Сочетание сердечно-сосудистых заболеваний и колоректального рака у пациентов старше 60 лет: кардиоваскулярный статус и выбор тактики лечения

Таблица 1. Кардиальная терапия, n = 150

Таблица 2. Оценка состояния сердечно-сосудистой системы пациентов по данным ЭКГ покоя и суточного мониторирования, n = 150

Рис. 1. ROC-кривая, отражающая зависимость кардиологических осложнений от возраста пациентов

Рис. 2. ROC-кривая, отражающая зависимость кардиологических осложнений от уровня NT-proBNP

Рис. 3. ROC-кривая, отражающая зависимость кардиологических осложнений от уровня фракции выброса левого желудочка

Рис. 4. ROC-кривая, отражающая зависимость кардиологических осложнений от индекса коморбидности Чарлсона

Введение

Несмотря на высокотехнологический прогресс в сфере здравоохранения, сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) и онкологические заболевания, в частности колоректальный рак (КРР), остаются лидирующими причинами заболеваемости и смертности во всем мире [1–3]. Согласно данным Всемирной организации здравоохранения, ежегодно 17,9 миллиона человек умирают от ССЗ и около 10 миллионов – от рака [4, 5]. Ранее патогенетические механизмы этих нозологий традиционно рассматривали как независимые факторы риска их развития, в т.ч. увеличения смертности. В ряде современных клинических исследований указывают на схожесть и единство превентивных мер при КРР и ССЗ. Предполагается, что модификация образа жизни, направленная на снижение факторов риска ССЗ, потенциально может приводить к снижению риска развития рака [6].

ССЗ, включая ишемическую болезнь сердца (ИБС), заболевания периферических сосудов, цереброваскулярные нарушения и хроническую сердечную недостаточность (ХСН), встречаются у более чем 40% пациентов с раком легкого, у 30% – с гематологическими злокачественными новообразованиями, у 35% – с раком почки, у 25% – с раком головы и шеи, у 25% – с КРР и у 15% – с раком молочной железы [7].

Учитывая, что выживаемость больных раком имеет тенденцию к росту благодаря внедрению современных высокотехнологичных методов онкологического лечения, врачи широкого профиля все чаще сталкиваются с необходимостью персонального мониторинга выживших после рака [8]. У таких пациентов со временем наблюдается повышенный риск развития сердечно-сосудистых осложнений (ССО) на фоне коморбидных кардиометаболических заболеваний, что вместе с кумулятивным риском и неуклонным увеличением распространенности ССЗ с возрастом оказывает негативное влияние на долгосрочный прогноз основного заболевания. Из-за вышеперечисленных факторов противоопухолевое лечение, в т.ч. и хирургическое, может быть несвоевременно назначено или неэффективно. В связи с этим необходимо внедрение медицинских подходов к изучению и лечению сердечно-сосудистой системы в процессы диагностики и лечения кардиоонкологических пациентов и последующего наблюдения за ними [9, 10].

Цель исследования – провести комплексную оценку влияния коморбидных ССЗ на особенности течения госпитального онкохирургического периода у пациентов старше 60 лет с КРР.

Материал и методы

Исследование проводилось в соответствии с действующей версией Хельсинской декларации, положениями Национального стандарта РФ (ГОСТ Р52379-2005) о надлежащей клинической практике от 01 апреля 2006 г., Приказом Минздрава России от 1 апреля 2016 г. № 200н «Об утверждении правил надлежащей клинической практики» и положениями Надлежащей клинической практики (Good Clinical Practice, GCP).

Статистическая обработка данных проводилась с помощью программного обеспечения SPSS 23.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, USA), GraphPad Prism 7.00 (GraphPad Software, Inc., San Diego, CA), jamovi Version 1.2 (Project, 2019). Количественные переменные представлены в виде среднего значения ± стандартное отклонение в случае нормального распределения и медианы (интерквартильный размах 25–75%, Q1–Q3) для переменных с ненормальным распределением, качественные переменные – в виде числовых значений с процентной долей от общего числа.

Определение нормальности распределения переменных осуществлялось с помощью критерия Колмогорова – Смирнова (при числе исследуемых n > 50) или критерия Шапиро – Уилка (при n < 50). Для сравнения количественных переменных в обеих независимых группах t-критерий Стьюдента использовался в случае параметрического анализа и нормального распределения переменных в обеих группах. В случае ненормального распределения переменной хотя бы в одном случае использовался метод непараметрического анализа – критерий Манна – Уитни (для независимых выборок). Для оценки связи между двумя показателями с нормальным распределением использовался коэффициент корреляции r_xy Пирсона. Для оценки связи между двумя показателями, распределение которых отличается от нормального, использовался коэффициент ранговой корреляции r_xy Спирмена. Исходя из полученного значения r_xy определялись теснота связи по шкале Чеддока и ее направление (прямая или обратная). Для сравнения качественных переменных использовался критерий χ² Пирсона. Для оценки значимости влияния факторов на развитие ССО был проведен ROC-анализ. Статистические критерии использовались для сравнения двух выборок, достоверным считалось значение p < 0,05.

В исследование включены 150 пациентов в возрасте от 60 до 90 лет (81 мужчина и 69 женщин), которым по поводу КРР было выполнено оперативное вмешательст­во.

Средний возраст пациентов составил 73 ± 7,2 года (95% ДИ 71,78–74,18). Исходно из ССЗ у всех кардиоонкологических больных были диагностированы: атеросклероз аорты, артериальная гипертензия (АГ) – у 123 (82%) пациентов, атеросклероз периферических сосудов – у 128 (85,3%), нарушения проводимости сердца – у 97 (64,7%), ИБС – у 51 (34%), дислипидемия – у 72 (48%), фибрилляция предсердий (ФП) – у 37 (24,7%), клапанные пороки сердца – у 13 (8,7%), сахарный диабет 2 типа – у 47 (31,3%), перенесенный инсульт в анамнезе – у 16 (10,7%), висцеральное ожирение – у 46 (30,7%), варикозное расширение вен нижних конечностей – у 39 (26%) пациентов.

В нашем исследовании ХСН была выявлена у 92 (61,3%) пациентов. Индекс коморбидности Чарлсона (Charlson Comorbidity Index, CCI) варьировался от 3 до 13 баллов: медиана индекса Чарлсона составила 6 баллов с интерквартильным размахом 5–8 баллов. У 135 пациентов было 3 или более ССЗ. На всех этапах лечения больные получали кардиальную терапию (табл. 1).

Всем пациентам для обследования функционального состояния сердечно-сосудистой системы в предоперационный период выполняли следующие инструментальные исследования: электрокардиографию (ЭКГ); эхокардиографию (ЭхоКГ), включая определение фракции выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ), среднего давления в легочной артерии, нарушений локальной сократимости миокарда; дуплексное сканирование брахиоцефальных артерий. По данным лабораторных исследований определяли уровни сердечного биомаркера NT-proBNP, высокочувствительного тропонина I, липидный спектр крови (уровни общего холестерина и липопротеидов низкой плотности (ЛПНП)), уровень креатинина с расчетом скорости клубочковой фильтрации (СКФ).

По данным ЭхоКГ: ФВ ЛЖ у пациентов составила 60% с интерквартильным размахом 56–64%; нарушения локальной сократимости миокарда выявлены у 28 (18,7%) пациентов; медиана систолического давления в легочной артерии (СДЛА) составила 28 мм рт. ст. с интерквартильным размахом 25–33 мм рт. ст.

Исходные показатели состояния сердечно-сосудис­той системы пациентов, по данным ЭКГ покоя и суточного холтеровского мониторирования, представлены в табл. 2.

По результатам анализов плазмы крови: средний уровень NT-proBNP составил 323,2 пг/мл с интерквартильным размахом 123,08–848,7 пг/мл; медиана уровня тропонина I – 0,01 нг/мл с интерквартильным размахом 0,01–0,1 нг/мл; СКФ варьировалась от 27 до 134,1 мл/мин, со средним значением 66,09 ± 20,53 мл/мин (95% ДИ 61,53–70,65); общий холестерин варьировался от 2,5 до 9,2 ммоль/л, при этом среднее значение составило 5,14 ± 1,26 ммоль/л (95% ДИ 4,83–5,45); уровень ЛПНП колебался от 1,3 до 6,4 ммоль/л, со средним значением 2,98 ± 1,11 ммоль/л (95% ДИ 2,69–3,27).

Стратификацию 30-дневного риска развития ССО (инфаркт миокарда, остановка сердца, смерть) проводили на основании шкалы Revised Cardiac Risk Index (RCRI): 75 (50%) пациентов имели 6%-ный риск развития таких осложнений, 49 (32,7%) пациентов – 10,1%-ный риск и 26 (17,3%) пациентов – 15%-ный риск.

Решения об этапности онкохирургического лечения, целесообразности и необходимости коррекции кардиальной терапии в дооперационный период, об определении показаний к кардиоваскулярному вмешательству принимал мультидисциплинарный кардиоонкологический консилиум в составе хирурга-колопроктолога, кардиолога, сердечно-сосудистого хирурга, онколога, специалиста по эндоваскулярной диагностике и лечению, анестезиолога-реаниматолога, с привлечением других смежных специалистов многопрофильного хирургического стационара, на основании комплексной оценки данных клинических и лабораторно-инструментальных методов исследования.

Трем пациентам с впервые выявленным при плановом предоперационном обследовании бессимптомным стенозом брахиоцефальных артерий более 80% для снижения риска развития острого нарушения мозгового кровообращения (ОНМК) в периоперационный период, до оперативного лечения КРР, была выполнена каротидная эндартерэктомия.

В отношении одного пациента с клинически выраженной стенокардией напряжения высокого ФК и окклюзией передней межжелудочковой артерии, стенозом правой коронарной артерии до 70%, по данным селективной коронарографии, выполненной на этапе подготовки к онкохирургическому вмешательству по поводу КРР, кардиоонкологической командой нашего центра было принято решение о выполнении на первом этапе реваскуляризации миокарда с последующим успешным выполнением резекции КРР.

Другому пациенту с КРР и прогрессирующей ХСН на фоне ревматического митрального порока сердца на первом этапе было выполнено протезирование клапана в условиях искусственного кровообращения, через месяц – онкохирургическое лечение рака.

В предоперационный период коррекция кардиальной терапии с предоставлением двухнедельного терапевтического окна была выполнена у 94 (62,7%) пациентов.

Результаты

Из 150 пациентов были повторно госпитализированы в отделение реанимации и интенсивной терапии – 29 (19,3%), причем на долю ССО пришлось 12 случаев (8%); у 3 пациентов отмечены клинические признаки декомпенсации исходной ХСН, у 1 пациента развился инфаркт миокарда 2-го типа, у 8 – зарегистрирован тахисистолический пароксизм ФП.

Группы статистически различались по возрасту (р = 0,00002): средний возраст пациентов без осложнений составил 72,3 ± 7,1 года (95% ДИ 71,06–73,55), с осложнениями – 80,2 ± 4,2 года (95% ДИ 77,5–82,83). Между увеличением возраста пациентов и риском возникновения ССО отмечается прямая, статистически значимая корреляционная связь умеренной тесноты по шкале Чеддока (r_xy Пирсона = 0,305; p = 0,000245).

Для определения прогностической значимости влияния возраста на развитие кардиологических осложнений был использован ROC-анализ с вычислением площади под кривой, АUC (рис. 1). Площадь под кривой составила 0,827 (95% ДИ 0,754–0,902), для оптимальной точки разделения 77 лет чувствительность составила 100%, специфичность – 70%. Исходно из ССЗ у всех 12 повторно госпитализированных пациентов были АГ и атеросклероз периферических артерий. Нарушения проводимости сердца выявлены у 10 (83,3%) пациентов, ИБС – у 9 (75%), ФП – у 7 (58,3%), клапанные пороки сердца – у 2 (16,7%), сахарный диабет 2 типа – у 6 (50%), ОНМК – у 3 (25%), ожирение – у 10 (83,3%), варикозная болезнь вен у 3 (25%) пациентов. Группы больных с ССО и без таковых статистически значимо различались по заболеваемости ИБС (р = 0,0049), ФП (р = 0,0134), ожирением (р = 0,000145).

Данные анализов крови групп пациентов с ССО и без них не отличались по уровням тропонина I (р = 0,45), общего холестерина (р = 0,34), ЛПНП (р = 0,08) и СКФ (р = 0,39).

При сравнении уровня NT-proBNP в группе с ССО медиана показателя составила 900,65 пг/мл с интерквартильным размахом 835,67–1207,25 пг/мл, а в группе без них – 261,55 пг/мл с интерквартильным размахом 88,45–503,35 пг/мл. Различия показателя были статистически значимы (p = 0,00032). Между повышением уровня NT-proBNP и возникновением ССО отмечается прямая, статистически значимая корреляционная связь умеренной тесноты по шкале Чеддока (r_xy Спирмена = 0,41; p = 0,00018).

Для выявления прогностической значимости влияния уровня NT-proBNP на развитие ССО был использован ROC-анализ с вычислением площади под кривой, АUC (рис. 2). Площадь под кривой составила 0,83 (95% ДИ 0,74–0,91); для оптимальной точки разделения – 704,4 пг/мл: чувствительность составила 100%, специфичность – 82%. Группы были сопоставимы по уровню СДЛА (р = 0,32) и наличию нарушений локальной сократимости миокарда (р = 0,12).

При сравнении эхокардиографических параметров групп медиана показателя ФВ ЛЖ у пациентов с осложнениями составила 45% с интерквартильным размахом 43–47%, а у пациентов без кардиологических осложнений – 61% с интерквартильным размахом 58–65%. Различия показателя были статистически значимы (р = 0,00000006). Между увеличением ФВ ЛЖ и риском возникновения ССО отмечается обратная, статистически значимая корреляционная связь умеренной тесноты по шкале Чеддока (r_xy Спирмена = -0,48; p = 0,00000001).

Для определения прогностической значимости влияния ФВ ЛЖ на развитие кардиологических осложнений был использован ROC-анализ с вычислением площади под кривой, АUC (рис. 3). Площадь под кривой составила 0,97 (95% ДИ 0,94–0,99); для оптимальной точки разделения – 47%: чувствительность составила 93%, специфичность – 98%.

При сравнении показателя индекса коморбидности Чарлсона в двух группах различия были статистичес­ки значимы (р = 0,0002). У пациентов без осложнений медиана составила 7 баллов с интерквартильным размахом 6–8 баллов, а у пациентов с кардиологическими осложнениями медиана составила 9 баллов с интерквартильным размахом 7,8–11,3 балла. Между индексом коморбидности Чарлсона и риском возникновения ССО отмечается прямая, статистически значимая корреляционная связь умеренной тесноты по шкале Чеддока (r_xy Спирмена = 0,31; p = 0,00017). Для определения прогностичес­кой значимости влияния индекса коморбидности Чарл­сона на развитие кардиологичес­ких осложнений был использован ROC-анализ с вычислением площади под кривой, АUC (рис. 4). Площадь под кривой составила 0,815 (95% ДИ 0,7–0,9); для оптимальной точки – 8 баллов: чувствительность составила 75%, а специфичность – 74,6%.

Обсуждение

Уровень осведомленности о защите онкологических пациентов старше 60 лет от ССЗ на всех этапах онкологичес­кого лечения, в т.ч. хирургического, по-прежнему низок. Часть врачей рассматривает ССЗ и рак как отдельные медицинские проблемы. Сохраняется недостаток в специализированных многопрофильных кардиоонкологических командах.

В настоящее время становится очевидной взаимосвязь ССЗ и рака на всех уровнях их развития и прогрессирования, это касается как общности факторов риска, так и фундаментальных патофизиологических процессов. По данным крупномасштабного ретроспективного когортного исследования, посвященного оценке влияния ССЗ на заболеваемость раком, показано, что наличие ССЗ, в особенности атеросклеротического генеза, ассоциировано с повышенной частотой развития КРР [11]. Однако механизмы, лежащие в основе установленной ассоциации этих групп заболеваний, остаются недостаточно изученными. Предполагается, что ключевую роль могут играть хроническое воспаление, инсулинорезистентность и окислительный стресс.

Такие факторы, как ожирение, курение и дислипидемия, ассоциированы с хроническим воспалением и повышенным уровнем провоспалительных цитокинов, что потенциально может способствовать развитию КРР [12–15]. Важно отметить, что влияние курения на уровень воспалительных цитокинов может сохраняться в течение длительного периода времени после отказа от курения [16], что объясняет сходный повышенный риск КРР у бывших и действующих курильщиков, наблюдаемый в ряде исследований [17, 18]. Сахарный диабет и гиперхолестеринемия характеризуются гиперинсулинемией и повышенным уровнем свободного инсулиноподобного фактора роста 1 (ИФР-1), который участвует в патогенезе КРР. Нарушения липидного обмена также связаны с увеличением экскреции желчных кислот, что может обеспечивать энергетическую поддержку опухолевых клеток [19–24].

В нашем исследовании на дооперационном этапе у всех пациентов был диагностирован атеросклероз аорты, у более чем 80% – АГ и атеросклероз периферических сосудов, у некоторых – другие ССЗ и нарушения липидного обмена. Группы пациентов с ССО и без них статистически различались по заболеваемости ИБС, ФП, ожирением, у всех 12 пациентов с ССО, повторно госпитализированных в послеоперационный период, были АГ и атеросклероз периферических артерий. Нарушения проводимости сердца были выявлены у более чем 80% пациентов с ССО.

Дополнительным звеном в понимании коморбиднос­ти рака и ССЗ могут служить экспериментальные данные, указывающие на то, что ХСН способствует формированию и прогрессированию проонкогенной среды. Как показано в многочисленных обзорах, ХСН характеризуется активацией нейрогормональных систем, включая ренин-ангиотензин-альдостероновую и симпатическую нервную системы, играющих особо важную роль в развитии и прогрессировании КРР [25, 26].

Активация симпатической нервной системы, спровоцированная холодом или ограничением физической подвижности, способствует ускорению роста и метастазирования КРР. Кроме того, в этом процессе значимую роль играет модуляция микроокружения опухоли нейрогормональными медиаторами, такими как норадреналин и ангиотензин II [27, 28]. Системная симпатическая активация, наблюдаемая при ХСН, оказывает влияние на все клетки организма, особенно на опухолевые [29].

В нашем исследовании у 92 (63,3%) пациентов исходно была отмечена ХСН той или иной степени выраженности. Мы также установили, что между повышением уровня NT-proBNP и возникновением ССО наблюдается прямая, статистически значимая связь, а между повышением ФВ ЛЖ и возникновением ССО – обратная.

В свете установленного сходства и коморбидности ССЗ и КРР представляется закономерным, что современные кардиоваскулярные клинико-диагнос­тические и превентивные стратегии могут найти применение и продемонстрировать существенную эффективность в кардиоонкологической практике. По данным ряда авторов, отмечено благоприятное воздействие кардиотропных препаратов на течение онкологических заболеваний. Этот положительный эффект проявляется в широком диапазоне: от обеспечения протективного влияния в отношении развития и прогрессирования КРР до потенцирования противоопухолевой активности специфической терапии [26, 30–34].

В нашем исследовании на всех этапах лечения пациенты получали кардиальную терапию, в частности блокаторы ренин-ангиотензиновой системы и статины (63 и 48% соответственно). На предоперационном этапе коррекция кардиальной терапии потребовалась 94 (62,7%) пациентам.

Данные современных метаанализов не противоречат полученным нами клиническим результатам и предоставляют доказательства в пользу потенциальной роли антигипертензивной терапии в снижении вероятности развития КРР. В частности, Y. Dai и соавт. в проведенном в 2015 г. метаанализе, включившем 11 наблюдательных исследований, выявили снижение риска КРР на 6% у пациентов, принимавших ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента или блокаторы рецепторов ангиотензина, в сравнении с теми, кто не получал данную терапию [35]. В 2020 г. опубликован метаанализ, подтвердивший уменьшение риска развития КРР при использовании ингибиторов ренин-ангиотензиновой системы [36], что косвенно указывает на возможную причинную роль АГ в патогенезе этого онкологического заболевания.

Известно, что механизм действия статинов заключается в снижении синтеза холестерина в печени и уровня холестерина в сыворотке крови посредством ингибирования 3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзим А-редуктазы (ГМГ-КоА-редуктазы) – фермента, лимитирующего скорость биосинтеза холестерина (мевалонатного пути). В свою очередь, продукты мевалонатного пути, такие как изопреноидные молекулы (фарнезилпирофосфат и геранилгеранилпирофосфат), необходимы для посттрансляционной модификации и изопренилирования различных белков, включая RAS и RhoA, которые играют важную роль в росте, пролиферации, ангиогенезе и миграции клеток [37]. Данные белки часто имеют повышенную активность при КРР и связаны с инвазией опухоли.

Статины способны индуцировать апоптоз и подавлять β-субъединицы рецептора ИФР-1, а также активацию белков ERK/Akt, индуцированную ИФР-1 [38]. Эти широко используемые препараты, снижающие уровень холестерина, также применяются для профилактики и лечения ССЗ. Лечебные эффекты статинов могут быть обусловлены ингибированием воспаления, ангиогенеза и клеточной адгезии, а также их антиоксидантным действием. Накопленные экспериментальные данные свидетельствуют о том, что статины, вероятно, оказывают дополнительный химиопрофилактический эффект при некоторых видах опухолей, индуцируя апоптоз, ингибируя ангиогенез, усиливая противоопухолевое действие ряда цитокинов и предотвращая метастазирование [38, 39]. В двух недавних метаанализах, охватывающих 40 и 42 отдельных исследования соответственно, было продемонстрировано снижение риска КРР среди пациентов, принимающих статины [40, 41]. Однако пока вопрос о применении статинов в химио­профилактике КРР остается предметом активных дискуссий, для изучения этого эффекта необходимы дальнейшие исследования.

Заключение

Онкологические заболевания, в частности колоректальный рак (КРР), ассоциированы с повышенным риском развития и прогрессирования широкого спектра сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), таких как хроническая сердечная недостаточность, кардиомиопатия, аритмии, ишемическая болезнь сердца, инсульт, венозная тромбоэмболия, поражения клапанного аппарата сердца. Несмотря на возможность ранней диагностики и эффективного контроля ССЗ у онкологических пациентов, скрининг и лечение кардиоваскулярных патологий, как правило, не интегрированы в стандартные протоколы долгосрочного наблюдения за взрослыми пациентами, перенесшими рак.

По результатам исследования, к факторам риска, увеличивающим вероятность возникновения сердечно-сосудистых событий после хирургического вмешательства по поводу КРР, относят возраст старше 75 лет, показатель индекса коморбидности Чарлсона и наличие сопутствующих заболеваний, таких как ишемическая болезнь сердца и фибрилляция предсердий. Кроме того, настоящее исследование подтверждает высокую прогностическую ценность уровня NT-proBNP и фракции выброса левого желудочка в определении риска развития послеоперационных сердечно-сосудистых осложнений.

Эти данные свидетельствуют о необходимости проведения комплексной оценки кардиоваскулярного статуса таких пациентов с внедрением программ по профилактике и коррекции кардиологических нарушений. Эффективные программы должны включать модификацию образа жизни, контроль факторов риска, а также своевременное выявление и лечение сопутствующих ССЗ как для оптимизации тактики ведения больных, так и для определения этапности кардиоонколечения.

Совместное использование кардиологического и онкологического подходов при ведении пациентов с КРР и ССЗ является ключевым фактором повышения эффективности лечения, улучшения долго­срочных результатов и качества жизни коморбидных пациентов старше 60 лет. 

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Финансирование. Исследование проведено при поддержке Минобрнауки России (FURG-2023-0002).