Актуальные проблемы диагностики и лечения новообразований щитовидной железы

Патология щитовидной железы (ЩЖ) занимает второе место среди эндокринных заболеваний. Более того, у 40% населения сохраняется риск дефицита йода, необходимого для выработки гормонов ЩЖ, что является основной причиной повышения встречаемости поражений ЩЖ во всем мире [1]. Именно поэтому очень важно диагностировать заболевания ЩЖ на ранних стадиях и предпринимать меры предосторожности для предотвращения развития опасных состояний. В настоящее время существует несколько подходов к диагностике заболеваний ЩЖ, таких как тестирование, визуализация, анализ крови и биопсия тканей [2].

С начала 90-х гг. распространенность заболеваний ЩЖ неуклонно увеличивается. На данный момент времени тиреоидная патология выявляется у 15–40% населения России [3].

Первое место в структуре заболеваний ЩЖ занимает узловая патология: узловой зоб, узловая гиперплазия, доброкачественные и злокачественные опухоли [4, 5]. Среди узловых заболеваний около 80–85% приходится на коллоидный зоб, 10–15% – на аденому, 1–5% – на злокачественные опухоли [6, 7]. Однако в других работах показано, что на доброкачественные опухоли ЩЖ приходится 12–30% [7, 8].

Необходимо отметить, что особое внимание к проблеме узловых образований ЩЖ связано с глобальным ростом заболеваемости как доброкачественными патологиями, так и раком щитовидной железы (РЩЖ).

Данные эпидемиологических исследований, проведенных в регионах с достаточным содержанием йода, свидетельствуют, что пальпируемые узлы ЩЖ встречаются у 5–10% женщин и 1–2% мужчин. Однако при использовании ультразвукового исследования (УЗИ) с высоким разрешением узлы ЩЖ обнаруживаются у 19–68% населения, при этом с более высокой частотой у женщин. При аутопсии узлы ЩЖ выявляются у 85% женщин и 65% мужчин [9–11].

С возрастом частота выявления узлов ЩЖ существенно увеличивается. В частности, у детей такие определяются редко, у пожилых – в 80% случаев [8].

В последние годы наблюдается возрастание числа случаев обнаружения множественных аденом, что часто сочетается с аутоиммунным тиреоидитом, узловым зобом и раком [9].

При наличии узлов ЩЖ прежде всего необходимо исключить РЩЖ. Согласно одним данным, РЩЖ выявляется в 7–15% случаев и зависит от таких факторов, как возраст, пол и семейный анамнез [10]. Согласно другим данным, частота встречаемости карцином в узловых образованиях варьируется от 2 до 30%, при этом чаще всего указывается диапазон от 5 до 7% [11].

В структуре злокачественных новообразований на РЩЖ приходится 1–3%, однако в структуре эндокринных опухолей он занимает ведущие позиции [12].

В период с 2008 по 2018 г. в Российской Федерации заболеваемость РЩЖ увеличилась с 4,63 до 6,36 на 100 тыс. населения. Таким образом, за указанный период прирост составил 37,4%, среднегодовой прирост – 3,2%. В 2018 г. в России было зарегистрировано 13 250 новых случаев РЩЖ. При этом средний возраст заболевших составил 54 года, а пик заболеваемости пришелся на возраст от 55 до 64 лет. Около 10% случаев было выявлено у лиц моложе 21 года [12]. В странах, пострадавших от аварии на Чернобыльской АЭС (Украина, Беларусь, Россия), также наблюдается рост заболеваемости среди молодого населения [13].

Необходимо отметить, что, несмотря на рост заболеваемости РЩЖ в развитых странах, таких как США, Канада и Япония, в них отмечается снижение показателей смертности, что объясняется улучшением методов диагностики и лечения [14].

Частично увеличение встречаемости РЩЖ может быть обусловлено улучшением методов диагностики – использованием УЗИ, компьютерной томографии и магнитно-резонансной томографии [15]. Высокая распространенность РЩЖ подтверждается и данными аутопсии, согласно которым микрокарциномы ЩЖ имеют место в 29–39% случаев [16]. Повышение заболеваемости может быть связано и с увеличением частоты высокодифференцированных форм РЩЖ [17].

Чаще РЩЖ развивается у женщин, что связано с гормональными особенностями. Соотношение заболеваемости у женщин и мужчин составляет 3:1 [18]. В 2018 г. стандартизированный показатель заболеваемости среди мужчин в РФ составил 2,9 на 100 тыс., среди женщин – 13,7 на 100 тыс. Смертность среди мужчин достигла 0,3 на 100 тыс., среди женщин – 0,4 на 100 тыс. [17]. Однако у мужчин рак характеризуется более агрессивным течением и сопровождается более высоким риском метастазирования в регионарные лимфатические узлы [19].

Большая часть случаев РЩЖ выявляется на ранних стадиях. Так, примерно у 75,0% больных – на первой и второй стадиях, у 15,4% – на третьей стадии, у 8,5% – на четвертой  [12]. В отличие от женщин мужчины чаще обращаются к врачам на более поздних стадиях заболевания [20].

Одним из ключевых факторов риска развития РЩЖ является воздействие ионизирующего излучения, особенно среди лиц, подвергшихся радиационному воздействию в детском возрасте [20].

Гиперстимуляция ЩЖ, вызванная дефицитом йода, также способствует образованию опухоли. Дефицит йода приводит к развитию преимущественно фолликулярного типа рака, тогда как йодная профилактика – папиллярного типа рака [21, 22].

Ключевую роль в патогенезе РЩЖ играют мутации таких генов, как BRAF, RET и RAS, что подтверждается более чем в 90% случаев [23].

Мутации гена BRAF обнаруживаются в 40–60% случаев папиллярного РЩЖ, мутации гена RAS – в 10–20% случаев папиллярного и в 40–50% случаев фолликулярного РЩЖ. Мутации протоонкогена RET обусловливают развитие медуллярного рака, особенно при наследственных синдромах, таких как множественная эндокринная неоплазия 2А и 2B типов.

Первоначальное обследование любого вновь обнаруженного узла ЩЖ должно включать определение уровня тиреотропного гормона (ТТГ) в сыворотке крови [24].

Сывороточный ТТГ является одним из наиболее часто измеряемых показателей в амбулаторных условиях, поскольку заболевания ЩЖ в большинстве случаев могут быть диагностированы исходя из его значений. Кроме того, наличие высококачественных, чувствительных, специфичных и недорогих методов исследования ТТГ делает скрининг заболеваний ЩЖ доступным. Из-за логарифмически линейной зависимости ТТГ от свободного тироксина отклонение концентрации ТТГ от популяционно-специфических референтных интервалов представляет более предпочтительный начальный тест для оценки функции ЩЖ [25].

Тиреотропный гормон выделяется из передней доли гипофиза и сигнализирует о необходимости выработки гормона по мере надобности. Если уровень гормонов ЩЖ низкий, уровень ТТГ в ответ повышается, и наоборот. Таким образом, измерение уровня ТТГ позволяет дифференцировать функциональные и нефункциональные узлы. Необходимо подчеркнуть, что гиперфункционирующие узлы редко бывают злокачественными. При уровне ТТГ ниже нормы, что указывает на гиперактивность железы, следует провести ядерную медицинскую визуализацию (поглощение и сканирование), чтобы задокументировать, является узел гиперфункционирующим (горячим), изофункционирующим (теплым) или нефункционирующим (холодным) по сравнению с окружающей тканью ЩЖ.

Если узел горячий или теплый, цитологического исследования не требуется. Однако при наличии симптомов показано дополнительное обследование, чтобы исключить другие причины этого, такие как болезнь Грейвса, и назначить адекватное лечение [26].

Нефункционирующие узлы потребуют использования тонкоигольной аспирационной биопсии для цитологического исследования. Если уровень ТТГ нормальный или повышенный, даже в пределах верхней границы нормы, все равно рекомендуется проведение тонкоигольной аспирационной биопсии, поскольку уровень злокачественности выше у нефункционирующих узлов и желез, пораженных тиреоидитом Хашимото, распространенным аутоиммунным гипотиреозом [26].

В настоящее время развивается методика толстоигольной биопсии ЩЖ, которая была предложена в качестве дополнительного диагностического метода к тонкоигольной аспирационной биопсии, под УЗИ-контролем, в основном для преодоления ограничений недиагностической или неубедительной цитологической диагностики, которая может привести к повторному проведению тонкоигольной аспирационной биопсии или ненужной операции [26]. Толстоигольная биопсия ранее применялась по различным показаниям, включая дифференциацию быстрорастущих опухолей ЩЖ, дифференциацию фолликулярных поражений, медуллярную карциному ЩЖ, кальцинированные узлы и дегенерирующие узлы ЩЖ. Некоторые авторы предлагают использовать толстоигольную биопсию в качестве диагностического инструмента первой линии при заболеваниях ЩЖ [27].

В развитии спорадической и семейной форм медуллярного РЩЖ прежде всего имеют значение мутации протоонкогена RET. Высокая (более 50%) распространенность мутаций RET de novo выявлена у пациентов с множественной эндокринной неоплазией 2B типа, в меньшей степени – у пациентов с множественной эндокринной неоплазией 2A типа. Соматические мутации RET могут быть обнаружены в опухолевой ткани у 40–60% больных спорадическим медуллярным РЩЖ [28].

На сегодняшний день связь между фоновой патологией ЩЖ и риском развития злокачественных опухолей окончательно не установлена. Чаще опухоли ЩЖ ассоциируются с аутоиммунным тиреоидитом, зобом и аденомой. Так, в исследовании C.M. Kitahara и соавт. было отмечено повышение риска развития дифференцированного РЩЖ у лиц с гипертиреозом и аутоиммунным тиреоидитом, при этом ассоциация с гипотиреозом была менее выраженной [28].

В общей популяции аутоиммунные заболевания ЩЖ встречаются в 2–5% случаев, а РЩЖ на фоне аутоиммунного тиреоидита – в 0,3–38,0%, при этом чаще у женщин. На сегодняшний день механизмы этой связи полностью еще не изучены.

Ассоциация аутоиммунного тиреоидита с РЩЖ является антителоспецифичной. В исследовании G. Aziz и соавт. установлено, что у пациентов с повышенным уровнем антител к тиреоглобулину риск развития РЩЖ выше. Распространенность РЩЖ в данной популяции составила 11,5% [29].

Согласно результатам метаанализа, проведенного S. Moon и соавт., у пациентов с папиллярным РЩЖ, ассоциированным с аутоиммунным тиреоидитом, имели место более благоприятные клинико-патологические характеристики и лучший прогноз, включая снижение частоты лимфогенного и отдаленного метастазирования и увеличение безрецидивной продолжительности жизни [30]. Возможным механизмом защитного воздействия может быть снижение частоты мутаций BRAF V600E у пациентов с сопутствующим аутоиммунным тиреоидитом, который является маркером менее агрессивного течения РЩЖ.

Наиболее часто лечение новообразований ЩЖ осуществляют хирургическим методом, в зависимости от степени поражения проводят либо полное удаление ЩЖ – тиреоидэктомию, либо частичную резекцию ЩЖ – гемитиреоидэктомию.

Проведенные за последние два десятилетия исследования показывают, что выполнение органосохраняющей операции – гемитиреоидэктомии является более приемлемым вариантом хирургического лечения РЩЖ. Выбор данного типа операции связан с более низкими показателями хирургических осложнений и риском послеоперационной астении у правильно отобранных пациентов [31].

В настоящее время высокоактуальна разработка методик, позволяющих выбрать необходимый для каждого конкретного пациента объем оперативного вмешательства, что позволит оптимизировать хирургическую тактику у больных с новообразованиями в ЩЖ [32].

После хирургического лечения ЩЖ необходима пожизненная заместительная терапия гормональными препаратами для предотвращения развития гипотиреоза.

Оценка функции ЩЖ является важной составляющей ухода после геми- или тиреоидэктомии. После операции необходимо один раз с интервалом три-четыре месяца проводить исследование уровней ТТГ, трийодтиронина и тироксина в крови, затем данное исследование проводится один раз в год [33].

Немаловажной также является регулярная оценка качества жизни пациентов после перенесенной операции [34].

Левотироксин натрия остается основным препаратом для ведения пациентов в послеоперационном периоде. Он является препаратом выбора в связи с эффективностью в устранении симптомов гипотиреоза, долгосрочным опытом использования, благоприятным профилем побочных эффектов, простотой применения, хорошей абсорбцией в кишечнике, длительным периодом полувыведения из сыворотки крови и низкой стоимостью. Пациентам также назначают анксиолитические препараты для купирования тревожных состояний [33, 35].

В последнее десятилетие интенсивно развивается таргетная терапия РЩЖ, в частности применение ингибиторов тирозинкиназы. Они могут продлить выживаемость пациентов без прогрессирования заболевания и представляют собой наиболее важный терапевтический вариант при запущенном и прогрессирующем РЩЖ [36].

Иммунотерапия для лечения новообразований ЩЖ пока не является стандартом, но активно изучается при агрессивных формах, таких как анапластический рак. Чекпойнт-ингибиторы, например пембролизумаб, блокируют белки, препятствующие иммунной системе атаковать раковые клетки. Этот подход помогает активировать Т-лимфоциты, которые могут распознавать и уничтожать опухолевые клетки. Иммунотерапия рассматривается как перспективная при опухолях, устойчивых к другим методам, таким как таргетная терапия и терапия радиоактивным йодом [37].

Термоаблация – минимально инвазивный метод, при котором для разрушения опухолевой ткани используется тепловое воздействие. Радиочастотная и лазерная аблация часто применяется для лечения доброкачественных и небольших злокачественных узлов. Процедуры проводятся под УЗИ-контролем и имеют преимущества, такие как минимальная инвазивность, быстрое восстановление и возможность сохранения функциональной ткани ЩЖ, что особенно важно для пациентов, которым противопоказана операция [38].

Современным методом лечения новообразований ЩЖ является высокоинтенсивный фокусированный ультразвук (HIFU). Сфокусированные ультразвуковые волны нагревают и разрушают опухолевые ткани без повреждения окружающих структур. УЗИ-контроль позволяет точно направить энергию на целевой узел. HIFU применяется для лечения доброкачественных узлов ЩЖ и некоторых форм рака. Преимуществами метода являются отсутствие разрезов, короткий период восстановления и возможность амбулаторного лечения без общей анестезии [39].

Этаноловая деструкция узлов – минимально инвазивный метод, используемый для лечения доброкачественных узлов ЩЖ и рецидивирующих кист. Метод заключается во введении концентрированного этанола непосредственно в узел под УЗИ-контролем. Этанол вызывает разрушение клеток узла за счет дегидратации и коагуляции белков, что приводит к уменьшению объема новообразования. Процедура предпочтительна для пациентов, у которых есть противопоказания к хирургическому лечению или которые стремятся избежать операции. Алкогольная аблация отличается хорошей переносимостью и минимальным риском осложнений, однако ее эффективность зависит от размера и типа узла [40].

Изучение инновационных мультидисциплинарных подходов к диагностике и лечению новообразований ЩЖ очень важно в практической деятельности врача.

Так, для улучшения диагностики новообразований ЩЖ необходимо проведение молекулярно-генетических исследований. Эти исследования могут способствовать выявлению предрасположенности к развитию патологии ЩЖ и созданию целевых методов лечения, что в конечном итоге улучшит исходы у пациентов.

Дальнейшее изучение механизмов развития РЩЖ и его связи с генетическими и фоновыми факторами является важной задачей в области эндокринологии и онкологии.