Актуальные вопросы лечения и профилактики дивертикулярной болезни

Дивертикулы толстой кишки относятся к наиболее частому анатомическому образованию, которое выявляют при выполнении рутинной колоноскопии [1]. Различают несколько понятий, связанных с дивертикулярной болезнью (ДБ):

• бессимптомную форму ДБ (дивертикулез) – наличие дивертикулов толстой кишки без каких-либо клинических проявлений заболевания;
• неосложненную форму с клиническими проявлениями (клинически выраженный дивертикулез), обусловленными висцеральной гиперчувствительностью ободочной кишки, играющей одну из ведущих ролей в развитии клинических симптомов заболевания [2];
• осложненную форму ДБ ободочной кишки с воспалением и другими осложнениями, связанными с наличием дивертикулов.

Неосложненная форма ДБ с клиническими проявлениями (symptomatic uncomplicated diverticular disease, SUDD) характеризуется абдоминальным болевым синдромом у пациентов с дивертикулами ободочной кишки в отсутствие макроскопических признаков колита или дивертикулита.

Дивертикулит диагностируется при макроскопическом воспалении слизистой оболочки дивертикулов и может приводить к развитию осложнений. При неосложненном дивертикулите наблюдается утолщение стенки ободочной кишки, по данным ультразвукового исследования (УЗИ) толстой кишки, магнитно-резонансной томографии (МРТ) или компьютерной томографии (КТ). При осложненном течении имеют место признаки абсцесса, перитонита, обструкции, свищи или кровотечение.

Сегментарный колит, связанный с ДБ, – еще одна форма заболевания, которая, по мнению ряда исследователей, относится к предвестникам воспалительных заболеваний кишечника (ВЗК) в силу эндоскопических и гистологических характеристик [3].

В настоящее время показатель истинной распространенности ДБ неизвестен. Результаты последних исследований указывают на рост числа вновь выявляемых больных в мире. Ранее считалось, что распространенность ДБ в высокоразвитых странах Европы и Америки, где отмечается дефицит в рационе пищевых волокон, существенно выше, чем в странах Азии и Африки [4, 5]. Кроме того, в странах с преобладанием представителей европеоидной расы чаще регистрируется левостороннее расположение дивертикулов в ободочной кишке [6], в азиатских странах – правостороннее.

Как известно, распространенность ДБ увеличивается с возрастом. В США около 70% больных – лица в возрасте 80 лет и старше, в европейских странах около 50–60% пациентов данной возрастной группы имеют ДБ [1]. Ежегодно число госпитализаций по поводу ДБ превышает 300 000, что требует затрат в размере 2,4 млрд долларов [1].

По данным исследований, проведенных в США с 1998 по 2005 г., общее число госпитализаций по поводу острого дивертикулита увеличилось с 120 500 в 1998 г. до 151 900 в 2005 г. (на 26%). При этом частота госпитализаций среди лиц в возрасте от 18 до 44 лет возросла на 82%, среди лиц в возрасте 45–74 лет – на 36%. Число операций, проведенных по поводу осложнений дивертикулита, увеличилось с 16 100 до 22 500, причем также за счет лиц более молодого возраста (от 18 до 44 лет – 73%) [7]. В европейских странах ежегодно регистрируется около 13 000 летальных исходов от осложненной ДБ [8].

Примерно у 80% пациентов с дивертикулами толстой кишки симптоматика отсутствует. В то же время почти у 20% не исключено развитие клинических симптомов – симптоматической неосложненной ДБ. У 15% из них в конечном итоге заболевание может протекать с осложнениями [9].

Симптоматическая неосложненная ДБ клинически проявляется периодической болью в животе, вздутием живота, нарушением частоты и формы стула. Эти симптомы схожи с таковыми синдрома раздраженного кишечника (СРК), что в ряде случаев затрудняет постановку правильного диагноза. Вместе с тем для больных СРК характерна боль в животе без четкой локализации. При ДБ боль чаще локализуется в одном месте, чаще в левой подвздошной области. Имеются также различия в длительности болевого синдрома: при СРК боль кратковременна, при ДБ она сохраняется более суток [10].

Диагностика ДБ основана на физическом осмотре, результатах лабораторных и инструментальных исследований (колоноскопия, УЗИ толстой кишки, КТ и/или МРТ). При подозрении на дивертикулит и его осложнения предпочтение отдается менее инвазивным инструментальным методам. Чувствительность и специфичность абдоминального УЗИ толстой кишки и КТ практически сопоставимы. Тем не менее КТ считается золотым стандартом диагностики дивертикулита и его осложнений. Применение КТ и МРТ в качестве скрининговых методов диагностики ДБ ограничено в силу недоступности и высоких финансовых затрат [11].

Причины развития ДБ остаются не до конца изученными. Традиционно считается, что ограниченное употребление пищевых волокон служит предрасполагающим фактором развития ДБ. Дефицит растительной клетчатки приводит к уменьшению объема и повышению плотности каловых масс, что на фоне нарушения моторики повышает внутрипросветное давление. В участках, испытывающих повышенную нагрузку, возникают пролапсы слизистой оболочки. Впоследствии формируются дивертикулы. При скудном употреблении клетчатки в стенке кишки существенно увеличиваются доля коллагена 3-го типа и концентрация эластина, что снижает растяжимость и вязкоупругие свойства соединительной ткани. Она становится более плотной и хрупкой. Одновременно в стенке кишки снижается число клеток Кахаля (основных пейсмейкеров моторики) и количество нейронов в интрамуральных ганглиях, что усугубляет выраженность двигательных нарушений и формирует порочный круг. Как правило, развитие дивертикулита связывают с обструкцией шейки дивертикула частицей плотного кала, в результате чего возникают ишемические изменения в шейке дивертикула и воспаление в его стенке.

В то же время некоторые исследователи полагают, что в развитии ДБ и ее осложнений ведущую роль играют изменения состава микробиоты кишечника [12, 13]. Считается, что нарушения состава микробиоты способны приводить к развитию дивертикулита даже в отсутствие уплотненных фекальных масс. Наличие дефектов в иммунной системе и нарушение барьерной функции слизистой оболочки являются причинами повышенной адгезии бактерий к слизистой оболочке, способствуют их транслокации и развитию воспалительной реакции с высвобождением провоспалительных цитокинов. Нарушение соотношения анаэробных и аэробных бактерий в составе микробиоты кишечника при дефиците пищевых волокон также индуцирует иммунные реакции, связанные с накоплением коллагена в тканях, и приводит к структурным изменениям слизистой оболочки толстой кишки. Кроме того, рацион с низким содержанием пищевых волокон служит причиной избыточного бактериального роста, что также способствует повышению кишечного внутрипросветного давления и провоцирует развитие клинических симптомов и осложнений у больных ДБ.

Таким образом, патогенез ДБ – сложный процесс взаимодействий микробиоты кишечника и других этиопатогенетических факторов. Считается, что совокупность всех факторов риска (курение, ожирение, возраст, дефицит клетчатки в рационе и др.) на фоне изменения состава микробиоты кишечника увеличивает вероятность развития дивертикулита и его осложнений у пациентов с симптоматической неосложненной ДБ.

Дискутабельным остается вопрос лечения симптоматической неосложненной ДБ, профилактики ее рецидивов и предотвращения развития дивертикулита. В рекомендациях и руководствах многих стран основные методы лечения ДБ сводятся к облегчению болевого синдрома, коррекции состава кишечной микрофлоры и изменению рациона питания с увеличением количества пищевых волокон.

На протяжении нескольких лет одной из основных рекомендаций по лечению неосложненной ДБ остается диетическая коррекция рациона с его обогащением продуктами, содержащими клетчатку, или дополнительное применение специальных добавок в виде пищевых волокон. Как показывают данные ряда исследований, пищевые волокна положительно влияют на уменьшение клинических симптомов при неосложненной ДБ. У пациентов с ДБ в составе кишечной микробиоты снижается доля таких бактерий, как Clostridium cluster IV, Clostridium cluster IX, Fusobacterium и Lactobacillaceae, обладающих противовоспалительными свойствами, что влияет на иммунную защиту слизистой оболочки [13]. Результаты других исследований показывают, что микробиота кишечника подвержена быстрым положительным изменениям при добавлении в рацион пищевых волокон. Именно поэтому употребление пищи с высоким содержанием клетчатки – перспективный вариант лечения пациентов с ДБ [14].

Аналогичные выводы опубликованы в одном из последних метаанализов [15]. Метаанализ включал все рандомизированные (открытые, слепые и/или плацебоконтролируемые) и нерандомизированные исследования, в том числе все работы на немецком, французском, итальянском и испанском языках, опубликованные до октября 2016 г. На основании анализа данных ученые пришли к выводу, что отобранные исследования гетерогенны по количеству и качеству используемых волокон (несмотря на отдельную оценку пищевых волокон, входящих в пищевой рацион и используемых в качестве пищевой добавки) и характеризуются недостаточно высоким качеством. Поэтому исходя из имеющихся данных сделать однозначные выводы не представляется возможным. Однако авторы подчеркивают, что на основании результатов проведенных исследований можно рекомендовать добавление к рациону пищевых волокон для лечения симптоматической неосложненной ДБ. Не случайно во многих странах пищевые волокна включены в клинические рекомендации по лечению симптоматической неосложненной ДБ [16–19].

Еще одним из вариантов лечения симптоматической неосложненной ДБ является применение пробиотиков. Как известно, пробиотики способны изменять микробный баланс и предотвращать избыточный бактериальный рост в ободочной кишке. В одном из последних систематических обзоров проанализированы данные 11 исследований (два двойных слепых рандомизированных плацебоконтролируемых, пять открытых рандомизированных и четыре нерандомизированных открытых). Авторы обзора подчеркивают, что в данных исследованиях пробиотики продемонстрировали положительный клинический эффект [20]. Однако часть исследователей расценивают полученные данные лишь как положительную тенденцию, не позволяющую сделать однозначных выводов [9, 21].

К лекарственным препаратам, которые в течение длительного периода используются для лечения пациентов с ДБ и хорошо зарекомендовали себя, относятся месалазин и рифаксимин.

Месалазин (5-аминосалициловая кислота) – лекарственный препарат, который используется у пациентов с ВЗК в терапии первой линии. Однако благодаря противовоспалительному эффекту его успешно применяют при симптоматической неосложненной ДБ. Об этом свидетельствуют данные многочисленных исследований оценки эффективности месалазина у пациентов с данным заболеванием. Вместе с тем не все результаты проведенных исследований трактуются однозначно. Так, W. Kruis и соавт. в двойном слепом плацебоконтролируемом многоцентровом шестинедельном исследовании с участием пациентов с симптоматической неосложненной ДБ анализировали эффективность гранул месалазина 3 г/сут. По сравнению с плацебо положительный эффект был достигнут в группе пациентов «без отклонений от протокола» (per-protocol, PP) (p = 0,053), в то время как эффект в группе «всех рандомизированных пациентов согласно назначенному лечению» (intent-to-treat, ITT) не отличался от эффекта плацебо (p = 0,374). Последующая корректировка данных привела к значительным положительным изменениям в группе РР (р = 0,005) и позволила авторам сделать вывод об эффективности препарата [22].

В итальянском многоцентровом двойном слепом плацебоконтролируемом исследовании показана эффективность месалазина в комбинации с пробиотиком Lactobacillus casei. Исследователи оценивали клиническую ремиссию и предотвращение рецидивов. Положительный эффект был достигнут при циклическом применении месалазина 1,6 г/сут (десять дней в месяц в течение года) в комбинации с указанным пробиотиком [23].

Кроме того, эффективность месалазина при неосложненном течении ДБ анализировали в нескольких открытых рандомизированных исследованиях, результаты которых обобщены в одном из последних обзоров [9]. Однако анализ исследований проводился с использованием разных конечных точек, доз и продолжительности лечения, что не позволяет сделать однозначное заключение об эффективности препарата у пациентов с симптоматической неосложненной ДБ.

Итогом неоднозначной трактовки результатов проведенных исследований стали противоречивые рекомендации по применению месалазина у пациентов с неосложненной ДБ. Например, в итальянских руководствах утверждается: четких доказательств, что монотерапия месалазином способствует уменьшению клинических симптомов при симптоматической неосложненной ДБ, нет [18]. Между тем немецкие руководства рекомендуют при ДБ использовать данный препарат [24]. В российских рекомендациях по диагностике и лечению взрослых больных с ДБ ободочной кишки предусмотрен прием месалазина в виде циклической терапии ежемесячно по десять дней в течение года в дозе 400 мг два раза в сутки при неосложненной форме с целью уменьшения клинической симптоматики [19].

Еще одним лекарственным средством, широко и успешно применяемым у российских пациентов с ДБ, является рифаксимин-α – антибиотик с минимальным всасыванием. Твердотельное рентгенографическое исследование показало, что формула рифаксимина-α имеет два противоположно заряженных атома азота, обеспечивающих разность потенциалов ко всем значениям рН желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), что предотвращает всасывание препарата путем пассивной диффузии. Вследствие минимального системного всасывания рифаксимин-α достигает высоких концентраций в тканях (8000 мкг/г в образцах кала) после трех дней приема в суточной дозе 800 мг [25].

Рифаксимин-α – препарат широкого спектра действия, влияющий на грамположительные и грамотрицательные аэробные и анаэробные бактерии. Он также воздействует на вирулентность бактерий за счет ингибирования адгезии и транслокации [26, 27]. Помимо бактерицидного действия в отношении патогенов и противовоспалительных свойств рифаксимин-α характеризуется положительным влиянием на состав кишечной микрофлоры [28]. В недавно проведенном метагеномном исследовании микробиома кишечника пациентов с различными заболеваниями ЖКТ и печени (СРК, ВЗК, цирроз и ДБ) на фоне применения рифаксимина-α увеличивалась численность полезных бактерий тонкого кишечника при сохранении общего состава кишечного микробиома. Рифаксимин-α назначали в дозе 1200 мг/сут десять дней. Сбор образцов стула выполняли до начала терапии, по ее завершении и через месяц после курса лечения рифаксимином-α. По окончании курса лечения рифаксимином-α и через месяц отмечалось увеличение численности рода Lactobacillus при отсутствии изменений общего состава микробиома, даже после стратификации пациентов в соответствии с временными точками и типом заболевания [29].

Кроме того, в ряде исследований зафиксирован рост Bifidobacterium и Faecalibacterium prausnitzii у пациентов, принимавших рифаксимин-α [30–32].

Использование рифаксимина-α при ДБ обобщено в двух систематических обзорах [33, 34]. Один из них [33], объединивший четыре проспективных рандомизированных исследования, показал, что 64% пациентов, получавших комплексное лечение «рифаксимин-α + пищевые волокна (клетчатка)», имели безрецидивное течение заболевания и меньшее число осложнений в течение года по сравнению с 34,9% пациентов, получавших только клетчатку. Еще несколько клинических исследований подтвердили положительный эффект рифаксимина-α и профиль его безопасности при циклическом применении (семь – десять дней ежемесячно в течение трех месяцев) [35, 36].

Таким образом, широкий спектр антимикробной активности в совокупности с эубиотическим эффектом послужил основой для включения рифаксимина-α в рекомендации многих европейских стран [16–18, 37] по лечению пациентов с симптоматической неосложненной ДБ, а также для профилактики острого дивертикулита. В российских рекомендациях по лечению ДБ сказано, что применение рифаксимина-α 400 мг два раза в день в течение недели один раз в месяц в течение года в дополнение к высокошлаковой диете повышает результативность терапии в два раза [19].

Профилактика острого дивертикулита у больных с симптоматической неосложненной ДБ предполагает снижение влияния факторов риска, увеличение в рационе пищевых волокон, применение лекарственных средств с противовоспалительной активностью (месалазин) и рифаксимина-α. Рекомендуется также ограничить прием препаратов, характеризующихся высоким риском развития кровотечения и перфорации, в частности нестероидных противовоспалительных средств, глюкокортикоидов и опиатов.

По мнению диетологов, количество клетчатки, необходимое для профилактики развития ДБ и ее осложнений, в среднем составляет 14 г на 1000 ккал, или 25 г для взрослых женщин и 38 г для взрослых мужчин [38]. В случае увеличения количества клетчатки только за счет пищевых продуктов (фруктов, овощей и злаков) рекомендуется поддерживать высокошлаковую диету за счет введения в рацион адекватного количества клетчатки в виде пищевых добавок.

Исследования эффективности месалазина в предотвращении рецидива дивертикулита после первого эпизода обострения продолжаются. Так, N. Stollman и соавт. оценивали эффективность месалазина или его комбинации с Bifidobacterium infantis 35624 в годичном двойном слепом рандомизированном плацебоконтролируемом исследовании. Достоверных различий в группах не выявлено [39].

В двух других исследованиях с участием 590 и 592 пациентов соответственно оценивали эффективность месалазина (в дозах 1,2, 2,4 или 4,8 г) в предотвращении рецидива дивертикулита. Результаты показали высокий процент безрецидивного течения (от 53 до 69%) в обеих группах. Однако эти показатели не отличались от показателей группы плацебо [40].

В недавно опубликованном Кокрейновском обзоре говорится, что эффективность месалазина в профилактике рецидива дивертикулита до конца не изучена в силу небольшого числа доступных гетерогенных исследований [41].

В немецких [24], польских [17], итальянских [21] и американских [39] руководствах использовать месалазин в качестве вторичной профилактики острого дивертикулита не рекомендуется.

На эффективность рифаксимина в профилактике осложнений, а именно развитии острого дивертикулита указывали ранее M. Bianchi и соавт. [33]. Метаанализ, основанный на результатах четырех исследований, показал эффективность рифаксимина-α в комбинации с клетчаткой в целях предотвращения острого дивертикулита у пациентов с ДБ толстой кишки. G. Maconi и соавт. в плацебоконтролируемом исследовании также подтвердили эффективность рифаксимина-α в комбинации с клетчаткой для профилактики развития острого дивертикулита у пациентов с ДБ (p = 0,012) [34].

Интерес представляет одно из последних ретроспективных исследований, подтвердивших эффективность циклического приема рифаксимина-α 400 мг два раза в сутки в течение семи дней в месяц каждые три месяца в течение года для предотвращения развития острого дивертикулита. Минимальное число рецидивов авторы отмечали между шестым и 12-м месяцами приема рифаксимина-α, что положительно сказывалось на качестве жизни пациентов [42]. Эффективность циклического применения рифаксимина-α для профилактики острого дивертикулита у больных с симптоматической неосложненной ДБ нашла отражение в резолюции Итальянского общества гастроэнтерологов [37].

Согласно российским рекомендациям по диагностике и лечению взрослых больных ДБ ободочной кишки [19], профилактика рецидивов ДБ и ее осложнений предполагает коррекцию диеты (употребление растительной клетчатки в количестве не менее 25 г/сут), контроль частоты и консистенции стула, профилактику ожирения.

Таким образом, международные практические руководства могут принципиально различаться подходами к лечению ДБ. Тем не менее основополагающие принципы общие – профилактика развития осложнений ДБ за счет употребления адекватного количества пищевых волокон и циклического применения противовоспалительных препаратов и рифаксимина-α в качестве лечения и профилактики рецидивов у больных с симптоматической неосложненной ДБ. В то же время в зависимости от индивидуальных особенностей возможно применение симптоматической терапии – спазмолитиков, пробиотиков и слабительных.

Приходится констатировать, что, несмотря на большое количество опубликованных данных, касающихся лечения и профилактики ДБ, хорошо спланированных многоцентровых плацебоконтролируемых клинических исследований, которые в дальнейшем помогут оптимизировать терапевтический подход к лечению данной патологии, недостаточно.