Кардиотоксичность в детской онкологии и гематологии

Эхокардиографическая картина дилатационной кардиомиопатии как последствия кардиотоксичности

Введение

Современные методы лечения злокачественных новообразований у детей обеспечивают выздоровление в 80% случаев [1, 2]. Однако хирургическое вмешательство, химиотерапия и лучевая терапия могут привести к долгосрочным последствиям, помимо тех, которые вызваны первичным заболеванием [3, 4].

Кардиотоксичность – основная причина смерти среди детей, перенесших онкологическое заболевание, в отдаленном периоде [5]. У выживших детей по сравнению с их здоровыми сверстниками в 15 раз выше риск развития сердечной недостаточности, в десять раз – риск развития ишемической болезни сердца и в девять раз – цереброваскулярной патологии [5, 6].

В соответствии с критериями CTCAE Национального института рака США, на основании клиничес­кой оценки можно выделить пять степеней сердечной недостаточности. Первая степень отличается бессимптомным повышением уровня биомаркеров или бессимптомной дисфункцией левого желудочка. Для второй и третьей степеней характерны проявления первой степени и симптомы от легких до умеренных при нагрузке. Четвертая степень включает опасные для жизни симптомы, при которых необходима гемодинамическая поддержка. Пятая степень означает смерть [7]. Нежелательные явления со стороны сердечно-сосудистой системы входят в десятку проблем, с которыми сталкиваются пациенты, перенесшие злокачественные заболевания [8–10].

Анатомо-физиологические особенности сердца детей и подростков обусловливают полиморфизм клинической картины [11, 12].

Кардиотоксичность противоопухолевых препаратов

Внедрение в клиническую практику антрациклиновых антибиотиков (АА) в 1970-х гг. существенно расширило возможности химиотерапии онкологических заболеваний. Тем не менее их широкое применение сопровождается развитием серьезного побочного эффекта – кардиотоксичности [13].

Кардиотоксичность АА обусловлена рядом факторов, в частности повреждением ДНК, усилением окислительного стресса и прямым повреждением митохондрий. АА ингибируют топоизомеразу II бета, что приводит к повреждению ДНК и активации процессов апоптоза и некроза кардиомиоцитов. Образование активных форм кислорода под воздействием АА вызывает перекисное окисление липидов, повреждение клеточных мембран. Негативный эффект этих процессов сказывается на эндотелиальных клетках [14]. Прямое взаимодействие АА с железом усиливает образование активных форм кислорода непосредст­венно в митохондриях, что усугубляет повреждение миокарда. Другие механизмы включают нацеливание на сигнальные молекулы, участ­вующие в апоптозе, такие как проапоптотический ген P53, ингибирование фактора выживания Т-клеток GATA-4 и деградация регулятора клеточного цикла p300 [15].

Изначально кардиотоксический эффект АА может проявляться диастолической дисфункцией и рассматривается как предвестник развития в дальнейшем систолической сердечной недостаточности [16]. Не исключено формирование картины дилатационной кардиомиопатии с резкой гипокинезией миокарда и расширением полостей сердца (рисунок).

Апоптоз и некроз миокарда характеризуются дозозависимым эффектом по мере накопления АА в клетках сердца. Как следствие – дисфункция мио­карда и СН [17].

АА и их аналоги известны своей кардиотоксичностью и во многих случаях требуют снижения дозы или отмены. Существует прямая корреляция между дозой препарата и частотой кардиотоксичности [16, 18].

По данным литературы, частота сердечной недостаточности составляет 2,8% в первые шесть лет после использования кумулятивной дозы 300 мг/м². У пациентов, получавших АА, отмечаются снижение систолической функции левого желудочка и недостаточное диастолическое наполнение увеличенного левого желудочка. Такое нарушение вызвано уменьшением количества кардиомиоцитов и стволовых клеток, способных трансформироваться и давать начало новым кардио­миоцитам [19].

У 10–30% выживших пациентов, получавших АА, удлиняется интервал QTc, наблюдаются дисфункция синусового узла, желудочковая экстрасистолия и снижение вольтажа комплекса QRS [1]. При кумулятивной дозе препарата 120 мг/м² нарушения ритма носят преходящий характер [20]. Имеются также данные об ишемическом поражении сердца.

Чувствительность к АА и плохая переносимость терапии пациентами могут повышаться в силу индивидуальной генетической предрасположеннос­ти, артериальной гипертензии, предшествующего или сопутствующего заболевания сердца, а также применения химиотерапии с лучевой терапией, алкилирующими и антимикротубулярными препаратами [21]. Алкилирующие агенты ингибируют транскрипцию ДНК и влияют на синтез белка, в низких дозах не связаны с токсичностью, но в высоких дозах могут ассоциироваться с развитием кардиальной патологии. Сердечно-сосудистые симптомы обычно возникают в течение первой недели или первого месяца терапии.

Применение в терапии молекулярно-направленных антител может отрицательно влиять на функцию сердечно-сосудистой системы, хотя данные о подобном влиянии получены ретроспективно, а объем выборки, в которой получены эти данные, незначителен [22].

Трастузумаб – моноклональное антитело, направленное на рецептор HER2. Препарат вызывает кардиотоксичность примерно у 4–7% взрослых пациентов при изолированном приеме и у 27% – при совместном приеме с антрациклинами [23]. После прекращения лечения эффекты обычно обратимы. Использование моноклональных антител подавляет процессы восстановления повреждений, вы­званных антрациклинами [24].

По данным литературы, применение кризотиниба также ассоциировано с развитием аритмии [25]. VEGF играет важную роль в гомеостазе миокарда и сосудов. Анти-VEGF-препараты нарушают метаболизм миокарда, вызывая его дисфункцию. Показано, что бевацизумаб, моноклональное антитело против VEGF, снижает фракцию укорочения миокарда левого желудочка.

Тирозинкиназы катализируют перенос фосфата из аденозинтрифосфата к остаткам тирозина в полипептидах, участвующих в передаче сигнала через рецептор фактора роста. Ингибиторы тирозинкиназы, такие как иматиниб и дазатиниб, часто используют в терапии онкологических заболеваний. Указанные препараты нередко вызывают дисфункцию левого желудочка, ишемию миокарда, окклюзионное заболевание периферических артерий и инсульт [26]. В этом случае у пациентов могут появиться периферические отеки и выпот в плевральных и перикардиальной полос­тях [14, 27].

Токсичность, связанная с лучевой терапией

Механизмы развития поздней радиационной токсичности являются многоступенчатыми, затрагивают различные структуры облученного органа: паренхиму, сосудистую сеть, соединительную ткань и систему местного иммунитета [28]. Облучение тканей приводит к развитию фиброза, который может развиваться как в остром, так и в отдаленном периоде после облучения. В течение нескольких минут после облучения отмечается вазодилатация, повышаются проницаемость сосудов и экспрессия молекул адгезии и факторов роста [4]. В результате возникает острая воспалительная реакция, повышается уровень цитокинов. Как правило, в патологический процесс вовлекаются фактор некроза опухоли альфа, интерлейкины 1, 6 и 8 [4]. После нескольких часов радиационного воздействия выделяются профиброзные цитокины [29]. Наиболее распространенные из них – фактор роста тромбоцитов, трансформирующий фактор роста бета, основной фактор роста фибробластов, инсулиноподобный фактор роста и фактор роста соединительной ткани [30]. Экспрессия протоонкогенов, включая с-myc и с-jun, способствует фиброзным изменениям. Повреждение эндотелия запускает коагуляционный каскад и приводит к отложению фибрина [29]. Острая фаза радиационно-индуцированного повреждения может длиться несколько дней.

Существуют и другие механизмы развития фиброза. Хроническая гипоксия и хронический окислительный стресс сопровождаются выработкой свободных радикалов. В свою очередь увеличивается количество медиаторов воспаления, протеаз и молекул адгезии, снижается концентрация оксида азота. Это приводит к дальнейшему повреждению эндотелия. Усиление выработки фактора транскрипции NF-kB – ключевое звено между окислительным стрессом и воспалением. Хроническая гипоксия приводит к усилению активности фактора, индуцируемого гипоксией, стимулирующего трансформирующий фактор роста бета и приводящего к фиброзу [30].

Субэндотелиальный фиброз поражает микрососуды в большей степени, чем крупные артерии, которые обычно мало вовлечены в патологический процесс. При поражении коронарных артерий могут развиться эндотелиальное повреждение, васкулопатия и ишемия [4]. Прогрессирующий фиброз миокарда снижает эластичность тканей, в результате чего возникает диастолическая и систо­лическая дисфункция. Компенсаторное усиление функции бета-адренорецепторов позволяет сохранить и стабилизировать сердечный выброс, но по мере прогрессирования повреждения развивается застойная сердечная недостаточность. Может сформироваться фиброз клапанов, хотя точный механизм таких изменений не до конца понятен. Фиброз перикарда приводит к сдавлению сердца вплоть до тампонады и панкардиту [31]. Нарушения проводимости, вероятно, связаны с повреждением микрососудов, синоатриального и атриовентрикулярного узлов, что обычно проявляется блокадой сердца [31]. Фиброз левого желудочка может привести к желудочковым эктопическим нарушениям ритма, таким как желудочковая экстрасистолия и желудочковая тахикардия.

Взаимодействием факторов, таких как применение АА, возраст пациентов и доза лучевой терапии, объясняется высокая частота развития любых сердечных заболеваний [32].

По данным литературы, риск сердечных заболеваний увеличивается при использовании доз облучения, превышающих 35 Гр [33]. Низкие и умеренные дозы лучевой терапии (5,0–19,9 Гр) связаны с увеличением частоты сердечных заболеваний (в 1,6 раза) [34]. Применение доз радиации, превышающих 20 Гр, ассоциируется с повышением вероятности развития сердечных заболеваний [35]. Лучевое поражение сердца является серьезной проблемой, приводящей к высокой смертности. Необходимо более глубоко изучить патофизиологические механизмы этого процесса для разработки новых методов профилактики повреждения микрососудов, воспаления и фиброза в отдаленном периоде [36].

Мониторинг кардиотоксичности

Научно обоснованные протоколы мониторинга сердечно-сосудистой системы, которые можно было бы использовать как стандартные при лечении различных заболеваний, не разработаны. Такой мониторинг необходим, но нет единого мнения о способах или частоте его использования. По имеющимся данным, удлинение интервала QТ может указывать на поражение сердца [37, 38]. Нарушения проводимости и гипертрофия сердца связаны с лекарственной или лучевой терапией онкологического заболевания [36].

Эхокардиография (эхоКГ) – необходимый инструмент оценки дисфункции сердца во время лечения пациентов онкологического профиля. Протоколы эхоКГ включают оценку диастолической дисфункции и деформации миокарда, поскольку нарушение этих параметров регистрируется до заметного снижения систолической функции. Прямой результат нарушения диастолической функции – повышение значений индексированного объема левого предсердия, что обычно наблюдается у пациентов с ранним развитием кардиомиопатии, вызванной химиотерапией [39].

ЭхоКГ следует выполнять до начала терапии (для установления исходного уровня), периодически во время терапии и по ее завершении.

Допплеровское исследование диастолического кровотока, оценивающее трансмитральный кровоток и деформацию миокарда, позволяет прогнозировать развитие систолической сердечной недостаточности у пациентов, получающих химио­терапию [39]. Особое внимание уделяется оценке деформации миокарда. Наибольшую прогностичес­кую значимость имеет снижение общей продольной деформации, коррелирующее с ухудшением сердечной функции [40].

Ввиду известной кардиотоксичности антрациклинов и лучевого облучения области грудной клетки регулярная эхоКГ стала обязательным компонентом лечебных протоколов.

Накапливаются данные о развитии гемодинамических нарушений после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток [41]. Сердечная дисфункция в этом случае рассматривается как прямое осложнение трансплантации, что подчеркивает необходимость регулярного эхоКГ-мониторирования [42].

Магнитно-резонансная томография (МРТ) сердца обладает более широкими возможностями для визуализации структуры миокарда по сравнению с эхоКГ и считается золотым стандартом оценки объемов и функции желудочков [39]. МРТ обеспечивает лучшую диагностику отека миокарда, воспаления и фиброза и по сравнению с эхоКГ позволяет более надежно идентифицировать кардиомиопатию.

Наличие в сыворотке крови повышенных уровней тропонинов I и C в первые 90 дней онкологического лечения ассоциируется с развитием долгосрочной дисфункции левого желудочка [38]. Отсутствие динамики уровня тропонина служит надежным маркером благоприятного прогноза. В то же время повышение уровня тропонина связано с высоким риском развития диастолической дисфункции, что подчеркивает важность мониторирования кардиальных биомаркеров у данной категории пациентов. Повышение уровня тропонина по окончании терапии считается прогностическим признаком последующей дисфункции левого желудочка. Концентрации BNP и N-концевого фрагмента его предшественника (NT-proBNP) повышаются при напряжении стенок сердца из-за повышения давления или при перегрузке объемом. Они резко увеличиваются при сердечной дисфункции, но также являются предикторами ремоделирования левого желудочка. Концентрации этих ферментов повышаются при перегрузке миокарда и необязательно указывают на повреждение кардиомиоцитов [38].

Методы и способы диспансерного наблюдения

На сегодняшний день как отечественными, так и зарубежными специалистами разработан ряд рекомендаций [43, 44]. Согласно последним рекомендациям Европейского общества кардиологов, всем взрослым пациентам, перенесшим онкологическое заболевание в детстве, рекомендована ежегодная клиническая оценка сердечно-сосудистого статуса, включая выполнение электрокардиографии, определение уровней натрийуретических пептидов, оценку риска сердечно-сосудистых заболеваний (SCORE2, SCORE2-OP), модификацию факторов риска и коррекцию сердечно-сосудистых заболеваний [44].

Лицам, перенесшим лучевую терапию, показаны дополнительные методы обследования. Так, следует рассмотреть неинвазивный скрининг на наличие патологии коронарных артерий (стресс-эхоКГ, КТ-ангиография, МРТ сердца и др.) каждые 5–10 лет у асимптомных пациентов, которые подверглись лучевой нагрузке дозой более 15 Гр, начиная с пятого года после завершения лечения [44]. Для педиатрических пациентов, перенесших онкологическое заболевание, методы оценки включают выполнение эхоКГ, электрокардиографию с оценкой интервала QTс, оценку уровня глюкозы и липидного профиля с учетом возраста, кумулятивной дозы АА и дозы лучевой терапии [45–48].

Для пациентов, у которых суммарная доза АА была больше 100 мг/м², но меньше 250 мг/м² и которые получили лучевую нагрузку более 15 Гр, рекомендовано проведение эхоКГ каждые пять лет. Пациентам, у которых суммарная доза АА превысила 250 мг/м², а лучевая нагрузка – 15 Гр, целесообразно выполнять эхоКГ каждые два года [49–51]. 

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Финансирование. Гранты, благодарности – неприменимо.