количество статей
2716
Практика

Таргетная терапия рака молочной железы

Стенина М.Б.(д.м.н.),
Скрыпникова М.А.
РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН
"ЭФФЕКТИВНАЯ ФАРМАКОТЕРАПИЯ. Онкология, Гематология и Радиология" №4 | 2011
  • Аннотация
  • Статья
  • Ссылки
  • Комментарии
В статье описан положительный опыт использования современных таргетных препаратов при лечении РМЖ, как уже применяемых, так и находящихся на различных этапах изучения. 

Перспективно оценивается роль антиангиогенной терапии РМЖ. Представлены новые препараты, первые клинические испытания которых дали обнадеживающие результаты.
  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: рак молочной железы, онкология, таргетные препараты, таргетная терапия, антиангиогенная терапия
В статье описан положительный опыт использования современных таргетных препаратов при лечении РМЖ, как уже применяемых, так и находящихся на различных этапах изучения. 

Перспективно оценивается роль антиангиогенной терапии РМЖ. Представлены новые препараты, первые клинические испытания которых дали обнадеживающие результаты.

Препараты таргетной направленности сегодня входят в схемы лечения большого количества злокачественных новообразований, принципиально меняя возможности терапии и прогноз. Термин «таргетный» (англ. target – «мишень») предполагает действие препарата, повреждающее определенное звено канцерогенеза, хотя, строго говоря, этот принцип соблюдается далеко не всегда, а эффективность большинства таргетных препаратов, назначаемых по принципу адресной доставки, пока, увы, далека от 100%, что вызывает справедливую критику. Вместе с тем таргетные препараты, дополняя химио- и гормонотерапию, в ряде случаев позволяют существенно повысить эффективность лечения без серьезного усугубления токсичности.

Сегодня официально зарегистрированы три препарата, применяемых при лечении рака молочной железы (РМЖ) и относящихся к группе таргетных: два из них – трастузумаб и лапатиниб – воздействуют на представителей семейства рецепторов эпидермального фактора роста (EGFR) и назначаются больным с гиперэкспрессией HER-2/neu или амплификацией гена HER-2/neu. Третий препарат – бевацизумаб – обладает антиангиогенными свойствами и воздействует на лиганд рецептора сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF). Справедливости ради следует упомянуть и самый первый таргетный препарат, созданный задолго до появления термина «таргетная терапия», но обладающий наибольшей эффективностью среди всех известных таргетных препаратов, – это тамоксифен, блокатор эстрогеновых рецепторов (ER), назначаемый при гормонозависимых опухолях; эффективность его в монотерапии достигает 70–80%.


Анти-HER-2 терапия

Этот вид терапии показан при HER-2-позитивном РМЖ, то есть в тех случаях, когда при иммуногистохимическом исследовании (ИГХ) на поверхности опухолевой клетки выявляется повышенная экспрессия рецептора эпидермального фактора роста HER-2/neu (erbB2) или определяется амплификация соответствующего кодирующего гена при флюоресцентной/хромогенной гибридизации in situ (FISH/CISH). Согласно современной молекулярной классификации, это могут быть HER-2/neu(+) и люминальный В типы РМЖ. Еще раз подчеркнем, что определение статуса HER-2/neu (с помощью ИГХ или FISH/CISH) является сегодня стандартной процедурой (по аналогии с ER и PgR), которая должна обязательно выполняться в рамках первичной диагностики. Сегодня при РМЖ разрешено клиническое применение двух анти-HER-2 препаратов – трастузумаба и лапатиниба.

Трастузумаб представляет собой моноклональное антитело к экстрацеллюлярному домену HER-2/neu и в монорежиме обладает умеренной эффективностью при метастатическом РМЖ (частота объективных эффектов в первой линии терапии не превышает 30–40%). Добавление трастузумаба существенно увеличивает противоопухолевую эффективность химиотерапии антрациклинами, таксанами, винорельбином, капецитабином, препаратами платины и гемцитабином. Назначение этих препаратов совместно с трастузумабом в первой и последующих линиях химиотерапии (вплоть до пятой) позволяет достичь частоты объективных эффектов от 24 до 81%. Увеличение противоопухолевого эффекта при комбинации трастузумаба и химиопрепаратов сопровождается незначительным усилением токсичности. Исключение составляет кардиотоксичность, присущая трастузумабу и усиливающаяся при его совместном применении с другими кардиотоксичными препаратами, в первую очередь антрациклинами. 

В связи с этим до начала и в процессе лечения трастузумабом требуется оценка сократительной способности миокарда, особенно если имеется сопутствующая сердечно-сосудистая патология или терапия антрациклинами в анамнезе [1]. Есть сообщения об эффективности и относительной безопасности совместного применения трастузумаба с липосомальным доксорубицином, который представляет собой наночастицы доксорубицина, заключенные в полиэтиленгликолевую липосому; препарат обладает сходной с традиционным доксорубицином эффективностью и практически лишен кардиотоксических свойств [2]. Представляют интерес результаты ретроспективного анализа, проведенного S.S. Dawood и соавт., 2091 пациентки с метастатическим РМЖ, получавшей лечение в период с 1991 по 2007 г. Все больные были разделены на три группы:

  1. HER-2/neu(-) вариант (1782 пациентки; 85,3%);
  2. HER-2/neu(+) вариант без терапии трастузумабом в первой линии (118 больных; 5,6%);
  3. HER-2/neu(+) вариант с терапией трастузумабом в первой линии (191 больная; 9,1%).

При медиане времени наблюдения за больными 16,9 мес. 1-летняя выживаемость в HER-2/neu(-) группе составила 75,1%, в HER-2/neu(+) группе с терапией трастузумабом – 86,6% и в HER-2/neu(+) группе без терапии трастузумабом – 70,2%. Иными словами, терапия трастузумабом обеспечила снижение риска смерти среди больных HER-2/neu(+) РМЖ на 44% (p < 0,0001) по сравнению с больными HER-2/neu(-) РМЖ, то есть добавление трастузумаба в схему лечения позволило изменить естественное течение HER-2/neu(+) РМЖ [3]. Трастузумаб существенно улучшает также результаты адъювантной терапии HER-2/neu(+) РМЖ, особенно при одновременном использовании с таксансодержащими режимами. В 2006 г. трастузумаб был одобрен FDA к применению в адъювантном режиме и является составной частью адъювантных режимов терапии. В настоящее время ведутся исследования по определению оптимальной продолжительности адъювантного лечения трастузумабом [4].

Добавление трастузумаба к режимам предоперационной химиотерапии позволяет значительно увеличить частоту полных морфологических регрессий и, как следствие, улучшить отдаленные результаты лечения. Эффективность трастузумаба в комбинации со стандартной химиотерапией изучалась в многоцентровом рандомизированном исследовании NOAH с участием в общей сложности 228 больных местнораспространенным HER-2(+) РМЖ. 115 пациенток получали комбинацию индукционной химиотерапии: 3 курса доксорубицина и паклитаксела (60/150 мг/м2 каждые 3 нед.) → 4 курса паклитаксела (175 мг/м2 каждые 3 нед.) → 3 курса циклофосфамида, метотрексата, фторурацила (600/40/600 мг/м2 каждые 4 нед.) и трастузумаба (8 мг/кг → 6 мг/кг 1 раз в 3 нед. в течение 1 года), а 113 пациенток – только химиотерапию. Добавление трастузумаба к химиотерапии позволило значительно улучшить 3-летнюю бессобытийную выживаемость (71% и 56% соответственно при комбинированной терапии и химиотерапии; HR = 0,59; p = 0,013) и увеличить вдвое число полных морфологических регрессий в молочной железе и подмышечных лимфоузлах (19% и 38% в группе химиотерапии и комбинированной терапии соответственно; р = 0,001). Подгрупповой анализ показал аналогичные различия и среди больных инфильтративно-отечным РМЖ [5].

Лапатиниб – ингибитор тирозинкиназы рецепторов эпидермального фактора роста 1 (HER-1) и 2 (HER-2/neu). Лапатиниб в монотерапии обладает умеренной эффективностью (частота объективных эффектов в первой линии лечения составила 38%) и минимальной токсичностью [6]. У больных метастатическим HER-2/neu(+) РМЖ, получавших ранее антрациклины, таксаны и трастузумаб, назначение лапатиниба совместно с капецитабином позволило статистически значимо увеличить время до прогрессирования с 19 до 27 недель (р = 0,001) по сравнению с монотерапией капецитабином [7]. На основании полученных данных лапатиниб был зарегистрирован для лечения этой категории больных. Добавление анти-HER-2 препаратов к эндокринной терапии (летрозол и анастрозол) при гормонозависимых опухолях также повышает эффективность последней, хотя в целом результаты не столь выражены, как при химиотерапии [8, 9].

Очень интересным представляется опыт использования двух анти-HER-2 препаратов – трастузумаба и лапатиниба, которые при совместном применении могут полностью блокировать еrbB2 сигнальный путь и обеспечить максимальный противоопухолевый эффект в сравнении с монотерапией каждым из препаратов. В исследовании K.L. Blackwell и соавт. показано, что комбинация трастузумаба и лапатиниба позволила увеличить 6-месячную выживаемость без прогрессирования в сравнении с монотерапией трастузумабом [10]. Несмотря на скромные результаты такого варианта лечения, подобный подход создает предпосылки для полного отказа от крайне неспецифичной и высокотоксичной химиотерапии и требует дальнейшего изучения, возможно, с использованием других таргетных препаратов.

Целесообразность совместного назначения двух анти-HER-2 препаратов подтверждается и первыми результатами исследования NeoALTTO: комбинация трастузумаба и лапатиниба в сочетании с паклитакселом обеспечила достижение значительно большего числа полных морфологических регрессий (46,9%) по сравнению с режимами, в которых паклитаксел применяли в сочетании только с одним из этих препаратов (20,0% и 27,6%) [11].

В стадии изучения находятся и другие препараты, мишенью для которых являются рецепторы семейства EGFR. Пертузумаб – моноклональное антитело, нарушающее димеризацию HER-2 и препятствующее таким образом передаче сигналов, опосредованных HER-2-рецепторами (особенно HER-2/HER-3). В ряде пилотных исследований II фазы было показано, что пертузумаб эффективен при резистентности к терапии трастузумабом [12], однако наилучшими оказались результаты комбинированного использования этих двух моноклональных антител [13]. Из 66 включенных в исследование больных контроль над болезнью (ПР + ЧР + СТ ≥ 6 мес.) достигнут в 50% случаев, причем длительная стабилизация наблюдалась у 17 больных. Медиана времени до прогрессирования составила 5,5 мес. Комбинация обладала хорошей переносимостью, серьезной кардиотоксичности отмечено не было. В настоящее время закончен набор в рандомизированное исследование III фазы по изучению эффективности комбинации пертузумаба, трастузумаба и доцетаксела в первой линии терапии диссеминированного HER-2(+) РМЖ (исследование CLEOPATRA).

Крайне интересным представляется препарат T-DM1, сочетающий в себе анти-HER-2 компонент трастузумаб (Т) и ингибитор полимеризации микротрубочек (производное мэйтензина (DM1)). Предполагается, что это позволит осуществлять адресную доставку токсина и таким образом снизить системную токсичность, свойственную традиционным цитостатикам. В группе больных, получавших ранее многократные курсы лечения с включением трастузумаба и лапатиниба, применение T-DM1 позволило добиться объективного ответа у 33% пациентов, а контроля над болезнью – у 48%, медиана времени до прогрессирования составила 6,9 мес. [14]. 

В настоящее время инициировано исследование III фазы, сравнивающее эффективность T-DM1 и комбинации «лапатиниб + капецитабин» при прогрессировании на фоне трастузумаб-содержащей терапии (исследование EMILIA), а также исследование II фазы по изучению эффективности и переносимости комбинации T-DM1 в сочетании с пертузумабом. Планируется изучение T-DM1 в неоадъювантном и адъювантном режимах терапии HER-2(+) РМЖ. Поскольку в механизмы опухолевой прогрессии РМЖ вовлечены не только HER-1 и HER-2, в настоящее время ведется изучение эффективности необратимого пан-HER-тирозинкиназного ингибитора – нератиниба. В отличие от ряда других мультитаргетных тирозинкиназных ингибиторов, нератиниб продемонстрировал эффективность в монотерапии как у больных, ранее не получавших трастузумаб, так и у пациентов с прогрессированием опухоли на фоне терапии трастузумабом [15].


Антиангиогенная терапия

Ангиогенез, т.е. формирование сосудов, рассматривается сегодня как одно из ключевых звеньев формирования опухоли. Ангиогенез – сложный многоступенчатый процесс, который происходит не только в опухолевой, но и в нормальных тканях, в частности при беременности и заживлении ран. Ключевым звеном в этом процессе является сосудистый эндотелиальный фактор роста (VEGF), представляющий собой лиганд рецептора VEGF, который регулирует рост новых кровеносных сосудов. Опухолевые клетки также обладают способностью секретировать VEGF и таким образом стимулировать рост патологических кровеносных сосудов в опухоли. VEGF экспрессируется в большинстве типов опухолей, в том числе и при РМЖ, и рассматривается сегодня как потенциальная мишень противоопухолевой терапии.

Бевацизумаб – пока единственный зарегистрированный при РМЖ препарат антиангиогенной направленности – представляет собой рекомбинантные гиперхимерные моноклональные IgG1 антитела, которые селективно связываются с лигандом и ингибируют биологическую активность VEGF. В исследовании E2100, результаты которого послужили основанием для регистрации препарата при диссеминированном РМЖ, была показана способность бевацизумаба в комбинации с паклитакселом существенно увеличивать частоту объективных эффектов (21,2% в группе лечения паклитакселом и 36,9% в группе лечения бевацизумабом в комбинации с паклитакселом; р < 0,001) и медиану времени до прогрессирования (5,9 мес. и 11,8 мес. при применении паклитаксела и комбинации «бевацизумаб + паклитаксел» соответственно; HR = 0,60; p < 0,001) [16]. Однако ни в этом исследовании, ни в двух последующих (AVADO и RIBBON-1) препарат не влиял на общую выживаемость. Поэтому в последнее время к применению бевацизумаба при РМЖ стали относиться более сдержанно, хотя препарат продолжает изучаться в адъювантной терапии. Более актуальным на сегодняшний день является вопрос о поиске маркеров, которые позволили бы выделить популяцию больных РМЖ, наиболее чувствительных к данному препарату.

Между тем антиангиогенные подходы по-прежнему представляют интерес при лечении некоторых молекулярных подтипов РМЖ, в частности так называемого тройного негативного. При подгрупповом анализе результатов исследования E2100 оказалось, что снижение риска прогрессирования при добавлении бевацизумаба было наиболее выраженным в подгруппах с ER(+)/РgR(+) и ER(-)/РgR(-). Учитывая, что около 90% больных, включенных в исследование, не имели гиперэкспрессии HER-2/neu, группу больных с ER(-)/РgR(-) можно рассматривать как группу с тройным негативным фенотипом [17]. В исследовании R. Greil и соавт. бевацизумаб назначался в неоадъювантном режиме в комбинации с доцетакселом и капецитабином у больных местнораспространенным HER-2-негативным РМЖ. Частота полной морфологической регрессии составила 22% во всей группе и 67% – у больных тройным негативным раком [18]. Роль бевацизумаба положительно оценивается и при HER-2(+) РМЖ (исследования AVEREL, HAX) в комбинации с трастузумабом, а также при гормонозависимом РМЖ: в пилотном исследовании А. Forero-Torres и соавт. комбинация бевацизумаба с летрозолом позволила достичь объективного эффекта у 74% больных операбельным ER(+) РМЖ [19].

Среди других препаратов таргетной направленности, находящихся пока на стадии клинической оценки, в настоящее время большой интерес вызывает группа PARP-ингибиторов, которая в большей степени изучается сейчас при тройном негативном подтипе РМЖ. Биологическое сходство тройного негативного (а точнее, базальноподобного) и BRCA1-ассоцированного РМЖ дает основание для использования аналогичных лечебных подходов, направленных, в частности, на поломки пути BRCA1. Например, известно, что при дефектах репарации ДНК, характерных для BRCA1-ассоциированного рака, более эффективны цитостатики, нарушающие синтез ДНК путем образования межнитевых сшивок, например производные платины. Новым классом препаратов, которые активны при дефектах репарации ДНК, связанных с мутацией BRCA1, являются ингибиторы PARP (поли(АDP-рибоза)полимеразы). PARP активирует восстановление разрывов цепи ДНК, предотвращая ее повреждение в опухолевых клетках, и является возможной терапевтической мишенью при BRCA1-ассоциированном РМЖ. Ингибирование PARP предотвращает активацию ферментов репарации ДНК и приводит к нарушению восстановления разрывов цепи ДНК. В результате накопления таких разрывов происходит арест репликации и формируются разрывы двухцепочечной ДНК, что в итоге ведет к генетической нестабильности и гибели опухолевой клетки. С учетом сходства на молекулярном уровне BRCA-ассоциированного и базальноподобного рака можно предполагать, что последний подтип обладает чувствительностью к ингибиторам PARP, о чем свидетельствуют доклинические исследования. 

Обнадеживают результаты первых клинических исследований ингибиторов PARP. Так, в исследовании II фазы изучалась эффективность комбинации гемцитабина и карбоплатина в сочетании с ингибитором PARP инипарибом и без него у 123 больных метастатическим тройным негативным РМЖ. Добавление инипариба к комбинации цитостатиков увеличило частоту объективных эффектов с 32 до 52% (р = 0,02), медиану времени до прогрессирования – с 3,6 до 5,9 мес. (HR = 0,59; р = 0,01) и медиану продолжительности жизни – с 7,7 до 12,3 мес. (HR = 0,57; р = 0,01). Существенных различий в частоте и спектре токсичности не выявлено, основными видами побочных эффектов 3–4-й степени в обеих группах были нейтропения, тромбоцитопения, анемия, слабость/астения, повышение уровня аланинтрансферазы [20, 21].


Заключение

На сегодняшний день метастатический рак молочной железы по-прежнему остается неизлечимым заболеванием. На протяжении почти 30 лет в области лечения диссеминированного РМЖ наблюдалась стагнация. Складывается впечатление, что к настоящему времени цитотоксическая терапия РМЖ достигла предела своей эффективности, и дополнительный прогресс в лечении может быть связан только с применением целевых (таргетных) агентов. Результаты клинических исследований различных таргетных препаратов позволяют надеяться на появление новых высокоэффективных и хорошо переносимых методов лечения РМЖ. 


СПРАВКА

Очень интересным представляется опыт использования двух анти-HER-2 препаратов – трастузумаба и лапатиниба, которые при совместном применении могут полностью блокировать еrbB2 сигнальный путь и обеспечить максимальный противоопухолевый эффект в сравнении с монотерапией каждым из препаратов. Бевацизумаб – пока единственный зарегистрированный при РМЖ препарат антиангиогенной направленности – представляет собой рекомбинантные гиперхимерные моноклональные IgG1 антитела, которые селективно связываются с лигандом и ингибируют биологическую активность VEGF.

Среди препаратов таргетной направленности, находящихся пока на стадии клинической оценки, большой интерес вызывает группа PARP-ингибиторов, которая в большей степени изучается сейчас при тройном негативном подтипе РМЖ. Биологическое сходство тройного негативного (а точнее, базальноподобного) и BRCA1-ассоцированного РМЖ дает основание для использования аналогичных лечебных подходов, направленных, в частности, 
на поломки пути BRCA1.

  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: рак молочной железы, онкология, таргетные препараты, таргетная терапия, антиангиогенная терапия

1. Longo R., Torino F., Gasparini G. Targeted therapy of breast cancer // Curr. Pharm. Des. 2007. Vol. 13. № 5. P. 497–517.
2. Andreopoulou E., Gaiotti D., Kim E. et al. Feasibility and cardiac safety of pegylated liposomal doxorubicin plus trastuzumab in heavily pretreated patients with recurrent HER2-overexpressing metastatic breast cancer // Clin. Breast Cancer. 2007. Vol. 7. № 9. P. 690–696.
3. Dawood S.S., Kristine B., Hortobagy G.N. et al. Prognosis of women with stage IV breast cancer by HER2 status and trastuzumab treatment: an institutional based review // Proc. ASCO 2008. Vol. 26. № 15S. Abstract 1018.
4. Жукова Л.Г. Современные возможности и перспективы таргетной терапии при раке молочной железы // Практическая онкология. 2010. Т. 11. № 3. С. 182–191.
5. Gianni L., Eiermann W., Semiglazov V. et al. Neoadjuvant chemotherapy with trastuzumab followed by adjuvant trastuzumab versus neoadjuvant chemotherapy alone, in patients with HER2-positive locally advanced breast cancer (the NOAH trial): a randomized controlled superiority trial with a parallel HER2-negative cohort // Lancet. 2010. Vol. 375. № 9712. P. 349–350.
6. Gomez H.L., Doval D.C., Chavez M.A. et al. Efficacy and safety of lapatinib as first-line therapy for ErbB2-amplified locally advanced or metastatic breast cancer // J. Clin. Oncol. 2008. Vol. 26. № 18. P. 2999–3005.
7. Cameron D., Casey M., Press M. et al. A phase III randomized comparison of lapatinib plus capecitabine versus capecitabine alone in women with advanced breast cancer that has progressed on trastuzumab: updated efficacy and biomarker analyses // Breast Cancer Res. Treat. 2008. Vol. 112. № 3. P. 533–543.
8. Johnston S., Pippen J. Jr., Pivot X. et al. Lapatinib combined with letrozole versus letrozole and placebo as first-line therapy for postmenopausal hormone receptor-positive metastatic breast cancer // J. Clin. Oncol. 2009. Vol. 27. № 33. P. 5538–5546.
9. Kaufman B., Mackey J.R., Clemens M.R. et al. Trastuzumab plus anastrozole versus anastrozole alone for the treatment of postmenopausal women with human epidermal growth factor receptor 2 – positive, hormone receptor – positive metastatic breast cancer: results from the randomized phase III TAnDEM study // J. Clin. Oncol. 2009. Vol. 20. P. 5529–5537.
10. Blackwell K.L., Burstein H.J., Storniolo A.M. et al. Randomized study of lapatinib alone or in combination with trastuzumab in women with ErbB2-positive, trastuzumab-refractory metastatic breast cancer // J. Clin. Oncol. 2010. Vol. 28. № 7. P. 1124–1130.
11. Baselga J., Bradburry I., Eidtmann H. et al. First results of the NeoALTTO trial (BIG 01-06 / EGF 106903): A phase III, randomized, open label, neoadjuvant study of lapatinib, trastuzumab, and their combination plus paclitaxel in women with HER2-positive primary breast cancer // 2010. SABCS Abstract Book. P. S3–3.
12. Cortйs J. et al. Pertuzumab monotherapy following trastuzumab-based treatment: Activity and tolerability in patients with advanced HER2-positive breast cancer // J. Clin. Oncol. (ASCO meeting abstracts). 2009. Vol. 27. № 15. Suppl. Abstract 1022.
13. Baselga J., Gelmon K.A., Verma S. et al. Phase II trial of pertuzumab and trastuzumab in patients with human epidermal growth factor receptor 2-positive metastatic breast cancer that progressed during prior trastuzumab therapy // J. Clin. Oncol. 2010. Vol. 28. № 7. P. 1138–1144.
14. Krop I.E., Lorusso P., Miller K.D. et al. A phase 2 study of the HER2 antibody-drug conjugate trastuzumab-DM1 (T-DM1) in patients (pts) with advanced HER2-positive metastatic breast cancer, previously treated with trastuzumab, lapatinib and chemotherapy // 33th ESMO Congress Abstract Book. 2010. Abstract 5082.
15. Burstein H.J., Sun Y., Dirix L.Y. et al. Neratinib, an irreversible ErbB receptor tyrosine kinase inhibitor, in patients with advanced ErbB2-positive breast cancer // J. Clin. Oncol. 2010. Vol. 28. № 8. P. 1301–1307.
16. Miller K., Wang M., Gralow J. et al. Paclitaxel plus bevacizumab versus paclitaxel alone for metastatic breast cancer // N. Engl. J. Med. 2007. Vol. 357. № 26. P. 2666–2676.
17. O'Shaughnessy J., Dieras V., Glaspy J. et al. Comparison of subgroup analyses of PFS from three phase III studies of Avastin in combination with chemotherapy in patients with HER2-negative metastatic breast cancer // SABCS. 2009. Poster 207.
18. Greil R., Moik M., Reitsamer R. et al. Neoadjuvant bevacizumab, docetaxel and capecitabine combination therapy for HER2/neu-negative invasive breast cancer: Efficacy and safety in a phase II pilot study // Eur. J. Surg. Oncol. 2009. Vol. 35. № 10. P. 1048–1054.
19. Forero-Torres A., Galleshaw J., Jones C. et al. A pilot open-label trial of preoperative (neoadjuvant) letrozole in combination with bevacizumab in postmenopausal women with newly diagnosed operable breast cancer // J. Clin. Oncol. 2008. Vol. 26. Suppl. Abstract 625.
20. O´Shaughnessy J., Osborne C., Pippen J. et al. Iniparib plus chemotherapy in metastatic triple negative breast cancer // N. Engl. J. Med. 2011. Vol. 364. № 3. P. 205–214.
21. O’Shaughnessy J., Osborne C., Pippen J. et al. Efficacy of BSI-201, a poly(ADP-ribose)polymerase-1 (PARP1) inhibitor, in combination with gemcitabine/carboplatin (G/C) in patients with metastatic triple-negative breast cancer (TNBC): Results of a randomized phase II trial // J. Clin. Oncol. 2009. Vol. 27. № 18s. Suppl. Abstract 3.
Войдите в систему
Пароль
Запомнить меня на этом компьютере
Забыли пароль?

ИНСТРУМЕНТЫ
PDF
Сохранить
комментарий
Письмо
Добавить в избранное
Аудио
Видео