Адъювантная терапия мышечно-неинвазивного рака мочевого пузыря

Адъювантная внутрипузырная химиотерапия (АВПХТ)

Препарат для внутриполостного лечения РМП должен обладать двумя основными свойствами: высокой противоопухолевой активностью по отношению к уротелиальному РМП и низкой системной и местной токсичностью. В настоящее время наиболее изученными и часто используемыми препаратами для ВХТ являются тиофосфамид, митомицин, доксорубицин, эпирубицин.

Тиофосфамид (Th iophosphamide)

Впервые сообщение о применении препарата как внутрипузырного агента при РМП принадлежит Jones и Swinney. Тиофосфамид обычно назначается в дозе 30–60 мг. Инстилляции препарата проводятся 1 раз в неделю в течение 6 недель. Лечение может быть продолжено до одного года с ежемесячной инстилляцией. При наличии симптомов острого цистита лечение должно быть приостановлено.

Доксорубицин (Doxorubicin)

Как внутрипузырный агент препарат используется в различных дозах от 30 до 100 мг. Схема введения: еженедельные инстилляции на протяжении 6–8 недель с внутрипузырной экспозицией 1–2 ч. Системные побочные реакции при внутрипузырном лечении выявляются редко и включают тошноту, рвоту, диарею (1,7%), повышение температуры тела (0,8%), аллергические реакции (0,3%). H. Akaza и соавт. [4], проанализировав результаты лечения более 600 больных, не выявили системных побочных эффектов при внутрипузырном назначении препарата. Местные побочные эффекты доксорубицина более выражены. При анализе 399 пациентов химический цистит был зарегистрирован у 28,8% больных. При применении высоких доз доксорубицина (8 еженедельных инстилляций по 100 мг) у 16% больных (7 из 44) отмечено уменьшение объема мочевого пузыря.

Эпирубицин (Epirubicin)

Препарат обычно вводится в дозе 30–80 мг. Схемы введения агента различны: одни авторы предлагают вводить ежедневно в течение 3 дней, затем делать перерыв 4 дня, далее – 3 ежедневных введения. Время экспозиции препарата в мочевом пузыре – 1–2 ч. М. Kuroda и соавт. оценили токсичность эпирубицина у 911 больных. У большинства пациентов была выполнена схема еженедельного введения препарата в дозе 50 мг. Проявлений системной токсичности зарегистрировано не было. Химический цистит был выявлен у 14% больных. Частота возникновения локальной токсичности зависит от дозы введенного препарата. При единственной инстилляции эпирубицина в дозе 80 мг циститы выявлены у 6,8% пациентов [5]. Также ряд авторов сообщают о минимальном количестве осложнений при внутрипузырной инстилляции препарата в дозе 30 мг еженедельно в течение 8 недель. В другом исследовании 43 пациентам были проведены 6 еженедельных инстилляций 50 мг эпирубицина. Лекарственный цистит был выявлен у 21% больных, срок наблюдения составил 2 года. Гематологической токсичности отмечено не было. Результат сравнительного исследования химиотерапевтических агентов показал большую эффективность и меньшую токсичность эпирубицина по сравнению с доксорубицином [6].

Митомицин (Mitomycin)

На сегодняшний день большое количество исследований посвящено использованию митомицина. Эффективность данного агента проверена при различных вариантах опухолей, в частности, при переходно-клеточном раке мочевого пузыря. Митомицин является антибиотиком, продуцируемым культурой грибов Streptomyces caespitosus, который после проникновения в клетку проявляет свойства би- и трифункционального алкилирующего агента, избирательно ингибируя синтез ДНК. В высоких концентрациях вызывает супрессию синтеза клеточной РНК и белка, главным образом в поздних (G1 и S) фазах митоза. Противопоказаниями к применению являются гиперчувствительность, тромбоцитопения, коагулопатия (в том числе тенденция к кровоточивости), беременность, кормление грудью, детский возраст. Ограничениями к применению являются нарушения функции костного мозга, печени, почек (уровень креатинина в сыворотке крови более 0,15 ммоль/л), предшествующее лечение цитотоксическими препаратами или лучевая терапия. Применение митомицина при некоторых инфекционных заболеваниях (ветряная оспа, опоясывающий герпес) может привести к тяжелым осложнениям. 

 
Схемы лечения различны, доза может варьировать от 20 до 60 мг в 20–40 мл физиологического раствора еженедельно (до 8–10 доз). Оптимально однократное введение 20–40 мг препарата. Наиболее применимыми и хорошо изученными режимами введения являются внутрипузырная инстилляция препарата непосредственно после операции или в течение ближайших 24 часов, а также от 4 до 6 еженедельных инстилляций после операции. Длительность экспозиции химиопрепарата в полости мочевого пузыря составляет 1,5–2 часа. Целесообразность поддерживающей внутрипузырной химиотерапии (на протяжении 1–2 лет) является спорным вопросом, так как ряд исследований не показали значительного преимущества в частоте рецидивирования и длительности безрецидивного периода при использовании поддерживающей внутрипузырной химиотерапии [7, 8, 9]. 

 
Наиболее частыми побочными эффектами при внутрипузырном введении митомицина являются химический цистит и аллергические реакции. Характерный симптомокомплекс химического цистита включает учащенное мочеиспускание и боль. Эти симптомы проявляются в 6–41% случаев (в среднем в 15,8%). Митомицин имеет молекулярную массу, равную 329 D. Это обусловливает минимальную абсорбцию препарата из мочевого пузыря после инстилляций, что снижает системную токсичность. Лейкопения и тромбоцитопения выявляются только в 0,7% случаев. Известны случаи смертельного исхода от миелосупрессии при внутрипузырном введении 80 мг препарата непосредственно после ТУР мочевого пузыря. Аллергические реакции – везикулярные дерматиты рук, ног, генитальные дерматиты и более Митомицин имеет молекулярную массу, равную 329 D. Это обусловливает минимальную абсорбцию препарата из мочевого пузыря после инстилляций, что снижает системную токсичность. Лейкопения и тромбоцитопения выявляются только в 0,7% случаев. 41 ЭФ. Урология. 2/2011 Онкоурология широко распространенные высыпания – встречаются примерно в 9% случаев. Сморщивание мочевого пузыря наблюдается у 0,5% больных. В некоторых исследованиях отмечается бессимптомное образование кальцинатов в полости мочевого пузыря. В таблице 1 приведены данные о частоте рецидивирования поверхностного рака мочевого пузыря в контролируемых исследованиях при использовании митомицина в адъювантном режиме. Митомицин является перспективным химиотерапевтическим агентом, эффективность которого доказана в рандомизированных исследованиях. 

 
Препарат Веро-митомицин (компания «Верофарм») является аналогом Митомицина С, выпускаемым в России. В исследование, проведенное проф. И.Г. Русаковым и соавт., были включены пациенты с мышечно-неинвазивным переходно-клеточным раком мочевого пузыря, с уровнем инвазии рТа, рТ1, степенью дифференцировки Gl–G2, ECOG 0 или 1, первичные опухоли были у 65,2%, рецидивные – у 34,8% пациентов, единичная опухоль была у 70% больных, множественные наблюдались у 30%. Уровень инвазии рТа отмечался у 42% больных, рТ1 – у 68; высокодифференцированный рак выявлен у 65,2% больных, умереннодифференцированный – у 34,8%. Рецидив рака после применения Веро-митамицина был выявлен в 39,1% случаев, прогрессирование опухолевого процесса (увеличение степени инвазии процесса из Та в Т1) – в 4,3%. Рецидивы развились через 12–16 месяцев. Осложнение в виде острого цистита выявлено в 8,7% (после 4 и 6 инстилляций препарата). Гематологической токсичности в исследовании отмечено не было [10].

Внутрипузырная иммунотерапия 

 
С конца 80-х гг. ХХ века широко используется внутрипузырная иммунотерапия (ВИТ), основанная на применении рекомбинантных или нативных цитокинов. Наиболее хорошо изученными и широко применяемыми в практике являются рекомбинантные интерферон-альфа (ИФН-?) и интерлейкин-2 (ИЛ-2). Положительные результаты в виде увеличения безрецидивного периода были получены многими авторами при использовании высоких доз препаратов. Показана эффективность малых доз реальдирона и интрона А при длительной экспозиции препарата в мочевом пузыре. При ВИТ реальдироном рецидивы выявлены у 20% больных. Средний срок наблюдения составил 28,6 месяца. При использовании ИФН-? рецидивы возникли у 10% больных, срок наблюдения – 13,8 месяца [11]. Внутрипузырная БЦЖтерапия в адъювантном режиме, впервые предложенная Morales в 1976 г., обладает высокой эффективностью при поверхностных опухолях мочевого пузыря с высоким и средним риском развития рецидива и является методом выбора при проведении адъювантного лечения для данной категории больных. 

 
Под воздействием живой вакцины происходит активация иммунокомпетентных клеток стенки мочевого пузыря с образованием БЦЖ активированных клеток-киллеров (ВАК-клетки). Минимальный срок, по истечении которого можно начинать лечение, – 2 недели. Доза БЦЖ для однократной инстилляции варьирует от 60 до 150 мг. Наиболее часто используется 6-недельный курс индукции, подразумевающий еженедельные инстилляции вакцины БЦЖ в мочевой пузырь. Через 2–3 месяца после инициального курса начинается проведение поддерживающей терапии, которая продолжается в виде ежемесячных инстилляций БЦЖ до 6 месяцев или более – до 1, 2, 3 лет. Осложнения БЦЖ-терапии обусловлены местным и системным действием вакцины. Более чем в 60% случаев выявляется цистит. Микроскопическая гематурия и пиурия присутствуют у пациентов на протяжении практически всего периода лечения. Лихорадка отмечается у четверти больных. Необходимо помнить о том, что не рекомендуется проводить очередную инстилляцию при наличии выраженных побочных реакций от предшествующего введения. Отсрочка на 1–3 недели от намеченного графика в данной ситуации не приведет к снижению эффективности лечения. Если последнюю инстилляцию больной перенес тяжело, необходимо рассмотреть вопрос о снижении дозы препарата на 1/2 или на 1/3 от начальной. Это позволяет снизить токсичность препарата на 20–30%, что подтверждается результатами различных исследований. В некоторых исследованиях утверждается, что подобное снижение дозы приводит к ухудшению выживаемости у больных с опухолями высокого риска, по данным других авторов – не влияет на прогноз заболевания. Особую опасность представляют системные токсические проявления БЦЖ-терапии. БЦЖ-сепсис возникает в 0,4% случаев и сопровождается быстрым нарастанием симптомов (высоким повышением температуры тела, болями в суставах, гипотонией) через 2 ч после инстилляции или травматичной катетеризации. Органоспецифическая манифестация может быть представлена эпидидимоорхитами, пневмонитами и гепатитами, которые возникают в 2–3% случаев и требуют госпитализации [12, 13]. 

 
Учитывая, что ВИТ с применением БЦЖ имеет высокую эффективность, в мире проводятся разнообразные исследования, направленные на снижение токсичности препарата. Это достигается следующими способами: 1) снижение дозы БЦЖ (до сверхнизких) и увеличение интервала между введениями; 2) комбинированная терапия с цитокинами; 3) совместное применение с внутрипузырными химиотерапевтическими агентами; 4) редукция курса лечения; 5) совместное использование БЦЖ и противотуберкулезных препаратов. Результаты рандомизированных исследований, в которых БЦЖ-вакцина сравнивалась по эффективности с тиофосфамидом, доксорубицином, продемонстрировали преимущество БЦЖ-терапии. Проведено 7 рандомизированных исследований по сравнению эффективности внутрипузырного лечения БЦЖ и Митомицином С [14, 15, 16]. Результаты показывают, что митомицин и БЦЖ могут применяться как внутрипузырные агенты первой линии при опухолях низкой и средней степеней злокачественности, но при наличии T1G3 или Tis предпочтение следует отдавать терапии с использованием БЦЖ. Юго-Западная онкологическая группа (SWOG) провела исследование по сравнению эффективности БЦЖ и доксорубицина: было выявлено 70% и 60% полных ответов соответственно; при наблюдении в течение 5 лет эти цифры уменьшились до 45% и 18%. Похожие цифры приводят P.U. Malmstom и соавт. при оценке 5-летней безрецидивной выживаемости: 55% и 26% при лечении БЦЖ и митомицином соответственно [3].

 
Метаанализ исследований, включавших 2749 пациентов со средней и низкой степенями дифференцировки опухоли [17], показал превосходство БЦЖ-терапии над терапией митомицином: безрецидивное течение в группе БЦЖ-терапии в течение первых 2 лет составило 61%, в группе митомицина – 53%. Однако токсический эффект, выявленный в результате сравнительных метаанализов рандомизированных исследований (n = 2820) [3] внутрипузырного применения митомицина и БЦЖ-терапии при мышечнонеинвазивном раке мочевого пузыря, показал:

• местная токсичность отмечалась у 30% пациентов, получавших митомицин, и у 44% пациентов после БЦЖ-терапии;
• в 12% и 19% случаев соответственно развились системные побочные эффекты, у 5% больных возникли тяжелые осложнения после БЦЖ-терапии;
• степень токсичности должна быть соизмерима с риском развития рецидива и прогрессии рака;
• проведение БЦЖ-терапии обосновано только у пациентов с высокой степенью риска.

Фотодинамическая терапия 

 
Новым перспективным направлением терапии РМП является фотодинамическая терапия (ФДТ). Метод основан на селективном накоплении фотосенсибилизатора в опухолевых клетках с последующим их облучением лазером определенной длины, что приводит к их повреждению вследствие химических превращений фотосенсибилизатора. В России метод применяется сравнительно недавно. На сегодняшний день можно говорить о конкурентоспособности метода, его эффективность в предотвращении рецидивов поверхностного рака мочевого пузыря должны оценить последующие исследования. ФДТ по эффективности несколько уступает БЦЖ-терапии, но превосходит внутрипузырную химиотерапию. Важным преимуществом является возможность однократного облучения мочевого пузыря. По предварительным данным, применение фотодинамической терапии оправдано у пациентов с высокой и средней степенями риска [18]. 

 
Заключение 

Адъювантная внутрипузырная БЦЖ-терапия обладает высокой эффективностью при поверхностных опухолях мочевого пузыря с высоким риском развития рецидива и является методом выбора при проведении адъювантного лечения данной категории больных. Адъювантная внутрипузырная химиотерапия является важным компонентом лечения мышечнонеинвазивного рака мочевого пузыря. ВХТ обладает высокой противорецидивной эффективностью у пациентов со средним и низким риском развития рецидива, имеет низкую частоту побочных эффектов при интравезикальном применении. Применение химиопрепаратов, в частности, Веро-митомицина, является менее токсичным методом профилактики рецидивов поверхностного рака мочевого пузыря в сравнении с БЦЖ-терапией.