Изменяя парадигмы лечения сахарного диабета 2 типа: от исследований к реальной клинической практике. III Всероссийский эндокринологический конгресс «Инновационные технологии в эндокринологии». Сателлитный симпозиум компании «Такеда»

Профессор М. Эванс

Рис. 1. Патофизиологические дефекты, лежащие в основе развития СД 2 типа

Рис. 2. Частота смертей и госпитализаций по поводу СН в группе пациентов с диагностированной СН на момент начала исследования

Рис. 3. Частота смертей и госпитализаций по поводу СН в группе пациентов, у которых СН не диагностирована на момент начала исследования

Профессор, д.м.н. Г.Р. Галстян

Таблица. Фармакологические свойства иДПП-4

Рис. 4. Эффективность и устойчивость результатов терапии алоглиптином в дозах 12,5 и 25 мг и глипизидом

Рис. 5. Частота гипогликемий на фоне терапии алоглиптином в дозах 12,5 и 25 мг и глипизидом

Рис. 6. Достижение целевого уровня HbA1c ≤ 7,0% у пациентов в возрасте ≥ 65 лет на фоне терапии иДПП-4

Преодоление шаблонов в управлении диабетом

Профессор госпиталя Ландау, член Королевской коллегии врачей, доктор медицины Марк ЭВАНС (Великобритания) представил современную парадигму лечения сахарного диабета (СД) 2 типа – преодоление клинической инерции. Такая тактика позволяет повысить эффективность терапии и минимизировать расходы на лечение больных.

Актуальность рассматриваемой проблемы обусловлена не только быстро увеличивающейся распространенностью СД 2 типа, но и его тяжелыми осложнениями. Согласно данным статистического отчета США за 2014 г., у лиц с СД продолжительностью более 20 лет частота госпитализаций вследствие сердечно-сосудистых заболеваний в 1,8 раза выше, чем у лиц без диабета. Практически 50% пациентов с СД всех возрастов в 2011 г. стали получать лечение по поводу почечной недостаточности. 73 тыс. больных старше 20 лет перенесли нетравматическую ампутацию нижней конечности. 4,2 млн пациентов старше 40 лет страдают диабетической ретинопатией. 71% пациентов старше 18 лет имеют неоптимальное артериальное давление (АД) (≥ 140/90 мм рт. ст.)¹.

Приведенные данные свидетельствуют о клинической инерции не только в отношении контроля уровня глюкозы, но и в отношении лечения сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ).

Результаты метаанализа 102 исследований показали, что СД приводит к двукратному увеличению риска развития сердечно-сосудистых патологий, а продолжительность жизни 50-летних больных даже без сосудистой патологии в анамнезе в среднем на шесть лет короче, чем у их сверстников без диабета².

Исследования по оценке наиболее значимых факторов риска развития ССЗ продемонстрировали, что контроль показателей АД, уровня липидов и глюкозы в совокупности приводит к уменьшению суммарного количества сердечно-сосудистых заболеваний³.

Тяжелым осложнением длительного и своевременно не корректируемого течения СД является хроническая почечная недостаточность (ХПН) вплоть до развития терминальной стадии. Затраты на ее лечение в Великобритании исчисляются 65 тыс. фунтов в год. Результаты расширенных исследований (ADVANCE-ON) с десятилетним наблюдением доказали, что снижение уровня гликированного гемоглобина (HbA1c) на 1% ассоциируется со снижением частоты случаев развития терминальной стадии ХПН на 46%⁴.

Причина недостаточной эффективности лечения больных СД – клиническая инерция. Так, исследование Datalink, проведенное в Великобритании в условиях реальной клинической практики (n = 81 573), выявило, что пациенты с уровнем HbA1c 8,7% находились на монотерапии пероральными сахароснижающими препаратами (ПССП), с уровнем HbA1c 9,1% – на терапии двумя ПССП, с уровнем HbA1c 9,7% – тремя ПССП. Медиана времени до интенсификации терапии при HbA1c > 7% составила от двух до семи лет и более⁵.

Клиническая инерция является общемировой тенденцией. Под ней понимается неспособность инициировать и усилить терапию в ситуации, когда это клинически целесообразно. Это может привести к отрицательным индивидуальным и экономическим последствиям. Для сравнения докладчик рассмотрел две клинические ситуации: «Возьмем двух мужчин, страдающих СД 2 типа и имеющих аналогичные показатели во всем параметрам, при этом у одного из них недостаточный контроль гликемии, у второго – хороший. Продолжительность жизни последнего будет больше на 20%, количество осложнений сократится на 60%, затраты на лечение – на 20%».

Среди причин отсрочки интенсификации лечения указывают риск гипогликемии, увеличение массы тела, сложные схемы лечения, недостаточную приверженность пациента лечению, повышенную потребность во врачах, ресурсах (время, деньги) и др. Безусловно, наиболее важным является страх гипогликемии – три четверти врачей и столько же пациентов отдали бы предпочтение более интенсивной терапии, если бы не риск развития такого состояния.

Кроме того, гипогликемия патофизиологически связана со многими механизмами, которые обусловливают развитие сердечно-сосудистых осложнений (дисфункция эндотелия, воспаление, нарушение свертывания крови, реакция симпатоадреналовой системы)⁶. Так, метаанализ шести исследований с участием более 900 тыс. больных СД 2 типа с периодом наблюдения от одного года до шести лет продемонстрировал, что тяжелая гипогликемия ассоциируется с повышенным риском развития сердечно-сосудистых заболеваний.

«Следовательно, гипогликемия – это не только барьер для соблюдения пациентами схемы лечения, в том числе при ее интенсификации, но и проблема конечных клинических точек», – подчеркнул выступающий.

Именно поэтому необходима разработка новых стратегий терапии для достижения адекватного гликемического контроля с минимальным количеством побочных эффектов.

Идеальная фармакотерапия должна сочетать эффективность с устойчивостью действия, воздействовать на звенья патогенеза, минимизировать риски развития гипогликемии, увеличения массы тела, обладать хорошей переносимостью и быть удобной в применении.

Установлено, что причиной развития СД 2 типа являются патофизиологические дефекты. До недавнего времени их насчитывалось восемь, так называемый угрожающий октет: дисфункция альфа- и бета-клеток поджелудочной железы, снижение поглощения глюкозы мышцами, увеличение продукции глюкозы печенью и реабсорбции глюкозы почками, усиление липолиза жировой ткани, дисфункция нейромедиаторов головного мозга, дефицит инкретинов/резистентность в желудочно-кишечном тракте (рис. 1)^{7, 8}. В настоящее время рассматривают уже 11 патофизиологических дефектов.

Все эти нарушения приводят к повышению уровня глюкозы в крови. Большую часть патофизиологических проблем можно решить с помощью продления действия эндогенного глюкагоноподобного пептида 1 (ГПП-1), предотвращая быстрый распад ГПП-1 путем ингибирования ферментативной активности дипептидилпептидазы 4 (ДПП-4). Может ли это привести к преимуществам в клинической практике?

В двухлетнем многоцентровом рандомизированном сравнительном исследовании эффективности ингибиторов ДПП-4 (иДПП-4) алоглиптина и препарата сульфонилмочевины (ПСМ) глипизида при их комбинации с метформином установлено, что у пациентов с СД 2 типа и неудовлетворительным контролем на монотерапии метформином добавление алоглиптина обеспечивает более устойчивый гликемический контроль без риска гипогликемий и увеличения массы тела, чем добавление глипизида⁹.

Продемонстрированная в исследованиях эффективность алоглиптина может быть значительно выше в клинической практике, устойчивость результатов терапии – потенциально более значимой. В связи с этим, безусловно, будут представлять особый интерес результаты начатого в 2013 г. в США крупного проспективного исследования Grade, целью которого стало сравнение в долгосрочной перспективе эффективности основных сахароснижающих препаратов – иДПП-4, ПСМ, агонистов рецепторов ГПП-1 (АР ГПП-1), базального инсулина – при назначении в комбинации с метформином. Результаты данного исследования позволят оценить преимущества и недостатки сахароснижающих средств, в том числе с позиции устойчивости их сахароснижающего действия.

Превосходство иДПП-4 перед ПСМ заключается прежде всего в их нейтральном воздействии на массу тела и низком риске гипогликемий. Указанные эффекты, а также хорошая переносимость и удобство применения улучшают приверженность пациентов лечению, что в долгосрочной перспективе обусловливает и фармакоэкономическое преимущество.

Эффективность и безопасность применения алоглиптина по сравнению с эффективностью и безопасностью применения плацебо при добавлении к ПСМ, метформину, пиоглитазону и инсулину изучалась в ряде исследований. На основании полученных результатов был сделан вывод: на фоне терапии алоглиптином в сочетании с другими сахароснижающими препаратами отмечается низкая частота эпизодов гипогликемии. Она сопоставима с частотой гипогликемий при приеме плацебо.

Добавление алоглиптина 25 мг к ПСМ, метформину, пиоглитазону и инсулину или к двойной комбинации инсулина и пиоглитазона сопровождалось снижением уровня HbA1c на 0,5–0,9%^10–14.

Для оценки эффективности иДПП-4 (алоглиптина, линаглиптина, саксаглиптина, ситаглиптина и вилдаглиптина) в лечении пациентов с неконтролируемым СД 2 типа было выбрано более 6 тыс. статей, только 163 из них соответствовали критериям включения в метаанализ и 85 публикаций о 63 рандомизированных клинических исследованиях содержали достаточные данные для метаанализа. Сравнение разных видов терапии иДПП-4 в комбинации с метформином продемонстрировало сопоставимую их эффективность и безопасность. В частности, на фоне применения алоглиптина уровень HbA1c уменьшился на 0,68%, линаглиптина – на 0,57%, саксаглиптина – на 0,61%, ситаглиптина – на 0,64%, вилдаглиптина – на 0,59%¹⁵.

Данные исследований позволили сделать вывод, что алоглиптин обеспечивает аналогичное снижение значений HbA1c у пациентов как старше, так и моложе 65 лет.

Оценка профиля эффективности и безопасности сахароснижающей терапии очень важна у пациентов пожилого и старческого возраста в связи с наличием у них большого количества сопутствующих патологий, в том числе ХПН. Так, японские исследователи установили, что у более 60% больных СД 2 типа старше 70 лет, страдающих ХПН, на фоне применения ПСМ и даже инсулина повышается частота гипогликемий, требующих госпитализации¹⁶.

Риск развития гипогликемии у больных СД 2 типа с заболеваниями почек ограничивает терапевтические возможности. Для таких пациентов наиболее предпочтительными считаются экзогенный инсулин и иДПП-4. Одно из ключевых преимуществ последних – низкий риск развития гипогликемических состояний¹⁷.

В 2008 г. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (Food and Drug Administration – FDA) существенно ужесточило требования к одобрению гипогликемических средств. Причиной стали данные метаанализа, опубликованные в 2007 г. При проведении работы была выявлена ассоциация между применением розиглитазона и повышением риска сердечно-сосудистой смерти. В связи с этим FDA рекомендовало проводить оценку сердечно-сосудистой безопасности зарегистрированных и разрабатываемых гипогликемических препаратов на основании широкомасштабных исследований фаз II и III с учетом верхней границы двустороннего 95%-ного доверительного интервала (ДИ) для расчета относительного риска (ОР). Достижение верхней границы < 1,3 (общее соотношение риска и пользы) является достаточным основанием, чтобы одобрить препарат для применения.

В настоящее время завершены три крупных исследования по оценке влияния иДПП-4 на сердечно-сосудистые исходы: саксаглиптина (SAVOR-TIMI), алоглиптина (EXAMINE) и ситаглиптина (TECOS). Исследование EXAMINE отличалось от других исследований составом участников. Это были пациенты, перенесшие острый коронарный синдром за 15–90 дней до включения в исследование.

В качестве первичной конечной точки (MACE) в исследованиях выбрана частота крупных сердечно-сосудистых событий (сердечно-сосудистая смерть, нефатальный инфаркт миокарда или инсульт). Все три исследования достигли своих первичных конечных точек, продемонстрировав безопасность иДПП-4 у пациентов с СД 2 типа и ССЗ в анамнезе¹⁸.

Вторичная конечная точка – частота госпитализаций по причине сердечной недостаточности (СН). В исследовании SAVOR-TIMI терапия саксаглиптином ассоциировалась с небольшим, но достоверно значимым повышением частоты госпитализаций по сравнению с приемом плацебо (3,5 против 2,8% (ОР 1,27 (95% ДИ 1,07–1,51), р = 0,007). Исследование TECOS не выявило увеличения частоты госпитализаций (ОР 0,98 (95% ДИ 0,89–1,08)).

В исследовании EXAMINE независимо от статуса пациента (с СН или без СН) был продемонстрирован сходный с плацебо профиль безопасности алоглиптина как в отношении первичной конечной точки, так и вторичной¹⁹. Согласно данным post-hoc анализа, прием алоглиптина не приводит к повышению частоты смерти и госпитализаций по поводу СН у пациентов с СН (ОР 0,90 (95% ДИ 0,70–1,17)) (рис. 2).

Сходная тенденция отмечалась при приеме алоглиптина пациентами с СД 2 типа без СН в анамнезе (ОР 1,14 (95% ДИ 0,85–1,54)) (рис. 3).

Отсутствие разницы между группами алоглиптина и плацебо по комбинированной точке сердечно-сосудистой смерти и госпитализации по причине СН отмечалось и по всем квартилям BNP.

Таким образом, результаты исследования EXAMINE продемонстрировали, что прием алоглиптина по сравнению с приемом плацебо не приводит к повышению риска серьезных нежелательных сердечно-сосудистых событий у пациентов с СД 2 типа из группы высокого сердечно-сосудистого риска (11,3 против 11,8% (ОР 0,96, верхняя граница ДИ 1,16)). Не было выявлено различий и в отношении риска наступления вторичной комбинированной конечной точки МАСЕ. Терапия алоглиптином не ассоциировалась с увеличением риска смерти вследствие сердечно-сосудистого заболевания и любых других причин, а также количества случаев развития СН или ухудшения сердечно-сосудистых исходов у пациентов с СН в анамнезе.

Важно и то, что эффективность иДПП-4 в комбинации с метформином у больных СД 2 типа в реальной клинической практике аналогична эффективности, продемонстрированной в клинических исследованиях.

Профессор М. Эванс констатировал, что по алоглиптину собрана большая доказательная база. В программе клинических исследований по оценке эффективности и безопасности алоглиптина при добавлении к разным ПССП участвовало порядка 14 800 пациентов, включая пожилых лиц и лиц с нарушением функции почек. Терапию алоглиптином получали 2257 пациентов старше 65 лет и 386 пациентов старше 75 лет; 5447 пациентов с почечной недостаточностью легкой степени тяжести, 1290 пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести и 82 пациента с ХПН тяжелой степени или заболеванием на терминальной стадии.

Алоглиптин – единственный из иДПП-4 с доказанной сердечно-сосудистой безопасностью у больных СД 2 типа из группы очень высокого риска и у пациентов, недавно перенесших острый коронарный синдром^{18, 20}, – подчеркнул докладчик в заключение.

Декада ингибиторов ДПП-4: какие результаты мы получили

Уже более одной декады иДПП-4 используются в мировой диабетологической практике. Свое выступление заведующий отделением терапевтических и хирургических методов лечения диабетической стопы Эндокринологического научного центра Минздрава России, д.м.н., профессор Гагик Радикович ГАЛСТЯН начал с краткого экскурса в историю их создания.

Впервые ДПП-4 была описана в 1966 г. К началу 1990-х гг. получены сведения о ее кинетических свойствах и специфичности. Незадолго до этого ГПП-1 признан самым сильным инкретиновым гормоном человека, а спустя несколько лет выявлена роль ДПП-4 в метаболизме ГПП-1. Позже были опубликованы работы, иллюстрирующие, что инфузия нативного ГПП-1 практически нормализует гликемию у пациентов с СД 2 типа на ранней стадии.

Эти данные послужили обоснованием ингибирования ДПП-4 с целью повышения концентрации инкретинов и улучшения контроля гликемии. В 1998 г. разработаны первые иДПП-4, в 2000 г. – проведены клинические исследования препаратов этой группы. Их результаты способствовали внедрению иДПП-4 в клиническую практику.

Таким образом, иДПП-4 стали первыми ПССП, созданными на проспективной основе^21–29.

Целесообразность использования инкретин-направленной терапии обусловлена ее способностью влиять на одно из звеньев патогенеза СД – дисфункцию бета-клеток. Установлено, что ГПП-1, обеспечивая разными механизмами глюкозорегулирующую, метаболическую функцию, в то же время влияет на хроническую дисфункцию бета-клеток за счет усиления биосинтеза инсулина³⁰. Результаты ряда исследований свидетельствуют, что АР ГПП-1 и иДПП-4 способны снизить активность апоптоза бета-клеток. В связи с этим выдвинуто предположение, что их использование предотвратит прогрессирование заболевания.

На сегодняшний день описано уже 11 звеньев патогенеза СД 2 типа. В центре внимания – снижение функции бета-клеток, которое заключается не только в снижении секреции инсулина, но и в дефекте секреции альфа-клеток, повышенной продукции глюкагона.

Инкретин-направленная терапия влияет на большинство звеньев патогенеза: в семи из них определенная роль отводится именно инкретинам. Если к такому лечению добавить метформин, воздействие будет оказываться уже на десять патогенетических звеньев³¹.

Комбинация иДПП-4 с метформином характеризуется синергизмом действия в отношении уровня ГПП-1³². Применение метформина может привести к увеличению продукции ГПП-1 L-клетками. Однако, поскольку пептидазы находятся в непосредственной близости от места продукции ГПП-1 и подвергаются деградации, указанное действие при использовании метформина в виде монотерапии практически не проявляется. При добавлении иДПП-4 к метформину секреция ГПП-1 повышается, активность гормона увеличивается. При монотерапии иДПП-4 концентрация активной фракции ГПП-1 ниже, чем при его использовании в сочетании с метформином.

Синергизм действия двух препаратов позволяет рассчитывать на больший сахароснижающий потенциал. Поскольку метформин и иДПП-4 характеризуются низким риском развития гипогликемий и увеличения массы тела, их преимущества в отношении гликемического контроля не сопряжены с ухудшением прогноза в отношении этих двух показателей.

В настоящее время зарегистрировано девять препаратов класса иДПП-4, однако только пять из них – ситаглиптин, вилдаглиптин, саксаглиптин, алоглиптин, линаглиптин – назначаются активно. Ингибиторы ДПП-4 различаются по своей химической структуре, метаболизму, экскреции, периоду полувыведения, что предопределяет дозу и кратность приема (таблица)³³, но не эффективность и безопасность.

В отношении последних показателей существенных различий между сахароснижающими препаратами данного класса не наблюдается.

По словам профессора Г.Р. Галстяна, сегодня иДПП-4 и ПСМ являются конкурирующими группами. Проведенный метаанализ подтвердил, что по динамике снижения HbA1c, достижению его целевых значений иДПП-4 и ПСМ демонстрируют паритетные результаты, однако по риску увеличения массы тела и частоте гипогликемий показатели терапии ПСМ выше в два и пять раз соответственно³⁴.

Первым долгосрочным исследованием, в котором сравнивались эффективность и безопасность иДПП-4 и ПСМ в комбинации с метформином, стало двухлетнее рандомизированное двойное слепое исследование ENDURE. Оно доказало преимущество иДПП-4 перед ПСМ. Пациенты были рандомизированы на три группы: алоглиптин 12,5 мг/сут (n = 880), алоглиптин 25 мг/сут (n = 885), глипизид 5–20 мг (n = 874).

К 104-й неделе снижение уровня HbA1c в группе глипизида составило 0,59%. В группах алоглиптина 12,5 и 25 мг – -0,68 и -0,72% соответственно (рис. 4).

Кроме того, терапия алоглиптином в дозах 12,5 и 25 мг сопровождалась более выраженным снижением уровня глюкозы плазмы натощак по сравнению с терапией глипизидом, достигнутый результат сохранялся на протяжении двух лет³⁵.

Большинство пациентов группы глипизида оказались на минимальной или средней дозе препарата. Почему при утрате гликемического контроля исследователи не увеличивали дозу препарата? Ответ прост: они старались избежать повышения частоты гипогликемических эпизодов. Последние отмечались у 23,2% пациентов, принимавших глипизид (против 2,5 и 1,4% пациентов, принимавших алоглиптин в дозах 12,5 и 25 мг соответственно) (рис. 5). Фактически исследователи были ограничены в возможности интенсифицировать терапию, чтобы не спровоцировать развитие гипогликемических состояний.

Далее профессор Г.Р. Галстян проанализировал результаты исследований EXAMINE¹⁸, SAVOR-TIMI³⁶ и TECOS³⁷. Выступающий отметил, что существуют определенные сложности в попытке их сравнить. Прежде всего потому, что различаются характеристики включенных в них больных: в исследовании EXAMINE участвовали пациенты, перенесшие острый инфаркт миокарда за 15–90 дней до рандомизации; в исследовании SAVOR-TIMI – пациенты с ССЗ или факторами риска их развития; в исследовании TECOS – пациенты, страдающие ССЗ. Следовательно, в исследовании EXAMINE приняли участие самые тяжелые с точки зрения риска развития сердечно-сосудистых событий пациенты. Еще одним важным аспектом, по мнению профессора Г.Р. Галстяна, является различие верхних границ исходного уровня HbA1c – 11,0% (EXAMINE), 12,0% (SAVOR-TIMI) и 8,0% (TECOS).

Во всех трех исследованиях по основным конечным точкам были достигнуты паритетные результаты, которые подтвердили общую сердечно-сосудистую безопасность иДПП-4. Однако они не дали окончательного ответа на вопрос – можно ли рассчитывать на плейотропные эффекты такой терапии?

Именно поэтому большой интерес представляют данные ряда регистров больных СД, в частности шведского. В популяционном шведском исследовании анализировались истории болезней 52 760 пациентов с СД 2 типа, которым назначались ПСМ и метформин или иДПП-4 и метформин в период с 2006 по 2013 г.³⁸ Более высокая частота гипогликемий отмечена в группе ПСМ и метформина. Согласно оценке исходов заболевания среди пациентов, получавших ПСМ и метформин, чаще фиксировались фатальные и нефатальные события, хотя это были больные без ССЗ в анамнезе.

Данные наблюдательного исследования с участием 127 555 пациентов с СД 2 типа, опубликованные в Европейском кардиологическом журнале (European Heart Journal) и основанные на оценке сердечно-сосудистой безопасности терапии разными классами сахароснижающих препаратов, показали, что терапия иДПП-4 не ассоциируется с увеличением риска госпитализаций по причине СН, по крайней мере по сравнению с ПСМ³⁹.

Результаты метаанализа крупных рандомизированных исследований также продемонстрировали нейтральный эффект иДПП-4 на сердечно-сосудистые исходы при СД 2 типа⁴⁰.

«Сегодня особый интерес вызывает сравнение двух классов препаратов – иДПП-4 и ингибиторов натрий-глюкозного котранспортера 2 типа (иНГЛТ-2) – в лечении сахарного диабета и предупреждении его осложнений», – отметил выступающий. Для назначения иДПП-4 лучшими кандидатами считаются лица пожилого возраста, лица с умеренными и тяжелыми нарушениями функции почек, поскольку препараты указанной группы не имеют ограничений в применении по скорости клубочковой фильтрации (СКФ)⁴¹. При этом с осторожностью следует назначать иДПП-4 больным, имеющим в анамнезе панкреатит. Ингибиторы НГЛТ-2 лучше назначать пациентам с СН, ожирением. В то же время их не следует рекомендовать лицам с умеренными и тяжелыми нарушениями функции почек, риском развития кетоацидоза, пациентам старшей возрастной группы⁴².

«Речь идет не о конкуренции этих двух классов препаратов, а о расширении терапевтических возможностей. В ряде случаев можно рассматривать целесообразность комбинированного их назначения», – уточнил профессор Г.Р. Галстян.

Особая категория больных – лица пожилого и старшего возраста. Возраст считается одним из драйверов развития СД 2 типа. Во многих странах Европы и США рост числа больных СД 2 типа старшего возраста за последние 10–20 лет обусловлен значительным снижением сердечно-сосудистых осложнений и смерти от них⁴³. В российской когорте больных СД 2 типа представительство пациентов старшего и пожилого возраста также велико⁴⁴.

Возраст также считается одним из факторов риска развития гипогликемических состояний. Данные исследования ACCORD свидетельствуют, что у больных старше 65 лет один год жизни ассоциируется с увеличением риска тяжелых гипогликемий на 5%⁴⁵. Именно в этой когорте смертность была наиболее высокой. Она была связана с тяжелыми гипогликемиями⁴⁶.

В данной группе больных часто отмечается нарушение функции почек⁴⁷.

У лиц с СД риск развития деменции значительно выше, чем у лиц без СД⁴⁸.

Назначение таким пациентам терапии, способной увеличить риск гипогликемий, может привести к ухудшению их состояния и приверженности лечению.

Исследования, касающиеся возрастной категории пациентов старше 65 лет, проведены в отношении всех иДПП-4. Сравнительный анализ шести рандомизированных двойных слепых плацебоконтролируемых исследований по алоглиптину в дозах 12,5 и 25 мг с участием 2366 больных СД 2 типа продемонстрировал преимущество терапии иДПП-4 у пациентов старше 65 лет (рис. 6).

Целевого уровня HbA1c ≤ 7,0% в группах алоглиптина 12,5 и 25 мг достигло большее количество пациентов старше 65 лет по сравнению с пациентами более молодого возраста (44,8 и 45,4% против 36,6 и 36,9% соответственно)⁴⁹.

В 52-недельном рандомизированном двойном слепом контролируемом исследовании эффективности и безопасности алоглиптина по сравнению с глипизидом у пациентов 65 лет и старше была отмечена сопоставимая эффективность обоих режимов терапии. В то же время показано преимущество алоглиптина в отношении безопасности. Так, частота развития гипогликемии при приеме алоглиптина составила 5,4% случаев, глипизида – 26%⁵⁰.

Еще одно преимущество инкретин-направленной терапии – влияние на риск переломов. Известно, что у лиц с СД риск переломов выше, чем у лиц без СД. Результаты исследований свидетельствуют о том, что применение иДПП-4 уменьшает риск периферических переломов^{51, 52}.

Результаты многочисленных исследований, десятилетний опыт успешного применения иДПП-4 способствовали тому, что сегодня препараты данного класса представлены и в рекомендациях Американской диабетической ассоциации (American Diabetes Association – ADA), и Американской ассоциации клинических эндокринологов (American Association of Clinical Endocrinologists – AACE), и Российской ассоциации эндокринологов (РАЭ). Примечательно, что эксперты РАЭ еще в 2011 г. рассмотрели возможность монотерапии иДПП-4 в дебюте заболевания у пациентов с HbA1c ≤ 7% в тех случаях, когда назначение метформина противопоказано, и комбинированной стартовой терапии в случае, если уровень HbA1c > 7,6%⁵³.

«Ингибиторы ДПП-4 – это востребованный класс сахароснижающих препаратов, оказывающих влияние на патогенез заболевания и обладающих солидной доказательной базой в отношении сердечно-сосудистой и общей безопасности», – констатировал профессор Г.Р. Галстян.

Заключение

Подводя итоги выступлений, профессор А.С. Аметов отметил, что десятилетие использования иДПП-4 – это целая эра инкретин-направленной терапии в диабетологии. Препараты, основанные на инкретиновом эффекте, помогают решать большую часть патофизиологических проблем, лежащих в основе развития СД. Ингибиторы ДПП-4 позволяют поддерживать физиологические концентрации глюкозы в крови, обладают устойчивым сахароснижающим действием, характеризуются низким риском развития гипогликемии. На фоне их приема не отмечается увеличения массы тела и риска сердечно-сосудистых событий. Кроме того, препараты данного класса хорошо переносятся.