количество статей
2529
Исследования

Обзор результатов клинических исследований лекарственного препарата Эспарокси® в лечении негонококкового уретрита у мужчин

Дымов А.М. (к.м.н.),
Локшин К.Л. (д.м.н.)
НИИ уронефрологии и репродуктивного здоровья человека ГБОУ ВПО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздравсоцразвития России
"ЭФФЕКТИВНАЯ ФАРМАКОТЕРАПИЯ. Урология и Нефрология" №5 | 2012
  • Аннотация
  • Статья
  • Ссылки
  • Комментарии
В статье рассматривается возможность терапии негонококковых уретритов антибиотиком рокситромицином, который принадлежит к классу макролидов. 

Известно, что макролиды обладают высокой активностью in vitro в отношении ряда урогенитальных возбудителей, способны создавать высокие внутриклеточные концентрации, что дает им преимущество перед бета-лактамными и некоторыми другими антибиотиками. 

Наконец, макролиды характеризуются высоким профилем эффективности и безопасности. Зарубежные и отечественные клинические исследования подтверждают эффективность и безопасность рокситромицина в лечении негонококковых уретритов.
  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: инфекции мочевыводящих путей, негонококковый уретрит, мочеиспускание, заболевания мочевыводящих путей, урология
В статье рассматривается возможность терапии негонококковых уретритов антибиотиком рокситромицином, который принадлежит к классу макролидов. 

Известно, что макролиды обладают высокой активностью in vitro в отношении ряда урогенитальных возбудителей, способны создавать высокие внутриклеточные концентрации, что дает им преимущество перед бета-лактамными и некоторыми другими антибиотиками. 

Наконец, макролиды характеризуются высоким профилем эффективности и безопасности. Зарубежные и отечественные клинические исследования подтверждают эффективность и безопасность рокситромицина в лечении негонококковых уретритов.
Проблема негонококковых уретритов у мужчин известна давно: так, первое сообщение в литературе о неспецифическом уретрите у мужчин датируется 1886 г. [1]. Термин «негонококковый уретрит» для обозначения случаев воспаления уретры, вызванных не гонококками, был предложен на симпозиуме, который проводился Международным союзом по борьбе с венерическими заболеваниями и трепонематозами в Монте-Карло (Монако) в сентябре 1954 г. [2]. Негонококковый уретрит является широко распространенным заболеванием как в мире, так и в России [3]. В целом в мире ежегодно регистрируется около 50 млн случаев заболеваний негонококковым уретритом [1, 3]. На долю негонококкового уретрита у мужчин приходится до 65% наблюдений среди больных с воспалительными заболеваниями мочеполовой системы [2, 4]. В США и Великобритании заболеваемость негонококковым уретритом значительно превысила заболеваемость гонококковым уретритом [3], что обусловлено не только действительным ростом числа уретритов, вызываемых микроорганизмами, отличными от Neisseria gonorrhoeae, но и повышением качества лабораторных методов идентификации различных инфекционных агентов. В России, по официальным данным, ежегодно регистрируется около 350 тыс. случаев негонококкового уретрита [5]. Однако эти показатели явно занижены ввиду недостаточной регистрации инфекций во многих клиниках, с одной стороны, и широкой распространенности самолечения, с другой [5, 6]. 

Негонококковый уретрит является полиэтиологическим заболеванием и может вызываться различными возбудителями. Чаще всего причиной негонококкового уретрита у мужчин становятся Chlamydia trachomatis (23–55%, в среднем 40%), Ureaplasma urealyticum (20–40%, в среднем 30%, по другим данным – 10–20%), Mycoplasma genitalium (12–25%), Trichomonas vaginalis (2–5%, 5–11%) [2, 7, 8]. Инкубационный период заболевания длится в большинстве случаев от 1 до 3 недель [1, 4], однако часто носит и более продолжительный характер. Кроме того, важным фактором в лечении негонококкового уретрита является то, что воспаление мочеиспускательного канала у мужчин протекает с незначительными проявлениями или бессимптомно [1, 2, 4, 8]. Учитывая эпидемиологическую распространенность преимущественно внутриклеточных бактериальных патогенов, выбор антибиотика для лечения негоноккового уретрита в основном определяется его способностью к внутриклеточной кумуляции и минимальным количеством побочных реакций, связанных с приемом данного препарата (диспепсия, дисбактериоз, фотодерматит и др.). Всем этим требованиям отвечает группа антибиотиков-макролидов. Одним из самых современных представителей макролидов является Эспарокси® (рокситромицин) производства компании «Эспарма ГмбХ». 

Препарат представляет собой полусинтетический антибиотик группы макролидов для приема внутрь. Рокситромицин является полусинтетическим производным природного эритромицина (эритромицина А*) и относится к 14-членным макролидам (класс IIa), включающим производные эритромицина А с замещением элементов лактонного кольца; другим представителем этого класса является кларитромицин. Отличием рокситромицина от эритромицина А является замена в 9-м положении кетогруппы этероксимной боковой цепью. По химической структуре рокситромицин представляет собой эритромицин - 9 - О - 2 - метокси-этокси -метил -оксим [9]. Особенности химического строения рокситромицина обусловливают его кислотоустойчивость, улучшенные фармакокинетические и микробиологические свойства [6, 9]. Препарат оказывает бактериостатическое действие, связываясь с 50S-субъединицей рибосом, а точнее с 23S РНК, подавляет реакции транслокации и транспептидации, процесс образования пептидных связей между аминокислотами и пептидной цепью, тормозит синтез белка рибосомами, в результате чего угнетает рост и размножение бактерий. Cледует отметить, что рокситромицин в меньшей степени, нежели эритромицин, связывается с 23S РНК 50S-субъединицы рибосомы, а свою активность проявляет за счет создания более высоких внутриклеточных концентраций [7, 10, 11].

Эспарокси® обладает широким спектром действия, высокоактивен in vitro против Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae и Legionella spp. Он превосходит эритромицин и доксициклин по действию на Chlamydia trachomatis и Ureaplasma urealyticum и имеет сходный с азитромицином уровень активности в отношении Chlamydia trachomatis. Высокую клиническую эффективность макролидов связывают с их противовоспалительным эффектом и воздействием на функциональную активность фагоцитов периферической крови [12], что, вероятно, обусловлено их выраженной антиоксидантной активностью и способностью снижать процессы окислительного метаболизма в фагоцитах, понижая образование супероксидного иона [7, 10]. Кроме того, представители класса макролидов с 14-членным лактонным кольцом – кларитромицин и рокситромицин – влияют на процессы иммунного реагирования макроорганизма путем изменения синтеза моноцитами и макрофагами важнейших медиаторов иммунного ответа, таких как фактор некроза опухоли, интерлейкины, колониестимулирующий фактор и другие [13, 14]. 

Это свойство позволяет считать их антибиотиками с иммуностимулирующим воздействием на организм человека. Данный факт подтверждается клиническими наблюдениями, проведенными на взрослом контингенте пациентов, у которых при применении эритромицина, рокситромицина и кларитромицина выявлено достоверное увеличение хемотаксиса нейтрофилов [14, 15]. Было также установлено, что рокситромицин способен накапливаться в нейтрофилах [7, 12]. Соотношение концентрации антибиотика в цитоплазме нейтрофилов и во внеклеточной жидкости для рокситромицина составляет 21,9 (например, для джозамицина – 15,5, а для эритромицина – всего лишь 6,6) [6]. Накопление рокситромицина отмечается также и в альвеолярных макрофагах [6, 16]. Результаты некоторых работ свидетельствуют о противовоспалительной активности рокси­тромицина, которая связана с его антиоксидантными свойствами и способностью снижать активность интерлейкинов и фактора некроза опухоли. Большим достоинством рокси­тромицина является его хорошая переносимость как взрослыми, так и детьми [8, 17–19]. Макролиды в целом рассматриваются как одна из самых безопасных групп лекарственных средств, а рокси­тромицин отличается самой лучшей переносимостью среди макролидов. Нежелательные реакции развиваются у 3–4% пациентов, причем в 75–80% случаев – со стороны желудочно-кишечного тракта: боль, тошнота, диарея [6, 8, 9, 18]. Изредка отмечаются головная боль, головокружение, сыпь, лимфопения, эозинофилия, обратимые изменения функциональных печеночных тестов и содержания глюкозы в крови. 

Рокситромицин имеет более высокую биодоступность при приеме внутрь по сравнению с эритромицином, так как более устойчив к действию соляной кислоты, лучше и быстрее всасывается в желудочно-кишечном тракте. Пища не влияет на полноту абсорбции рокситромицина, но, как правило, замедляет ее скорость [13]. Это одно из преимуществ рокситромицина перед другими макролидами, например азитромицином, который следует принимать только натощак, поскольку пища уменьшает степень его адсорбции почти в 2 раза. Рокситромицин очень редко вызывает аллергию, может использоваться у больных с бронхиальной астмой и другими заболеваниями аллергической природы [11, 20]. Важной фармакокинетической особенностью рокситромицина является достижение наиболее высоких по сравнению с другими макролидными антибиотиками концентраций в крови [6, 7, 9, 12, 21]. Максимальная концентрация в плазме (Cmax) после перорального приема 150 мг препарата развивается через 2 часа и достигает в среднем 6,6–7,9 мг/л [6]. Рокситромицин характеризуется высокой степенью связывания с белками плазмы (в основном с α1-кислым гликопротеином) – около 96% [7, 9, 10]. 

За последние годы были опубликованы результаты большого числа исследований (в том числе двойных слепых плацебоконтролируемых), посвященных оценке клинической эффективности и безопасности применения рокситромицина в лечении негонококкового уретрита у мужчин [8–10, 13–19, 22]. Хотя в каждом из исследований применялся свой собственный критерий отбора, всеми исследователями было сделано заключение, что рокси­тромицин безопасен и имеет минимальное число побочных эффектов. P. Lidbrink и соавт. [22] провели слепое рандомизированное исследование эффективности и безопасности применения рокситромицина по 300 мг 1 р/сут в сравнении с применением доксициклина по 200 мг 1 р/сут в первый день лечения и по 100 мг 2 р/сут со второго по десятый день лечения. В исследовании приняли участие 200 мужчин в возрасте от 18 до 46 лет с негонококковым уретритом. Клинические и бактериологические результаты оценивались на 11-е сутки после начала лечения. Из 113 пациентов, принимавших рокситромицин и доксициклин и доступных для наблюдения, у 83,1% и 80,7% соответственно наблюдалось полное клиническое излечение. Возможные и вероятные побочные эффекты после применения обоих препаратов были практически одинаковыми. 

A.H. van der Willigen и соавт. [15] опубликовали работу, посвященную изучению двух режимов применения рокситромицина (300 мг 1 р/сут и 150 мг 2 р/сут) в лечении пациентов, страдающих негонококковым уретритом. В первую группу вошли 152 пациента, получавших рокситромицин 300 мг ежедневно однократно; завершили исследование 95 пациентов. У 53 (35%) были обнаружены бактерии Chlamydia trachomatis, у 42 (28%) – Ureaplasma urealyticum. После проведения семидневного лечения у 49 (92%) из 53 и у 34 (81%) из 42 пациентов соответственно был получен отрицательный результат о наличии хламидий и уреаплазмы. Полное клиническое излечение наблюдалось у 137 из 152 (90%) пациентов. В шести случаях клинически излеченных пациентов с нормальным анализом мочевого осадка была обнаружена изолированная Chlamydia trachomatis и в трех случаях – изолированная Ureaplasma urealyticum. Побочные явления наблюдались у десяти пациентов: тошнота – у 5 (3%), вздутие живота – у 1 (1%), тошнота и головная боль – у 1 (1%) и чувство усталости – у 3 (2%) пациентов.

Во второй группе (n = 110) пациенты получали по 150 мг рокситромицина 2 р/сут. В ходе исследования 32 пациента по различным причинам (отсутствие данных после лечения, наличие половых контактов, неправильный прием препарата и отрицательный результат посева) были исключены из исследования. Из 78 пациентов, находящихся под наблюдением, у 22 (28%) была обнаружена Chlamydia trachomatis, у 30 (38%) – Ureaplasma urealyticum. После проведения лечения у всех 22 пациентов с Chlamydia trachomatis и у 23 (77%) пациентов с Ureaplasma urealyticum был отрицательный результат посева. Полное клиническое излечение наблюдалось в 70 (90%) случаях из 78. Ureaplasma urealyticum была обнаружена у одного пациента при нормальном анализе мочевого осадка. Полное клиническое излечение и нормальный анализ мочевого осадка были зарегистрированы у 49 (63%) из 78 пациентов. Побочные эффекты выражались в появлении тошноты у двух пациентов (3%) и головной боли у одного пациента (1%). У трех пациентов было отмечено небольшое повышение уровня билирубина. В целом при статистическом анализе в группе, где пациенты принимали одноразовую дозу в 300 мг, результаты в незначительной степени превосходят показатели второй группы, где пациенты принимали препарат по 150 мг 2 р/сут (р ≥ 0,01). 

A. Lassus и соавт. [14] опубликовали результаты пяти исследований эффективности и безопасности применения рокситромицина в лечении негонококковых генитальных инфекций, в том числе трех двойных слепых сравнительных исследований и двух открытых. Из 924 пациентов, участвовавших в исследованиях, 637 получали по 150 мг рокситромицина 2 р/сут. Остальные пациенты получали доксициклин по 200 мг/сут, лимециклин по 300 мг 2 р/сут или рокситромицин по 150 мг 2 р/сут. В целом у 90% (576 из 637) пациентов, принимавших рокситромицин, наблюдалось полное излечение. По результатам трех сравнительных исследований не было выявлено значительных различий между результатами применения рокситромицина и других препаратов. По результатам исследования, рокситромицин был эффективен в 97% случаев в лечении Chlamydia trachomatis (308 из 316 пациентов), в 88% случаев – в лечении Ureaplasma urealyticum (149 пациентов из 170), в 73% случаев – в лечении Mycoplasma hominis (40 пациентов из 55) и в 57% случаев – в лечении Gardnerella vaginalis (13 случаев из 23). Данные исследования свидетельствуют о высокой эффективности 10-дневного курса применения рокситромицина и доказывают, что он не менее эффективен в лечении негонококкового уретрита, чем традиционно применяемые антибиотики группы тетрациклина.  

Высокая эффективность рокситромицина при лечении урогенитальных инфекций подтверждена результатами многих отечественных рандомизированных клинических испытаний [6, 9, 16]. А.В. Веселов [9] приводит результаты рандомизированного клинического исследования при урогенитальном хламидиозе и неспецифическом уретрите. Рокситромицин был сопоставим с доксициклином как по клинической (81 и 85% соответственно), так и по бактериологической эффективности (92 и 100% соответственно). Однако в группе пациентов, принимавших доксициклин, было зарегистрировано большее количество побочных эффектов, чем в группе рокситромицина (35 и 19% соответственно). При этом в ходе исследования было доказано, что рокситромицин одинаково эффективен как при назначении однократной дозы в 300 мг/сут, так и при применении препарата в два приема по 150 мг. Это исследование подтвердило ранее полученные результаты исследования эффективности и безопасности применения рокситромицина в лечении негонококковых уретритов [13–15, 17, 18, 21]. Таким образом, макролиды являются классом антибактериальных препаратов, способных эффективно применяться в терапии ряда инфекционных заболеваний, в том числе в лечении негонококковых уретритов. Макролиды обладают высокой активностью in vitro в отношении ряда урогенитальных возбудителей, они способны создавать высокие внутриклеточные концентрации, что дает им преимущество перед бета-лактамными и некоторыми другими антибиотиками. Наконец, они обладают высоким профилем эффективности и безопасности. Все перечисленные особенности в полной мере присущи и рокситромицину – полусинтетическому макролиду. Ряд отечественных и зарубежных исследований доказывают эффективность и безопасность применения рокситромицина в лечении негонококковых уретритов.   
  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: инфекции мочевыводящих путей, негонококковый уретрит, мочеиспускание, заболевания мочевыводящих путей, урология
1. European STD guidelines // Int. J. STD AIDS. 2001. Vol. 12. Suppl. 3. 107 p.
2. Grabe M., Bjerklund-Johansen T.E., Botto H. et al. Guidelines on Urological Infections. EAU, 2012 // www.uroweb.org/gls/pdf/17_Urological%20infections_LR%20II.pdf.
3. Sexually transmitted diseases treatment guidelines 2002 / Center for Diseases Control and Prevention. MMWR Recomm. Rep. 2002. Vol. 51. № RR-6. P. 1–78.
4. Wong M.O. Non-gonococcal urethritis // Singapore Med. J. 1961. Vol. 2. P. 143–147.
5. Бурцев О.А., Гущин А.Е., Гомберг М.А. Клинические особенности течения и лечения уретрита у мужчин, вызванного Mycoplasma genitalium // Российский журнал кожных и венерических болезней. 2008. С. 1–5.
6. Кисина В.И., Ковалык В.П. Инфекции мочеполовых органов у женщин. О тактике ведения больных с воспалительными заболеваниями мочеполовых органов // Consilium Medicum. 2004. Т. 6. С. 472–476.
7. Bryskier A. Roxithromycin: review of its antimicrobial activity // J. Antimicrob. Chemother. 1998. Vol. 41. Suppl. B. P. 1–21.
8. Ridgway G.L. A review of the in vitro activity of roxithromycin against genital pathogens // J. Antimicrob. Chemother. 1987. Vol. 20. Suppl. B. P. 7–11.
9. Веселов А.В. Клинико-фармакологические аспекты практического применения рокситромицина // Фарматека. 2006. № 4. С. 28–37.
10. Bryskier A., Bergogne-Berezin E. Macrolides // Antibacterial and antifungal Agents / Ed. by A. Bryskier. Washington: ASM-Press, 2005.
11. Macrolide Antibiotics. 2nd ed. / Ed. by S. Omura. Academic Press, 2002.
12. Markham A., Faulds D. Roxithromycin. An update of its antimicrobial activity, pharmacokinetic properties and therapeutic use // Drugs. 1994. Vol. 48. № 2. P. 297–326.
13. Bircher A.J., Gelzer D., Rufli T. Roxithromycin in the treatment of non-gonococcal urethritis. A double blind comparison of two treatment regimens // The 16th Congress of Chemotherapy. Jerusalem, 1989. Abstr. 226.
14. Lassus A., Seppala A. Roxithromycin in nongonococcal urethritis // J. Antimicrob. Chemother. 1987. Vol. 20. Suppl. B. P. 157–165.
15. Van der Willigen A.H., Tjiam K.H., Wagenvoort J.H.T. et al. Evaluation of roxithromycin in the treatment of non-gonococcal urethritis in males // Eur. J. Clin. Microbiol. 1986. Vol. 5. № 6. P. 612–614.
16. Алексанов А.Т., Ометов В.К. Об эффективности рокситромицина при лечении урогенитального хламидиоза, уреаплазмоза и микоплазмоза у мужчин // Архив конференции российского общества «Мужское здоровье». www.au-health.ru/listview.php?part=39&nid=1134.
17. Derevianko I. Efficacy of roxithromycin in urogenital infection due to chlamydia trachomatis. 3rd International Conference on Macrolides, Azalides and Streptogramis, Lisbon, Portugal. 1996. P. 27.
18. Grimble A., Csonka G.W. Skin testing in 246 patients with non-specific urethritis with a review of the important literature // Br. J. Vener. Dis. 1955. Vol. 31. № 4. P. 228–234.
19. Van Schouwenburg J., de Bruyn O., Fourie E. et al. A randomized, comparative study of the efficacy and tolerance of roxithromycin and doxycycline in the treatment of women with positive endocervical cultures for Chlamydia trachomatis and Mycoplasma spp. in an in vitro fertilization program // Diagn. Microbiol. Infect. Dis. 1992. Vol. 15. Suppl. 4. P. 129S–131S.
20. Samra Z., Rosenberg S., Kaufman L. Antibiotic susceptibility of Ureaplasma urealyticum // The 2nd International Conference on the Mac­rolides, Azalides and Streptogramins. Venice, 1994. Abstr. 146.
21. Samra Z., Rosenberg S., Soffer Y. et al. In vitro susceptibility of recent clinical isolates of Chlamydia trachomatis to macrolides and tetracyclines // Diagn. Microbiol. Infect. Dis. 2001. Vol. 39. № 3. P. 177–179.
22. Lidbrink P., Bygdeman S., Emtestam L. et al. Roxithromycin compared to doxycycline in the treatment of genital chlamydial infection and non-specific urethritis // Int. J. STD AIDS. 1993. Vol. 4. № 2. P. 110–113.
Войдите в систему
Пароль
Запомнить меня на этом компьютере
Забыли пароль?

ИНСТРУМЕНТЫ
PDF
Сохранить
комментарий
Письмо
Добавить в избранное
Аудио
Видео