминодигидрофталазиндиона натрия, у получавших данный препарат улучшились общее самочувствие, аппетит и сон, а также отмечено уменьшение жалоб на усталость, слабость, одышку, боль в груди, кашель, головную боль, головокружение, боль в суставах и мышцах (см. таблицу).

У пациентов, не получавших иммуномодулирующий препарат, все клинические симптомы остались на том же уровне (см. таблицу).

Анализ цитокинового статуса показал, что при поступлении в отделение реабилитации средний уровень ИЛ-6 был достоверно выше нормы у всех реконвалесцентов сравниваемых групп. Так, у пациентов первой группы он составлял 30,05 [25,45; 37,85] пг/мл (р < 0,001), у пациентов второй группы – 30,80 [26,10; 38,31] пг/мл (р < 0,001, p₁ > 0,05). При этом р – достоверность различий относительно нормы (здоровых лиц), р₁ – достоверность различий к показателю у не принимавших иммуномодулирующий препарат. Через две недели у больных, получавших иммуномодулятор, уровень ИЛ-6 быстрее возвращался к норме (7,15 [6,15; 8,60] пг/мл; р > 0,05), чем у не получавших этот препарат (19,45 [7,65; 13,90] пг/мл; р < 0,001) (рис. 1).

Исходно у реконвалесцентов уровень ИЛ-8 в среднем был выше нормы и не различался между группами сравнения – 37,55 [34,50; 39,12] пг/мл (р < 0,05) против 36,8 [33,9; 39,4] пг/мл (р < 0,05, p₁ > 0,05)). У получавших в составе комплексной терапии препарат Галавит уровень ИЛ-8 в среднем быстрее возвращался к нормальным показателям, чем в группе сравнения (7,15 [5,65; 9,37] пг/мл; р > 0,05, р₁ > 0,05). У не получавших препарат Галавит этот показатель оставался достоверно выше – 19,45 [17,06; 22,87] пг/мл (р < 0,001) (см. рис. 1).

Уровень ИЛ-23 при поступлении в отделение реабилитации у пациентов обеих групп сравнения был достоверно ниже, чем у здоровых лиц, и не различался между группами – 42 [37; 49] пг/мл (р < 0,001) против 40 [36; 48] пг/мл (р < 0,001, p₁ > 0,05).

Уровень ИЛ-23 во второй группе быстрее нормализовывался в периоде 4–12 недель от начала заболевания (см. рис. 1). У получавших аминодигидрофталазиндион натрия после курса лечения уровень ИЛ-23 составил 26 [19, 30] пг/мл (р > 0,05, р₁ < 0,001), у не получавших данный иммуномодулятор – 33 [24; 37] пг/мл (р < 0,05) (см. рис. 1).

Для более полной оценки баланса про- и антиоксидантной систем организма определяли ИЦМ. У пациентов сравниваемых групп этот показатель был достоверно ниже, чем у здоровых лиц, и не различался между группами – 94,05 [65,70; 130,62] ед. (р < 0,001) против 94,70 [67,50; 127,00] ед. (р < 0,001, p₁ > 0,05) (рис. 2).

У получавших курс иммуномодулятора в составе комплексной терапии в период 4–12 недель от начала заболевания значения ИЦМ быстрее приходили в норму (см. рис. 2). Так, после курсового лечения аминодигидрофталазиндионом натрия ИЦМ составил 311,2 [250,7; 335,0] ед. (р > 0,05, р₁ < 0,001). У не принимавших этот препарат ИЦМ оставался достоверно ниже, чем у здоровых лиц, – 118,90 [91,87; 165,50] ед. (р < 0,001) (см. рис. 2).

Обсуждение

По данным наших ранних публикаций [14, 15], а также по результатам настоящего исследования, в периоде реконвалесценции новой коронавирусной инфекции (4–12 недель от начала заболевания) у большого количества пациентов не происходит нормализации состояния, цитокинового и свободно-радикального баланса. Это, вероятно, и способствует развитию ПКС. Именно поэтому назначение препаратов, оказывающих антиоксидантное и иммуномодулирующее воздействие, представляется целесообразным. Полученные результаты доказывают клиническую и патогенетическую эффективность использованного в данной работе препарата, назначаемого по следующей схеме: пять внутримышечных инъекций по 100 мг ежедневно, затем пять инъекций в той же дозе через день.

Заключение

Аминодигидрофталазиндион натрия может быть рекомендован для терапии реконвалесцентов COVID-19 в периоде 4–12 недель от начала заболевания с целью более быстрой нормализации клинического состояния, а также нормализации цитокинового баланса и показателей перекисного окисления липидов в биологических мембранах. Это может способствовать профилактике развития постковидного синдрома в данной когорте пациентов.  

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии возможных конфликтов интересов.

Финансирование. Источник финансирования отсутствует.